一種阿奇黴素藥物原料的製作方法
2023-05-01 23:52:01 1
一種阿奇黴素藥物原料的製作方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥【技術領域】,本發明公開了一種阿奇黴素藥物原料，該原料中針對雜質阿奇黴素B、雜質紅黴素A偕亞胺醚、雜質阿奇黴素Gx的含量做出了限定，研究表明，本發明的藥物原料對於腎臟和心臟影響很小，具有更高的安全性。
【專利說明】一種阿奇黴素藥物原料
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及一種阿奇黴素藥物原料。
【背景技術】
[0002]阿奇黴素(Azithromycin, AZM)是大環內酯類抗生素,抗菌譜廣,對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、金葡菌、肺炎球菌有高度的殺菌活性，對衣原體、肺炎支原體、軍團菌肺炎作用也很強大。因其強大的抗菌作用及不良反應發生率較紅黴素明顯下降，故阿奇黴素已成為臨床常用抗生素之一。
[0003]但是隨著阿奇黴素臨床應用日趨廣，其不良反應也日趨增多，且新的不良反應屢有報導。除了一般的胃腸道不適和輕微的皮膚過敏外，近年來國內文獻報導的阿奇黴素許多新的不良反應:1、過敏反應，包括過敏性休克、過敏性致死、過敏性皮疹、蕁麻性藥疹、多形性紅斑皮疹等。2、發熱。3、抽搐。4、聽力損害。5、急性喘息發作並呼吸衰竭。6、心血管反應。7、血液系統反應。8、腎臟損害。9、肝臟損害。等等。
[0004]近年來，小兒呼吸道感染的發病率逐年增加，發病年齡趨小，常見病原菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及金葡菌，特別是支原體有流行趨勢。控制這些病原體最有效的藥物是大環內酯類抗生素 ，但是隨著耐藥菌株的產生，紅黴素療效有下降趨勢，並且由於胃腸道反應較明顯，靜滴時局部刺激性強，長期應用易引起肝、腎功能受損，故小兒耐受性較差。阿奇黴素具有獨特的藥代動力學特性，耐酸，組織滲透性好，尤其在肺部肺組織中濃度高且持久，血漿半衰期長，可達70 h，並且有抗生素的後效應。口服的阿奇黴素可以用於兒童，FDA建議16歲以下兒童不應使用阿奇黴素的注射製劑，但國內的臨床中，很多醫生都在使用阿奇黴素的注射製劑。文獻報導，阿奇黴素的注射劑用於兒童，出現大量的不良反應，給患兒和家長帶來了巨大的痛苦。因此，針對阿奇黴素進行深入研究，從而得到可以用於16歲以下兒童的阿奇黴素原料，有著重要臨床意義。
【發明內容】
[0005]基於上述原因， 申請人:經過多年的研究，得到一種阿奇黴素藥物原料，該原料中對多種雜質進行限定，試驗研究表明，該藥物原料對於腎臟和心臟的損傷較小，可以作為兒童用藥物製劑的原料使用。
[0006]本發明通過下述技術方案實現的。
[0007]一種阿奇黴素藥物原料，阿奇黴素原料中雜質阿奇黴素B含量小於等於0.30%，雜質紅黴素A偕亞胺醚含量小於等於0.20%,阿奇黴素Gx含量小於等於0.20%。
[0008]阿奇黴素藥物原料中阿奇黴素(C38H72N2O12)的含量大於等於96%且小於等於102%。
[0009]優選的阿奇黴素藥物原料，阿奇黴素原料中雜質阿奇黴素B含量小於0.30%，雜質紅黴素A偕亞胺醚含量為零(未檢出)，阿奇黴素Gx含量為零(未檢出)。
[0010]上述所述的阿奇黴素藥物原料製備成藥物製劑。
[0011]上述所述的阿奇黴素藥物原料在製備治療兒童感染革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、金葡菌、肺炎球菌、衣原體、肺炎支原體、軍團菌的藥物中的應用。
[0012]上述所述的阿奇黴素藥物原料在製備治療兒童化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎、敏感細菌引起的鼻竇炎、中耳炎、急件支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原體所致的肺炎、沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宮頸炎、敏感迦童引起的皮膚軟組織感染藥物中的應用。
[0013]上述所述的阿奇黴素藥物原料製備成的藥物製劑，其中藥物製劑包括片劑、膠囊、顆粒劑、糖漿劑、幹混懸劑、注射液、輸液劑、粉針劑。
[0014]上述所述的阿奇黴素藥物原料製備成的藥物製劑，其中粉針劑的組成為阿奇黴素藥物原料400-600重量份，枸櫞酸350-450重量份，氫氧化鈉170-220重量份。
[0015]上述所述的阿奇黴素藥物原料製備成的藥物製劑，其中粉針劑的組成為阿奇黴素藥物原料400-600重量份，L-精氨酸和L-穀氨酸300-350重量份。
[0016]上述所述的阿奇黴素藥物原料製備成的藥物製劑，其中L-精氨酸和L-穀氨酸的重量比為1:1。
[0017]上述所述的阿奇黴素藥物原料的含量、總雜質含量均符合中國藥典(2010版，395-396頁阿奇黴素原料)標準。
[0018]上述原料中總雜質小於1.0%。
