可局部給藥和持續釋放的膠漿劑抗菌組合物及其製備方法
2023-05-03 04:25:01 1
專利名稱：可局部給藥和持續釋放的膠漿劑抗菌組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及可局部給藥並持續釋放的膠漿劑抗菌組合物及其製備方法，該藥物能夠長時間作用於給藥部位，並且沒有明顯的異物感。本發明尤其涉及對牙周袋和冠周盲袋以及鼻腔和耳內給藥、用於治療牙周炎、冠周炎和耳鼻感染的膠漿劑。
為了治療厭氧菌導致的疾病，特別是為了有效地治療牙周病及冠周炎，需要採取有效的措施消滅受感染部位的致病菌。
例如，對於牙周病，目前已有的治療方法包括物理治療和化學治療。物理治療一般需要由口腔醫生藉助儀器進行，並需要由患者通過堅持刷牙配合治療，但是這種物理治療往往難以觸及深層部位的細菌，並且受牙齒解剖結構的限制。為了彌補這一缺陷，人們採用化學方法對牙周病進行治療。目前通常採用的化學治療方法包括用抗菌素溶液衝洗患處以及全身抗菌素治療。所用抗菌素包括例如甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、氨苄青黴素、阿莫西林、紅黴素、四環素等。但是衝洗抗菌素對於殺滅引起牙周病的細菌效果有限，因為抗菌素不能到達深層感染部位或者不能作用足夠長的時間，而全身抗菌素治療雖然對於治療牙周病是有效的，但是為了在感染區維持有效濃度，需要大劑量給藥，這就引起了不希望的副作用，例如出現強烈的胃腸道反應，藥物經肝腎代謝引起對肝腎功能的損害，耐藥菌和破壞腸道細菌平衡，同時造成藥物的相對浪費。同樣的問題也出現在冠周炎等厭氧菌感染的治療中。
為了克服上述缺陷，有人開發出了多種局部治療方案。例如，US 5599553公開了由二甲四環素鹽酸鹽和聚己酸內酯以條帶形式組成的藥物製劑，該製劑可以在牙周袋中釋放活性物質7天。但是，待藥物完全釋放後，必須將聚己酸內酯除去，因為它在體內的分解需要很長時間。US 4933182公開了含有一種或多種物質的聚合物微粒分散成可溶於水的聚合物的連續相的藥物製劑，其優點是能夠獨立釋放活性物質並且不會使病人感覺不愉快，但是其缺點在於需要經常給藥，因為藥物釋放僅持續6小時。US 4175326公開了由乙酸纖維素組成的中空纖維中含有活性物質的藥物製劑，但是將這一製劑對牙周袋定量給藥是不便的。
現有技術還公開了其它治療方案。例如，解放軍第518醫院曾經將替硝唑製成複方膠漿劑，用於觀察其在中老年牙周疾患治療中的效果(總裝備部醫學學報，2000年3月第2卷第1期第34-35頁；中國藥房，2000年第11卷第2期第68頁)。所述膠漿劑以替硝唑、醋酸洗必泰為主藥，輔以高分子材料PVA17-88和甘油等製成。該藥物為具有一定粘附性的緩釋劑型，以含漱的方式對患者進行治療。由其公開的內容可見，該製劑的優點在於兩種藥物合用對治療口腔炎症具有協同作用，以PVA為載體製成的膠漿劑可附著於口腔黏膜和牙齦，形成一層薄膜，緩慢釋放藥物，延長滯留時間。但是，該製劑的用法與漱口水相同，含漱時間為2分鐘。為了儘量延長藥效，一般每次含漱後，至少30分鐘內不喝水，不進食，不用清水復漱。這一製劑的缺點在於製劑中替硝唑的含量僅為0.05％，濃度較低，再加之口腔內唾液的稀釋，不能長時間的維持有效的殺菌濃度，導致使用次數較多。另外，PVA為不能降解的高分子，因此，不利於牙周袋的癒合。
針對現有技術存在的上述問題，本發明經過大量深入的研究，開發出一種可供局部給藥、作用時間長、無異物感並且無需取出的膠漿劑抗菌組合物，尤其是對牙周袋和冠周盲袋內給藥、用於治療牙周炎和冠周炎的膠漿劑。
發明目的本發明的目的是提供一種可供局部給藥、作用時間長、無異物感並且無需取出的膠漿劑抗菌組合物，尤其是對牙周袋、冠周盲袋和耳鼻內給藥、用於治療牙周炎、冠周炎和耳鼻感染的膠漿劑。
本發明另一目的是提供膠漿劑抗菌組合物的製備方法。
本發明另一目的是提供膠漿劑抗菌組合物在製備治療牙周、冠周、鼻腔和耳內感染藥物中的應用。對本發明的描述本發明提供了可局部給藥並持續釋放的膠漿劑抗菌組合物，該組合物含有抗厭氧菌活性物質、粘附劑和增溶劑。
本發明還提供了膠漿劑抗菌組合物的製備方法，該方法包括將所述組分按常規方法混合。
