阿加曲班及其製備方法
2023-04-26 22:30:16
專利名稱：阿加曲班及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成技術領域，涉及化學合成藥物的製備方法，更具 體的說是一種阿加曲班的合成方法。
背景技術：
腦卒中(Stroke )是腦中風學名，是一種突然起病的腦血液循環障礙 性疾病。臨床表現以猝然昏樸、不省人事或突然發生口眼歪斜、半身不 遂、舌強言蹇、智力障礙為主要特徵。腦中風包括缺血性中風(短暫性 腦缺血發作、動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞、腔隙性腦梗塞、腦栓塞)、 出血性中風(腦出血、蛛網膜下腔出血)、高血壓腦病和血管性痴呆四 大類。根據統計我國每年發生腦中風病人達200萬。發病率高達120/10 萬。現倖存中風病人700萬，其中450萬病人不同程度喪失勞動力和生 活不能自理。致殘率高達75%。如常見的導致患者遺留語言、感覺或運動 功能障礙，需長期住院和家人照顧，給社會和家庭帶來嚴重的經濟問題， 更為嚴重的患者則可危及生命。在我國每年大約有300萬人發生卒中， 近年還呈上升趨勢，且缺少急性期治療藥物。因此，充分認識腦中風的 嚴重性，提高腦中風的治療與預防水平，降低腦中風的發病率、致殘率 和死亡率是醫藥工作者的當務之急。
阿加曲班(Argatroban )是目前為止世界上批准的用於急性缺血性腦 卒中治療的唯一合成藥物，具有如下的優點(l)直接凝血酶抑制劑， 對凝血酶具有高度的親和性，選擇性抑制凝血酶(2)分子量小，不但滅 活血液中游離狀態的凝血酶，而且還能進入到血栓內部，直接滅活已經 與纖維蛋白結合的凝血栓(3)與凝血酶結合的速度非常快，而且是一種 完全可逆的過程。起效快，停藥後很快恢復的特點使得阿加曲班即便過 量也很快自然恢復凝血功能(4)作用不依賴於體內的抗凝血酶，極低濃 度時即可抑制由凝血酶所致的纖維蛋白形成和血小板聚集。因此它比肝 素有更好的抗凝和抗血栓作用，可在發病48小時內用藥，治療有效率高，
副反應發生率低。
阿加曲班其化學名稱為(2R，4R) -4-曱基-1-[^- ( (R，S)-3-曱 基-1， 2， 3， 4-四氫-8-喹啉磺醯基)-1^-精氨醯基]-2-哌咬羧酸一水合物。
化學結構式為
阿加曲班於1970年由日本三菱化學研究所(三菱製藥林式會社)首 先合成。先被日本批准治療外周血栓病和急性腦卒中。後被美國、法國 和英國幾家製藥公司購買許可，陸續被美國FDA批准用以肝素誘發的血 小板減少症和血栓綜合症。阿加曲班在症狀改善及總有效率方面在抗血 栓藥中處於領先地位，其安全性與高效性為廣大腦卒中患者帶來了希望。 阿加曲班的問世為急性缺血性腦卒中的治療提供了 一個新方案。
關於阿加曲班(Argatroban)的製備方法，目前文獻報導的合成路線有 2條，第一條路線[EP8746; US4258192; US4201863; JP8115267〗。它是 以4-甲基哌啶為起始原料先製備中間體(2R, 4R ) -4-甲基-2-哌啶甲酸乙 酯。然後先與用t-BOC保護氨基的硝基L-精氨酸縮合，再與3-甲基-8-全啉磺醯氯縮合後經過水解、氫化、水合得到阿加曲班。此條路線合成 工藝複雜，操作過程需在氮氣保護下進行，原料中有劇毒氣體光氣，操 作難度較大，不適合工業化生產。
第二條路線[US 4， 117， 127; JP 02-212473; EP 823430; EP 8746; J .C .S Perk Trans 1 1981 (5) ; JP 02-212473]。它是用硝基L-精氨酸先 與3-甲基-8-喹啉磺醯氯縮合後再與中間體(2R，4R) -4-曱基-2-哌啶甲 酸乙酯縮合，然後經過水解、氫化、水合得到阿加曲班。此合成路線盡 管工藝方法相對簡單，原料易得到，但在N2-(3-甲基-8喹啉磺醯基)-『-硝基-L-精氨酸(羧化物)與(2R, 4R) 4MPE的縮合反應中，文獻採用
