用6－溴－4－(3－氯苯基)－2－甲氧基喹啉進行的非對映選擇性合成方法

2023-05-02 11:12:46 1

專利名稱：用6－溴－4－(3－氯苯基)－2－甲氧基喹啉進行的非對映選擇性合成方法
技術領域：
本發明涉及具有法尼基轉移酶抑制活性的5-取代的咪唑化合物的非對映選擇性合成方法，並且涉及在所述咪唑化合物的合成方法中使用的化合物。
法尼基轉移酶抑制劑阻斷Ras蛋白的主要翻譯後修飾，從而幹擾其在質膜內表面上的定位以及隨後下遊效應子的激活。雖然最初是作為在癌症中靶向Ras的策略研發的，但是後來認識到法尼基轉移酶抑制劑通過另外的和更複雜的機制起作用，這些機制可延伸超過Ras，涉及GTP-結合蛋白、激酶、著絲粒結合蛋白和可能其它法尼基化蛋白。
WO97/21701中描述了一種特別的法尼基轉移酶抑制劑，即(R)-(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。上述專利說明書中所描述的實驗中沒有確定該化合物的絕對立體化學構型，但該化合物是用前綴「B」表示的，以表明該化合物是由柱色譜法分離的第二個化合物。已經發現由此獲得的化合物具有(R)-(+)-構型。下面將該化合物用其公布的編碼R115777來表示，並具有下式(V) R115777(Tipifarnib)是有效的口服活性的法尼基蛋白轉移酶抑制劑。它是目前報導的臨床研發中的最先進的法尼基蛋白轉移酶抑制劑，並且是已經發展到III期研究的藥物之一。
R115777已被發現具有非常有效的抗腫瘤疾病的活性。在實體瘤例如乳腺癌中，以及在血癌例如白血病中，已經觀察到抗腫瘤活性。而且已經進行了聯合研究，證明能夠將R115777安全地與幾種高活性抗癌藥物聯合使用。
在WO01/53289中，製備了外消旋體(±)(4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苄氨基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-yl)-甲基]-1-環丙基甲基-1H-喹啉-2-酮(外消旋體1)和(±)4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-[(4-甲氧基-亞苄基)-氨基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-環丙基甲基-1H-喹啉-2-酮(外消旋體2)。
外消旋體1 外消旋體2用柱色譜法進行手性分子分離後，所得(+)和/或(-)對映體的苄基氨基或benzilidine部分在酸性條件下被轉化為氨基。
在WO97/21701中，描述了(在第9頁，7-14行)可以通過將式(XIV)中間體(其中W是適宜的離去基團例如滷素)與式(XV)中間體酮反應，來製備式(XIII)中間體。在WO97/21701中，描述了可以通過把式(XV)中間體轉化成有機金屬化合物，通過將其與強鹼例如丁基鋰攪拌並隨後加入式(XV)中間體酮，來進行所述反應。該文獻進一步指出，雖然所述反應在第一實例中產生羥基衍生物(即R8是羥基)，但通過進行本領域已知的(官能團)轉化，可以將所述羥基衍生物轉化為其中R8具有另外定義的其它中間體。式(XIII)、(XV)和(XIV)化合物的結構式取自WO97/21701，並且這些結構式中的取代基如WO97/21701中所定義。

在WO97/21701中，還描述了(第7頁32行-第8頁6行)可以按照本領域已知的方法，通過將式(XIII)的中間體醚水解，例如通過將式(XIII)中間體在酸的水溶液中攪拌，來製備式(XVI)化合物，其中R是C1-6烷基，R(2-8，16-19)可以是選自WO97/21701中所定義取代基表中的取代基，並且R1具有WO 97/21701中所定義的除了氫以外的含義。適宜的酸可以是例如鹽酸。隨後可以通過本領域已知的N-烷基化，將所得喹啉酮(其中R1是氫)轉化成式(XVI)化合物的喹啉酮。式(XIII)和(XVI)的結構式取自WO97/21701，並且這些結構式中的取代基如WO97/21701中所定義。
方案1中給出了最初描述於WO97/21701中的R115777的合成方法。
在該方案的步驟1中，將中間體1-甲基咪唑在四氫呋喃中與正丁基鋰在己烷溶劑中的溶液混合，向其中加入氯三乙基甲矽烷(三乙基甲矽烷基氯)，繼之加入在己烷中的正丁基鋰，把所得混合物冷卻至-78℃，然後加入式(I)化合物即6-(4-氯苯甲醯基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮在四氫呋喃中的溶液。隨後把反應混合物升至室溫，然後水解，用乙酸乙酯萃取，並將有機層後處理，獲得式(II)化合物，即(±)-6-[羥基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
在步驟2中，用亞硫醯氯將式(II)的羥基化合物氯化，形成式(III)化合物，即(±)-6-[氯(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