在本發明中，所述「抗厭氧菌活性物質」選自例如硝基咪唑類，如替硝唑、甲硝唑、尼莫唑、奧硝唑或班硝唑(bamnidazole)等及其組合；大環內酯類，如螺旋黴素及其衍生物、羅紅黴素、交沙黴素、麥迪黴素、紅黴素、克拉黴素等或其組合；頭孢菌素類，如頭孢氨苄、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢哌酮、頭孢甲肟、氨曲南等或其組合；青黴素類，如阿莫西林等；氨基糖苷類，新黴素、核糖黴素等；四環素類，如土黴素、四環素及其衍生物、米諾環素等或其組合；醯胺醇類，氯黴素、甲碸黴素等；以及其他抗菌活性成分，如阿奇黴素、林可黴素、粘黴素、多粘菌素類、萬古黴素、桿菌肽等，以及上述各活性物質的任意組合。優選的是硝基咪唑類，如替硝唑、甲硝唑、尼莫唑、奧硝唑或班硝唑(bamnidazole)等及其組合。最優選的是替硝唑。在本發明組合物中，活性物質的含量以組合物總重量計，為0.01％至40％重量比，優選0.05％至20％重量比，最優選為0.1％至10％重量比。
在本發明中，所述「粘附劑」為可生物降解粘附劑，選自纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基羥乙基纖維素(MHEC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)等或其組合；聚酯類，如聚乳酸、聚羥基乙酸以及他們的共聚物；聚原酸酯；聚氰基丙烯酸酯；聚胺基酸及其衍生物，如聚穀氨酸及其衍生物等，或者上述粘附劑的組合。優選的是羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素以及聚乳酸、聚羥基乙酸以及他們的共聚物等，或其組合。最優選的是羧甲基纖維素鈉，其對黏膜的粘附力很強。與PVA17-88相比，PVA17-88是不能被生物降解的，而羧甲基纖維素鈉可以被生物降解。在本發明組合物中，粘附劑的含量以組合物總重量計，為0.01％至20％重量比，優選為0.1％至10％重量比，最優選為0.3％至8％重量比。
對於耳鼻內應用的膠漿劑組合物，所用粘附劑可以是可生物降解的和/或非生物降解的粘附劑。
在本發明中，所述「增溶劑」選自十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、硬脂酸鉀、辛烷基磺酸鈉、辛烷基硫酸鈉、油酸鉀、月桂酸鉀、十二烷基磺酸鈉、月桂醇聚氧乙烯醚、十四醇聚氧乙烯醚、丁二酸二辛基磺酸鈉、對十二烷基苯磺酸鈉、氯化十二烷基胺、吐溫、司盤。優選的是十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、硬脂酸鉀、辛烷基磺酸鈉、辛烷基硫酸鈉、油酸鉀、月桂酸鉀、十二烷基磺酸鈉。最優選的是十二烷基硫酸鈉。使用十二烷基硫酸鈉可以大大提高本發明硝基咪唑類活性成分的溶解度，使得活性物質可以達到長時間作用的有效濃度。在本發明組合物中，增溶劑的含量以組合物總重量計，為0.1％至10％重量比，優選為0.5％至8％重量比，最優選為0.5％至6％重量比。
此外，在本發明組合物中還可以含有適量矯味劑，例如薄荷香精、檸檬香精、香蕉香精、水果香精、草莓香精、蘋果香精、西瓜香精等。
在本發明的一個實施方案中，所述膠漿劑在1000毫升中含有替硝唑0.5克至10克、CMC-Na 1.5克至150克、十二烷基硫酸鈉10克至40克、矯味劑適量和餘量的蒸餾水。
在本發明另一實施方案中，所述膠漿劑在1000毫升中含有奧硝唑0.1克至10克、CMC-Na 1.5至150克、十二烷基硫酸鈉10克至40克、矯味劑適量和餘量的蒸餾水。
在本發明特別優選的實施方案中，所述膠漿劑在1000毫升中含有替硝唑5克、CMC-Na15克、十二烷基硫酸鈉20克、矯味劑適量和餘量的蒸餾水。
與已知的含漱用膠漿劑不同，由於本發明的膠漿劑是用於向牙周袋內等病灶深處給藥，又需要藥物可以長時間發生作用，同時還需要避免造成給藥部位的異物感，因此對組合物中活性物質的含量、粘附劑和增溶劑等輔料的選擇進行了深入研究。
在本發明的膠漿劑中，為了達到活性成分持續釋放的效果，申請人特別選擇使用CMC-Na等原料作為粘附劑，這些粘附劑對黏膜的附著力強，同時可以生物降解。此外，選擇十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、硬脂酸鉀、辛烷基磺酸鈉、辛烷基硫酸鈉、油酸鉀、月桂酸鉀、十二烷基磺酸鈉等作為增溶劑可以大大增加活性物質如替硝唑的溶解度，以提高膠漿劑中活性物質的含量，從而達到活性成分長時間維持有效殺菌濃度的目的。