的方法是先將羧化物製備為醯氯化物而後再進行縮合，該方法使用的醯 氯化試劑為三氯氧磷、三氯化磷等等，其具有刺激性臭味，易吸潮，在 潮溼空氣中劇烈發煙，汙染環境，對人體的呼吸道刺激較大，可引起刺 激症狀及眼和皮膚灼傷。且採用此方法，操作複雜，收率較低，成本較 高，特別不適合大規模的工業化生產。
發明內容
本發明的目的是克服上述方法中的缺點與不足，提供一種阿加曲班
的製備方法，它是對第二條路線中的L-精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺醯氯 縮合後的側鏈與中間體(2R，4R) -4-曱基-2-哌啶甲酸乙酯縮合方法的重 要改進。採用縮合劑疊氮化磷酸二苯酯、氰代磷酸二乙酯、氯代磷酸 二乙酯或溴代磷酸二乙酯等縮合劑在低溫至室溫條件下直接進行縮合， 簡化了操作，減少了汙染，更有利於工業化生產。
本發明的技術方案如下
一種阿加曲班的合成方法，包括硝基L-精氨酸與誇啉磺醯氯縮合、 再與哌啶曱酸乙酯醯胺化反應、然後經水解、氫化得到阿加曲班；其特 徵在於，所述的醯胺化反應是在有機溶劑中使羧化物(c-V)與(2R， 4R) 4MPE (Z-YH)在縮合劑，或縮合劑和脫水促進劑的存在下反應，其中羧 化物(c-V) : (2R， 4R) 4MPE ( Z-VII):縮合劑脫水促進劑的摩爾比 1: 0.8-1.2: 0. 8-1. 2: 0-1.2。
L-HOOG—CH(CH2)3NHC-NH-N02 NHS02
^H3
2R,4R
"COOCH2CH3 H
羧化物(c-V)結構式
Z"VD
(2R， 4R ) 4MPE ( Z-VII)
1C
本發明所述的醯胺化反應的溫度條件為-10X:至30°C。優選0至25
本發明所採用的有機溶劑為四氫呋喃、DMF、 二氯甲烷、氯仿或二甲
5
基亞碸。
本發明所述的醯胺化反應，其中縮合劑為疊氮化磷酸二苯酯(DPPA )、 氰代磷酸二乙酯(DEPC)、氯代磷酸二乙酯或溴代磷酸二乙酯。
本發明所述的脫7JC促進劑為吡咬、三乙胺、4-吡咯基吡啶、4-二曱氨 基吡啶(DMAP) 、 4-二甲基吡啶或N, N-二曱基苯胺。使用計量一般根據 需要選擇的範圍在0-1.2摩爾，加入脫水促進劑可以加快反應進程，提 高收率；不加脫水促進劑反應也可發生，但反應時間相對延長，收率偏 低。
本發明所述醯胺化反應優選的製備方法為醯胺化反應是在有機溶劑 中使羧化物(c-V)與(2R,化)(Z-Vn) 4MPE在縮合劑，或縮合劑和脫 水促進劑的存在下反應，其中羧化物(c-V) : (2R, 4R) 4MPE ( Z-VH ): 縮合劑脫水促進劑的摩爾比l: 1-1.2: l-l. 2: 0-1.2。
本發明更加優選的醯胺化反應的製備方法為 將l.O摩爾(c-V)化合物簡稱羧化物與l.O摩爾的化合物(Z-VII)簡稱 (2R, 4R)4MPE，在四氫呋喃溶劑中攪拌溶清，於0*€加入1. 0摩爾縮合 劑，l摩爾脫水促進劑，室溫攪拌4-6小時，加入飽和食鹽水，分層，有 機層濃縮至幹，加入氯仿溶清，使用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，乾燥， 濃縮至幹得到黃色固體，收率88%。
本發明的阿加曲班合成方法與現有合成工藝相比較所具有的積極效 果在於
本發明的合成工藝相對簡單，割除了既汙染環境，又有強烈刺激性的 醯氯化試劑，筒化了操作步驟，提高了收率，降低了成本，更適合於大 規模的工業化生產。同時本發明所採用的縮合劑，原料易得到，反應時 間縮短，產品的後處理更適合工業化的需要。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步說明。下述各實施例僅用於說 明本發明而並非對本發明的限制。
本發明的參考合成路線如下(參考文獻US 4,117,127; JP 02-212473; EP 823430; EP 8746; J .C .S Perk Trans 1 1981(5);formula see original document page 7側鏈合成路線