在步驟3中，用在四氫呋喃中的NH4OH處理式(III)氯化合物，形成式(IV)氨基化合物，即(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
在步驟4中，通過在Chiracel OD上進行的手性柱色譜法(25cm；洗脫劑100％乙醇；流速0.5ml/min；波長220nm)，將式(IV)的氨基化合物分離為其對映體。收集純(B)-級分，並從2-丙醇中重結晶，獲得式(V)化合物R115777。
方案1然而，WO97/21701中描述的方法具有若干缺點。例如，在第一步驟過程中，該方法導致形成不需要的相應的式(XI)化合物，即6-[羥基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)，其中咪唑環在環的2-位而不是所希望的5-位上連接到分子的其餘部分上。該方法的最終，形成式(XII)化合物，即6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
而且，鑑於需要大量的溶劑，並且需要專用設備進行大規模的手性色譜純化，所以用手性色譜法純化化合物(V)昂貴而且是不利的。
方案2中給出了WO 02/072574中描述的合成R115777的另一方法。
在該方法的步驟1中，將1-甲基咪唑在四氫呋喃中與正己基鋰在己烷溶劑中的溶液混合，向其中加入三異丁基甲矽烷基氯，繼之再加入正己基鋰在己烷中的溶液。然後把在四氫呋喃中的式(I)化合物加到反應混合物中，將溫度保持在-5℃-0℃之間。通過成鹽將所得式(II)的產物分離。
在步驟2中，通過用在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮中的亞硫醯氯處理式(II)化合物，實現氯化反應。
在步驟3中，用氨在甲醇中的溶液處理式(III)的氯化合物。加入水後，式(IV)化合物沉澱出來並且能夠被分離。
在步驟4中，可以將式(IV)化合物與L-(-)-二苯甲醯基酒石酸(DBTA)反應，形成具有式(VI)的非對映異構酒石酸鹽，即R-(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮[R-(R*，R*)]-2，3-二(苯甲醯氧基)丁二酸鹽(2∶3)。
最後，在步驟5中，用氫氧化銨水溶液處理式(VI)化合物，形成式(V)化合物的粗產物，將其通過從乙醇中重結晶進行純化，得到純的式(V)化合物。
方案2然而，由於在所述方法的第三和第五個步驟過程中存在水，所以顯著形成式(II)的羥基化合物。這是非常重要的，因為將式(II)和(V)化合物分離是很困難的。為了儘可能高地保持最終產物(V)的質量，關鍵的是限制式(II)化合物的形成。
上述方法的主要缺點是形成大量的隨後必需重複利用的其它對映體。
進行了嘗試來研發出解決該問題的方法。一種可能性是在該方法的第一個步驟引入手性。進行了第一個研究來確定式(II)羥基化合物的對映體轉化成式(IV)化合物是否能夠保持手性。已經用式(II)化合物的對映體測定了幾個實驗條件，但是總發生外消旋化。
在2001年，Shaw等人(Tetrahedron Letters42，7173-7176)已經公開了用於製備α-芳基-α-雜芳基烷基胺的不對稱合成方法，所述方法是使用對N-叔丁烷亞磺醯基酮亞胺的有機金屬的加成。然而，用該方法形成的最終對映體的構型和產率取決於酮亞胺的N-叔丁烷亞磺醯基部分的構型，酮亞胺的芳基和/或雜芳基部分的組成，以及有機金屬試劑的有機和金屬部分。此外，在該文件中描述了使用雜芳基鋰試劑，由於其不穩定性，這是一個特別的缺點。
儘管如此，人們還是試圖將含有式(VI)化合物分子的一部分的N-C1-6烷基-(S*)-亞磺醯基酮亞胺與含有所述分子的其餘部分的雜芳基鋰化合物以所形成的N-C1-6烷基-(S*)-亞磺醯基胺可用於被轉化為式(IV)化合物的方式連接在一起。
一種方法是從R115777的經典合成方案中引出，並且試圖將4-苯基喹啉酮骨架引入到由(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮製得的N-C1-6烷基-(S*)-亞磺醯基酮亞胺上。通過反覆試驗表明，4-苯基喹啉酮骨架不能直接引入，優選在6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉上進行溴-鋰交換，並且與Shaw等人描述的方法相反，由(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮製得的N-C1-6烷基-(S*)-亞磺醯基酮亞胺應當加到有機鋰化合物中，反之則不行。
這樣，本發明就解決了上述問題。本發明提供了製備式(IV)化合物的新方法，所述方法不需要重複利用一種對映體，同時將不需要的異構體和雜質的形成減至最小，並且是在能夠提供用於工業規模生產的經濟效益的條件下進行的。
本發明提供了製備式(XVII)化合物的方法 其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-，所述方法包括將式(XVIII)化合物