[0019]本發明是針對國內的兩種不同合成工藝方法得到阿奇黴素原料進行研究(雜質譜不同)，得到一種針對雜質譜進行進一步限定的藥物原料。
[0020]本發明所述的阿奇黴素藥物原料製備成的藥物製劑，可以用於16歲以上成人使用，也可以用於16歲以下兒童使用。
[0021]上述所述的阿奇黴素藥物原料，可以在本發明公開的技術方案的基礎上，採用製備液相方法獲得，也可以採用柱層析方法獲得，或者按照下述方法獲得:
取市售阿奇黴素原料，加入丙酮溶解完全，加熱至40°C -50°C，加入注射用水，加入鹽酸，(TC-5°C靜置，過濾，得到固體物40°C乾燥，得到本發明所述的阿奇黴素原料。
[0022]本發明下述試驗是在多次試驗的基礎上，根據本發明所要保護的技術方案，進行的結果論證性試驗。
[0023]1、本發明藥物原料對腎臟影響的試驗研究
試驗I組:市售阿奇黴素原料【阿奇黴素原料中雜質阿奇黴素B含量0.89%，雜質紅黴素A偕亞胺醚含量0.27%，阿奇黴素Gx含量0.28%。】(購買自牡丹江宇德製藥有限公司，20130303)。
[0024]試驗2組:本發明阿奇黴素原料【阿奇黴素原料中雜質阿奇黴素B含量0.29%，雜質紅黴素A偕亞胺醚含量0.20%,阿奇黴素Gx含量0.18%。】
製備方法:取市售阿奇黴素原料(試驗I組)20g，加入30ml丙酮溶解完全，加熱至40°C，加入注射用水100ml，加入鹽酸lml，5°C靜置，過濾，得到固體物40°C乾燥，得到本發明所述的阿奇黴素原料。
[0025]試驗3組:本發明阿奇黴素原料【阿奇黴素原料中雜質阿奇黴素B含量0.21%，雜質紅黴素A偕亞胺醚含量0.12%，阿奇黴素Gx含量0.11%。】
製備方法:取市售阿奇黴素原料(試驗I組)20g，加入30ml丙酮溶解完全，加熱至45°C，加入注射用水100ml，加入鹽酸1.2!111，31:靜置，過濾，得到固體物401:乾燥，得到本發明所述的阿奇黴素原料。
[0026]試驗4組:本發明阿奇黴素原料【阿奇黴素原料中雜質阿奇黴素B含量0.15%，雜質紅黴素A偕亞胺醚含量為零(未檢出)，阿奇黴素Gx含量為零(未檢出)。】
製備方法:取市售阿奇黴素原料(試驗I組)20g，加入30ml丙酮溶解完全，加熱至50°C，加入注射用水100ml，加入鹽酸1.5ml，(TC靜置，過濾，得到固體物40°C乾燥，得到本發明所述的阿奇黴素原料。
[0027]試驗藥物配置:取上述不同試驗組原料5g，加入10ml水，加入L-精氨酸1.6g和L-穀氨酸1.6g,攪拌均勻；空白對照組，不加入試驗原料，由10ml水、L-精氨酸1.6g和L-穀氨酸1.6g製備而成。
[0028]試驗方法:SD雄性大鼠，體重(150±10) g。
[0029]試驗方法:大鼠隨機分為對照組、試驗藥物組，每組10隻，尾靜脈給藥，給藥量為
0.20g阿奇黴素藥物原料/kg，連續給藥7天，對照組等容不等量，於末次給藥30分鐘後，水合氯醛麻醉，腹主動脈取血；並快速取出300mg左右的腎臟組織以1:9重比加入預冷生理鹽水於勻漿器中勻漿，將未抗凝血與組織勻漿分別以3000 r/min離心15min，取血清及組織上清液。其他腎組織4%多聚甲醛溶液中固定，經脫水、透明、石蠟包埋、切片後行HE染色，光鏡檢查。Scr、BUN採用全自動生化分析儀法測定。
[0030]試驗結果:見表1。
[0031]表1對大鼠腎臟的影響結果
【權利要求】
1.一種阿奇黴素藥物原料，其特徵在於阿奇黴素原料中雜質阿奇黴素B含量小於等於0.30%,雜質紅黴素A偕亞胺醚含量小於等於0.20%,阿奇黴素Gx含量小於等於0.20%。
2.根據權利要求1所述的一種阿奇黴素藥物原料，其中阿奇黴素原料中雜質阿奇黴素B含量小於0.30%,雜質紅黴素A偕亞胺醚含量為零，阿奇黴素Gx含量為零。
3.根據權利要求1或2所述的一種阿奇黴素藥物原料，其特徵在於該藥物原料製備成藥物製劑。
4.根據權利要求1或2所述的一種阿奇黴素藥物原料在製備治療兒童感染革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、金葡菌、肺炎球菌、衣原體、肺炎支原體、軍團菌的藥物中的應用。
5.根據權利要求3所述的一種阿奇黴素藥物原料，其中藥物製劑包括片劑、膠囊、顆粒劑、糖漿劑、幹混懸劑、注射液、輸液劑、粉針劑。
6.根據權利要求5所述的一種阿奇黴素藥物原料，其中粉針劑的組成為阿奇黴素藥物原料400-600重量份，枸櫞酸350-450重量份，氫氧化鈉170-220重量份。
7.根據權利要求5所述的一種阿奇黴素藥物原料，其中粉針劑的組成為阿奇黴素藥物原料400-600重量份，L-精氨酸和L-穀氨酸300-350重量份。
8.根據權 利要求7所述的一種阿奇黴素藥物原料，其中L-精氨酸和L-穀氨酸的重量比為I:lo
【文檔編號】A61P31/04GK104177458SQ201310194488
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月23日 優先權日:2013年5月23日
【發明者】薛金玲, 王小雪, 田晶, 王丹 申請人:長春海悅藥業有限公司