-、硝基精氨酸
formula see original document page 8
硝基精氨酸
二、 n2—(3 —甲基—8—喹啉磺醯)一n6—硝基一l—精氨酸的製備
Nformula see original document page 8
其中
N2- (3-甲基-8-喹啉磺醯基)-NG-硝基-L-精氨酸(C-V)的製備，參 考文獻EP 823430A1。
實施例1
(2R， 4R ) -l-[Nt硝基-N2- ( 3-曱基-8-會啉磺醯基)4-精氨醯]-4-曱基-2-哌啶羧酸乙酯(Z-雨)的製備
將羧化物76. 4g (0.18摩爾)與30. 7克(0. 18摩爾)的(2R， 4R ) 4MPE加入反應瓶，加入THF 1000ml攪拌溶清，OX:加入49. 5g ( 0. 18摩 爾)DPPA，室溫攪拌14小時，加入飽和食鹽水500ml，攪拌10分鐘， 分出有機層，水層使用THF 200mlx2提取，合併有機層，濃縮至幹，加 入氯仿500nil溶清，分別使用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，乾燥，濃縮至 幹得到黃色固體，收率54%， HPLC>92% (歸一法)。 ， 實施例2
(2R， 4R ) -1-[^-硝基-^- ( 3-曱基-8-喹啉磺醯基)-L-精氨醯]-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯(Z-雨)的製備
將羧化物100g (0. 24摩爾)與44g (0.26摩爾)的(2R， 4R ) 4MPE 加入反應瓶，加入二氯曱烷1000ml攪拌溶清，-5"C加入72. 6g (0. 26摩 爾)溴代磷酸二乙酯，攪拌下滴加吡啶23. 2ml ( 0.288摩爾)，30"C攪 拌6小時，加入飽和食鹽水500ml，分出有機層，水層使用二氯甲烷400ml 提取，合併有機層，分別使用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，乾燥，濃縮至 幹得到黃色固體，收率84.5%， HPLC>95% (歸一法)。 實施例3.
(2R, 4R) -1-[NG-硝基-N2- ( 3-曱基-8-誇啉磺醯基)-卜精氨醯]-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯(Z-稷)的製備
將羧化物76. 4g (0. 18摩爾)與30. 7克(0. 18摩爾)的(2R， 4R ) 4MPE加入反應瓶，加入DMF800ml，攪拌溶清，Ot:加入31. 2 ml (0.216 摩爾)氯化磷酸二乙酯，攪拌下加入DMAP26.4g (0.216摩爾)，25*0攪 拌6小時，減壓蒸乾溶劑，加入水500ml，水層使用二氯甲烷600ml分三 次提取，合併有機層，分別使用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，乾燥，濃縮 至幹得到黃色固體，收率88.5%, HPLC>95% (歸一法)。 實施例4.
(2R, 4R) -1-[NG-硝基-N2- (3-甲基-8-喹啉磺醯基)-L-精氨醯]-4-甲 基- 2-哌咬羧酸乙酯(Z-Vffl )的製備
將羧化物76. 4g (0.18摩爾)與28. 7克(0. 168摩爾)的(2R， 4R) 4MPE加入反應瓶，加入乙酸乙酯1200ml攪拌溶清，151C加入30. 8g( 0. 189
摩爾)氰代磷酸二乙酯(DEPC)， 25'C攪拌6小時，加入飽和食鹽水800ml，
分出有機層，水層使用乙酸乙酯700ml提取，合併有機層，分別使用碳
酸氬鈉水溶液和水洗滌，乾燥，濃縮至幹得到黃色固體，收率72.5%,
HPLC>90% (歸一法)。
實施例5.