其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-，與6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉酮反應。
如前述定義和下文中所用，C1-6烷基表示具有1-6個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等。
某些化合物的化學名稱中的(S(R))表示分子中的硫原子是R-構型，而(S(S))表示分子中的硫原子是S-構型。
在上面所描述的方法中，式(XVII)化合物的非對映體過量通常為高於80％，最優選高於94％。可使用標準技術例如結晶或色譜法，將兩種非對映體進一步(從另一種非對映體)純化。
更詳細地，可以通過首先製備6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉在溶劑例如四氫呋喃中的溶液，於溫度-78℃向其中加入在溶劑例如正己烷中的正丁基鋰，來合宜地進行反應。然後把在溶劑例如四氫呋喃中的式(XVIII)化合物加到反應混合物中，將溫度保持在-78℃。
在式(IV)化合物的非對映合成過程中，所使用的6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉的當量數通常為1，優選1.25或者更高。
在式(IV)化合物的非對映合成過程中，所使用的正丁基鋰的當量數通常為1.1，優選1.35或更高。
在式(IV)化合物的非對映合成過程中，所使用的式(XVIII)化合物當量數通常為1-1.3，優選低於6-溴-4-(3氯苯基)-2-甲氧基-喹啉和正丁基鋰的當量數。
式(XVIII)化合物的濃度通常高於0.2mol/L，優選高於0.55mol/L，最優選高於1.65mol/L。
本發明的另一方面提供式(XVIII)化合物 及其立體化學異構形式，其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-。
式(XVIII)化合物可以作為可迅速相互轉化的E和Z異構體存在。
優選的式(XVIII)化合物是，其中R是甲基丙基或甲基苯基，更優選2-甲基-2-丙基或4-甲基苯基的式(XVIII)化合物。最優選的式(IX)化合物是化合物22即N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基)[-2-甲基-2-丙亞磺醯胺，化合物23即N-[(4-氯苯基)(-1-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-對甲苯亞磺醯胺，化合物25和化合物29。
(化合物22) (化合物23) (化合物25) (化合物29)可以在乙醇鈦(IV)和適宜的溶劑(例如二氯甲烷，優選二氯乙烷或四氫呋喃)存在下，通過加入其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-的式(X)手性亞磺醯胺，來製備其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-的式(XVIII)化合物。
式(X)手性亞磺醯胺中的R優選是2-甲基-2-丙基或4-甲基苯基。
術語式(X)手性亞磺醯胺表示式(X)化合物，其中對映體過量為40％或更高，優選高於60％，更優選高於80％，最優選高於94％。
本發明的另一特徵提供式式(XVII)化合物 及其立體化學異構形式，其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-。
優選的式(XVII)化合物是其中R是2-甲基-2-丙基的式(XVII)化合物。更優選的式(XVII)是化合物24，即N-[(4-氯苯基)((4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-甲基-2-丙亞磺醯胺和化合物26。
(化合物24) (化合物26)可以在酸性條件下例如通過加入鹽酸，在適宜的溶劑例如異丙醇或甲醇中，在適宜的溫度例如室溫下，將式(XVIII)化合物轉化為式(XX)化合物。

可以在適宜的溶劑例如四氫呋喃中，通過用適宜的酸例如鹽酸水解式(XX)化合物，來製備式(XXI)喹啉酮。
可以在適宜的溶劑例如四氫呋喃中，在適宜的鹼例如氫氧化鈉和適宜的相轉移劑例如苄基三乙基氯化銨存在下，通過將式(XXI)化合物用適宜的烷基化劑例如甲基碘進行N-烷基化，來製備式(IV)化合物。
式(XVII)化合物轉化為式(XX)、(XXI)和(IV)化合物對映體後，沒有出現外消旋化。因此在上述方法中，式(XX)、(XXI)和(IV)化合物的對映體過量通常高於80％，最優選高於94％。可以通過標準技術例如結晶，將式(XX)、(XXI)和(IV)的對映體進一步純化(從其它對映體)。
上文所述的可藥用酸式加成鹽，意指包括式(XVII)和(XVIII)化合物能夠形成的治療活性的無毒酸和無毒鹼加成鹽形式。通過將所述鹼形式用適宜的酸處理，可以把具有鹼性的式(XVII)和(XVIII)化合物轉化為它們的可藥用酸加成鹽。適宜的酸包括，例如，無機酸例如氫滷酸例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有機酸，例如，乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、撲酸(pamoic acid)等。