正是基於上述研究，本發明人完成了本發明。按照本發明製備得到的膠漿劑抗菌組合物可以局部放置到受厭氧菌感染的深部，例如牙周袋、冠周盲袋、鼻腔、耳內等。同時本發明製劑具有良好的延效作用。例如，在將替硝唑膠漿劑直接給到牙周袋中時，其有效殺菌濃度維持在25小時以上。此外，本發明膠漿劑組合物對患處給藥不造成異物感，並且無需取出。
本發明的膠漿劑抗菌組合物是通過如下方法製備的將增溶劑溶解在蒸餾水中，加入抗菌活性成分，攪拌，再加入粘附劑，必要時，可以進行加熱，並根據需要在攪拌下加入其他輔料，攪拌均勻即得成品。
下面將通過具體的實施例對本發明做進一步說明。
本發明在牙周袋中的有效濃度維持時間在25小時以上，而現有技術只能維持不到4小時。本發明每日給藥1次，而現有技術要每日6次含漱。同時治療效果具有顯著性差異。
表1、本發明膠漿劑在牙周袋中不同時間的活性成分含量
本發明在牙周袋中活性成分有效濃度維持時間在25小時以上。治療牙周膿腫實驗方法本實驗納入60例，採用隨機分組的方法進行實驗。1.納入標準(1)男女不限，年齡18-70歲。(2)口腔內至少有一處牙周膿腫。(3)在本次患病期間及發病前3天內未使用抗菌或抗炎藥物。(4)本次患病前2周內受試牙無局部用藥。(5)本次發病不超過5天。(6)沒有使用有配伍禁忌的藥物。2.給藥方法和膠漿劑濃度將本發明膠漿劑給到牙周袋內，每天1次，膠漿劑濃度為0.5％。現有技術每天含漱6次，含漱時間為2分鐘，含漱後儘量在30分鐘內不再用清水復漱。膠漿劑濃度為0.05％。3.觀察指標和方法在用藥前和用藥第2天(只用2天)及用藥後第5天分別在同一部位測量牙周袋深度、膿腫範圍、出血指數、自發痛、咬合痛、不良反應等指標。4.療效評定指標顯效疼痛基本消失或膿腫範圍(AA)、牙周袋深度(PD)和出血指數(BI)均減少≥30％。有效疼痛減輕或消失或AA、PD、BI均減少≥20％但＜30％，或AA減少≥30％，或PD減少≥30％，或BI均減少≥30％。進步疼痛減輕或AA減少＜20％，或PD減少＜20％，或BI均減少＜20％。無效疼痛沒有減輕甚至加重，AA、PD、BI無減少或增加。5.實驗結果表2、觀察60例牙周膿腫患者用藥前後各項指標的變化(X±S)本發明組(n＝30)現有技術組(n＝30)觀察指標治療前 治療後 治療前 治療後PD 5.32±0.23 4.62±0.17 4.73±0.20 4.51±0.19BI 3.82±1.18 1.98±0.69 3.54±1.05 3.25±0.57AA 80.2±27.9 14.2±17.8 73.3±27.0 69.7±16.5自發痛 2.6(80％)0.2(10％)1.82(78％) 1.63(70％)(均值，發生率)咬合痛4.6(100％) 0.6(23％) 4.01(100％) 3.76(92％)(均值，發生率)實驗組有明顯的療效，實驗組同對照組比較P＜0.05，兩組有顯著性差異。
表3、兩組總療效比較組別 例數 顯效有效 進步 無效實驗組 30 25(83.3％) 3(10％)1(3.3％)1(3.3％)對照組 30 1(3.3％)5(16.7％) 12(40％)12(40％)治療急性冠周炎實驗方法本實驗納入68例，採用隨機分組的方法進行實驗。1.納入標準(1)男女不限，年齡18-40歲。(2)下頜第三磨牙阻生。牙冠完整。(3)患有急性下頜第三磨牙冠周炎。(4)本次患病期間及發病前3天內未使用抗菌及抗炎藥物。(5)本次患病前2周內受試牙無局部用藥。(6)本次發病不超過5天。(7)具有明顯描述不適症狀的能力。2.給藥方法和膠漿劑濃度將本發明膠漿劑給到冠周盲袋內，每天1次，膠漿劑濃度為0.5％。現有技術每天含漱6次，含漱時間為2分鐘，含漱後儘量在30分鐘內不再用清水復漱。膠漿劑濃度為0.05％。3.觀察指標和方法在用藥前和用藥第2天(只用2天)及用藥後第5天分別觀測疼痛、吞咽痛、腫脹、盲袋溢膿、壓痛等指標。4.療效評定標準(1)痊癒所有症狀及體徵完全消失，患者無不適反應。(2)顯效疼痛、壓痛、腫脹、溢膿緩解度達二級別或有兩項完全消失。(3)有效疼痛、壓痛、腫脹、溢膿緩解度達一級別，或盲袋溢膿消失。(4)無效各項觀察指標無明顯緩解或加重。5.實驗結果表4、觀察68例急性冠周炎患者用藥前後各項指標的變化
注表4中1表示按照患者主訴疼痛的感覺和耐受程度劃分的級別進行統計的均值，分值越高表示疼痛越嚴重。
實驗組有明顯的療效，實驗組同對照組比較P＜0.05，兩組有顯著性差異。