最終產品阿加曲班的合成
(水解)將30. Og ( 2R, 4R ) -1-[NG-硝基-N2- ( 3-甲基-8-喹啉磺醯基) -L-精氨醯]-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯溶於100ml乙醇和100mllN氫氧化 鈉溶液中，室溫攪拌反應24小時，反應畢用1N鹽酸調至中性，並濃縮 至約70ml，濃縮液用1N氫氧化鈉溶液調至PH11，然後用乙酸乙酯100ml x3洗滌後，用1N鹽酸酸化，用氯仿100ml x 3提取合併，無水硫酸鈉幹 燥後蒸乾，得到28. 0g(97。/i)的無定形固體(2R, 4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-曱基-8-喹啉磺醯基) -L-精氨醯]-4-甲基-2-哌啶羧酸，m.p. 211~213x:。
(氫化)將3. Og ( 2R， 4R) -1-[NG-硝基-N2- ( 3-曱基-8-喹啉磺醯基) -L-精氨醯]-4-曱基-2-哌啶羧酸加入反應釜中，加入40ml無水乙醇、 10ml冰醋酸、0. 3g5W鈀碳，通氳氣於50Kgf/cm2、 80t:氳化反應4小時， 反應結束後，出料、過濾、洗滌、減壓濃縮，殘餘物加30ml氯仿，加30ml 飽和碳酸氫鈉洗，加30ml水洗，減壓蒸乾，殘餘物固體用乙醇重結晶得 1. 75g(收率63. 4%) (2R，4R)-4-甲基-l-[N2-( ( R, S ) —3-甲基-1, 2, 3， 4-四氫-8-喹啉磺醯基)-L-精氨醯基]-2-哌啶羧酸。
(水合)將阿加曲班粗品21.0g加入110ml95W乙醇熱溶，加活性炭 2.1g煮沸10分鐘，熱過濾，放冷析晶，過濾，105C真空千燥6小時得 到阿加曲班一水合物16. 5g,收率78. 6%。白色或類白色粉末狀固體。
'H NMR (200MHz CD3OD): 5 ppm 0.85 (d ， 3 H)， 1.05 (d， 3 H)， 1.30 ~ 1.80 (m， 6 H)， 2.13 (m， 1 H)， 2.45 (m， 1 H)， 2.60 ~ 3.20 (m， 6 H)， 3.29(s， 1 H)， 3.35 (m， 2 H)， 3.98 (m， 1 H)， 4.11 (m， 2 H)， 6.54 (t， 1 H) ， 7.07 (d， 1 H)， 7.42 (d，lH)。
在詳細說明的較佳實施例之後，熟悉該項技術人士可清楚地了解，在 不脫離上述申，專利範圍與精神下可進行各種變化與修改，凡依據本發 明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均 屬於本發明技術方案的範圍。且本發明亦不受限於說明書中所舉實例的 實施方式。
權利要求
1、一種阿加曲班的合成方法，包括硝基-L-精氨酸與喹啉磺醯氯縮合、再與哌啶甲酸乙酯醯胺化反應、然後經水解、氫化得到阿加曲班；其特徵在於，所述的醯胺化反應是在有機溶劑中使羧化物(c-V)與(2R，4R)4MPE(Z-VII)在縮合劑，或縮合劑和脫水促進劑的存在下反應，其中羧化物(c-V)∶(2R，4R)4MPE(Z-VII)∶縮合劑∶脫水促進劑的摩爾比1∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0-1.2； 羧化物(c-V)結構式 (2R，4R)4MPE(Z-VII)。
2、 權利要求1所述的合成方法，其中的縮合劑為疊氮化磷酸二苯酯、 氰代磷酸二乙酯、氯代磷酸二乙酯或溴代磷酸二乙酯。
3、 權利要求1所述的合成方法，其中醯胺化反應的溫度條件為-IO "C至30"C。
4、 如權利要求1所述的合成方法，其中的有機溶劑為四氫呋喃、二 氯甲烷、氯仿、二甲基曱醯胺或二甲基亞碸。
5、 如權利要求1所述的合成方法，其中的脫水促進劑為吡啶、三乙 胺、4-吡咯基吡啶、4-二曱氨基吡啶、4-二甲基吡啶或N， N-二曱基苯胺。
全文摘要
本發明涉及一種阿加曲班的合成方法。包括硝基L-精氨酸與喹啉磺醯氯縮合、再與哌啶甲酸乙酯醯胺化反應、然後經水解、氫化得到阿加曲班；其中所述的醯胺化反應是在有機溶劑中使羧化物(c-V)與(2R，4R)4MPE(Z-VII)在縮合劑，或縮合劑和脫水促進劑的存在下反應，其中羧化物(c-V)∶(2R，4R)4MPE(Z-VII)∶縮合劑∶脫水促進劑的摩爾比為1∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0-1.2。本發明所採用的縮合劑為疊氮化磷酸二苯酯、氰代磷酸二乙酯、氯代磷酸二乙酯或溴代磷酸二乙酯。本發明簡化了操作，降低了成本，減少了汙染，提高了收率，更適合阿加曲班大規模的工業化生產。
文檔編號C07D401/00GK101348481SQ200810084148
公開日2009年1月21日 申請日期2008年3月27日 優先權日2007年12月25日
發明者劉秀穎, 吳民義, 周學福, 孫繼銓, 張殿鎮, 楊勝利, 虹 瞿, 胡雅萍, 健 趙, 克 馬, 魏文濤 申請人:天津泰普藥品科技發展有限公司;天津藥物研究院藥業有限責任公司