術語酸加成鹽還包括式(XVII)和(XVIII)化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。這樣形式的實例有例如水合物和醇化物等。
如前文所用，術語式(XVII)和(XVIII)化合物的立體化學異構體形式，定義式(XVII)和(XVIII)化合物可以具有的所有可能化合物，這些化合物由通過相同鍵順序鍵合的相同原子組成，但是具有不能相互轉變的不同三維結構。除非另外說明或指出，化合物的化學名稱包括所述化合物可以具有的所有可能的立體化學異構體形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子結構的所有非對映體和/或對映體。以純的形式或彼此混合的形式存在的式(XVII)和(XVIII)化合物的所有立體化學異構體形式，都包含於本發明的範圍之內。
下面的實施例舉例說明本發明。
在下文中，「BTEAC」表示苄基三乙基氯化銨，「DCM」表示二氯甲烷，「DCE」表示二氯乙烷，「EtOAc」表示乙酸乙酯，「MeOH」表示甲醇，「Ti(OEt)4」表示乙醇鈦(IV)，「THF」表示四氫呋喃。
A.製備中間體實施例A.1a)製備N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基)]-2-甲基-2-丙亞磺醯胺[(S(R)](化合物25) (化合物25)把Ti(OEt)4(0.0162mol)加到(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.0032mol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙亞磺醯胺(0.0032mol)在DCE(7ml)內的混合物中。將混合物攪拌並回流6天，然後冷卻至室溫。加入冰水。將混合物用硅藻土過濾。用DCM洗滌硅藻土。用飽和氯化鈉溶液溶液萃取有機層。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並將溶劑蒸發。將所述級分用矽膠柱色譜法純化(40μm)(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.5)，獲得0.475g化合物25(46％)。
可以用類似的方法，獲得化合物N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基)]-2-甲基-2-丙亞磺醯胺[(S(S)]。
b)製備N-[(4-氯苯基)((4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-甲基-2-丙亞磺醯胺[S(R)](化合物26) (化合物26)在-78℃、於氮氣流下，把正丁基鋰(0.00081mol)滴加到6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉(0.00081mol)在THF(3ml)內的混合物中。將混合物在-78℃攪拌30分鐘。加入化合物25(0.00065mol)在THF(0.6ml)中的溶液。將混合物在-78℃攪拌1小時30分鐘，倒入冰水中，並用EtOAc萃取。把有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並將溶劑蒸發。將所述級分用矽膠柱色譜法純化(40μm)(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.1)。收集純級分並將溶劑蒸發，獲得0.138g(36％)化合物26，熔點153℃。
可以用類似的方法，獲得化合物N-[(4-氯苯基)((4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-甲基-2-丙亞磺醯胺[S(S)]。
c)製備(S)-1-(4-氯苯基-1-[4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲胺(化合物27) (化合物27)把在異丙醇中的鹽酸加到化合物26(0.000018mol)在甲醇(4.2ml)內的溶液中。將混合物在室溫攪拌30分鐘。把混合物加到在冰上的碳酸鉀(10％)中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和氧化鈉溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並將溶劑蒸發，獲得0,086g(100％)化合物27，熔點96℃，對映體過量88％。
d)製備(S)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1H)-喹啉-2-酮(化合物28) (化合物28)將在鹽酸3N(9.25ml)和THF(9.25ml)中的化合物27(0.00038mol)於60℃攪拌24小時，並蒸發，獲得0,18g(100％)化合物28，熔點210℃。
實施例A.2a)製備N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基)]-對甲苯亞磺醯胺[(S(S)](化合物29) (化合物29)把Ti(OEt)4(0.0419mol)加到(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.0084mol)和(S)-(+)-對甲苯亞磺醯胺(0.0084mol)在DCE(18ml)內的混合物中。將混合物攪拌並回流7天，然後冷卻至室溫。加入冰水。將混合物用硅藻土過濾。用DCM洗滌硅藻土。用飽和氯化鈉溶液萃取有機層。把有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並將溶劑蒸發。將所述級分用矽膠柱色譜法純化(40μm)(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.5)，獲得1.15g化合物29(38％)。
可以用類似的方法，獲得化合物N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基)]-對甲苯亞磺醯胺[(S(R)]。
B.製備最終化合物實施例B.1a)製備(S)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物30) 化合物30把化合物28(0.00038mol)加到THF(1.8ml)和NaOH 10N(1.8ml)的溶液中。加入BTEAC(0.0019mol)和甲基碘(0.00076mol)，並將混合物在室溫攪拌2小時。加入EtOAc。把有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發，獲得0,149g(83％)化合物30，對映體過量86％。
權利要求
1.製備式(XVII)化合物的方法 其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-，所述方法包括將式(XVIII)化合物 其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-，與6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉反應。
2.權利要求1的方法，其中式(XVII)化合物的非對映體過量為80％或更高。
3.權利要求1或2的方法，其中a)把正丁基鋰加到6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉在四氫呋喃內的溶液中，b)把式(XVIII)化合物加到反應混合物中，且c)把溫度保持在-78℃。
4.權利要求1至3的方法，其中d)6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉的當量數是1.25或更高，e)正丁基鋰的當量數是1.35或更高，f)式(XVIII)化合物的當量數是1，且g)式(XVIII)化合物的濃度高於0.55mol/L。
5.權利要求1至4的方法，其中h)通過把式(X)手性亞磺醯胺加到式(XIX)化合物中，製備式(XVIII)化合物， i)在酸性條件下，在適當的溶劑中，於適宜的溫度，將式(XVII)化合物轉化為式(XX)化合物， j)通過在適當的溶劑中，用適宜的酸水解式(XX)化合物，製備式(XXI)化合物， k)通過在適當的溶劑中，用適宜的烷基化劑將式(XXI)化合物N-烷基化，製備式(IV)喹啉酮。
6.權利要求1至5的方法，其中式(X)手性亞磺醯胺是2-甲基-2-丙亞磺醯胺或對甲苯亞磺醯胺。
7.式(XVIII)化合物及其立體化學異構形式， 其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-。
8.權利要求7的化合物，其中所述化合物是化合物22、化合物23、化合物25或化合物29 (化合物22) (化合物23) (化合物25) (化合物29)。
9.式(XVII)的化合物及其立體化學異構形式， 其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-。
10.權利要求9的化合物，其中所述化合物是化合物24或化合物26 (化合物24) (化合物26)。
全文摘要
製備(R)－(+)－6－[氨基(4－氯苯基)(1－甲基－1H－咪唑－5－基)甲基]－4－(3－氯苯基)－1－甲基2(1H)－喹啉酮的非對映選擇性合成方法，所述方法包括製備其中R是C
文檔編號A61K31/4178GK1946710SQ200580013074
公開日2007年4月11日 申請日期2005年4月28日 優先權日2004年5月3日
發明者W·F·M·菲利爾斯, R·L·M·布羅克西, P·R·安吉鮑德 申請人:詹森藥業有限公司