使用本發明膠漿劑治療組的患者，在治療前腫脹程度平均為+++，腫脹發生率為100％，經治療後，所有患者腫脹程度減輕，其中30％腫脹消除。使用現有技術膠漿劑治療組的患者，在治療前腫脹程度平均為+++，腫脹發生率為100％，經治療後，該組患者的腫脹程度沒有顯著變化。
使用本發明膠漿劑治療組的患者，在治療前溢膿程度平均為++，溢膿發生率為100％，經治療後，所有患者溢膿程度減輕，其中70％溢膿消除。使用現有技術膠漿劑治療組的患者，在治療前溢膿程度平均為++，溢膿發生率為100％，經治療後，該組患者的溢膿程度沒有顯著變化。
表5、兩組總療效比較組別 例數 痊癒 顯效 有效 無效實驗組3611(30.56％) 24(66.67％) 1(2.8％) 0對照組32 0 2(6.25％)6(18.75％) 24(75％)表6、本發明膠漿劑與現有技術膠漿劑的比較
實驗結果表明對於牙周炎中牙周膿腫急性期病人，單獨使用本發明產品，每天給藥1次，連續給藥2天，顯效率83.3％。有效率為96.7％。對於急性冠周炎患者，連續給藥2天，總有效率為100％。通過用本發明膠漿劑治療，絕大部分冠周炎患者免於切開引流手術，不用再全身給藥。
此外，實驗結果表明，本發明的膠漿劑對牙周袋和冠周袋內給藥不會造成異物感，並且將藥物放入牙周袋和冠周袋內後無需取出，從而避免了對病患部位的刺激。
權利要求
1.可局部給藥並持續釋放的膠漿劑抗菌組合物，該組合物含有抗厭氧菌活性物質、粘附劑和增溶劑。
2.權利要求1的組合物，其中所述抗厭氧菌活性物質選自替硝唑、甲硝唑、尼莫唑、奧硝唑或班硝唑及其組合。
3.權利要求2的組合物，其中所述抗厭氧菌活性物質在本發明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.01％至40％。
4.權利要求3的組合物，其中所述抗厭氧菌活性物質在本發明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.05％至20％。
5.權利要求4的組合物，其中所述抗厭氧菌活性物質在本發明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.1％至10％。
6.權利要求1-5中任何一項的組合物，其中所述粘附劑為可生物降解的粘附劑。
7.權利要求1-5中任何一項的組合物，其中所述粘附劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素以及聚乳酸、聚羥基乙酸以及他們的共聚物，或其組合。
8.權利要求7的組合物，其中所述粘附劑選自羧甲基纖維素鈉。
9.權利要求8的組合物，其中所述粘附劑在本發明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.01％至20％。
10.權利要求9的組合物，其中所述粘附劑在本發明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.1％至10％。
11.權利要求10的組合物，其中所述粘附劑在本發明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.3％至8％。
12.權利要求1-5中任何一項的組合物，其中所述增溶劑選自十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、硬脂酸鉀、辛烷基磺酸鈉、辛烷基硫酸鈉、油酸鉀、月桂酸鉀、十二烷基磺酸鈉。
13.權利要求12的組合物，其中所述增溶劑在本發明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.1％至10％。
14.權利要求13的組合物，其中所述增溶劑在本發明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.5％至8％。
15.權利要求14的組合物，其中所述增溶劑在本發明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.5％至6％。
16.權利要求1-15中任何一項的組合物，所述組合物還含有矯味劑。
17.權利要求1的組合物，其中所述膠漿劑在1000毫升中含有替硝唑0.5克至10克、羧甲基纖維素鈉1.5克至150克、十二烷基硫酸鈉10克至40克、矯味劑適量和餘量的蒸餾水。
18.權利要求1的組合物，其中所述膠漿劑在1000毫升中含有奧硝唑0.1克至10克、羧甲基纖維素鈉1.5至150克、十二烷基硫酸鈉10克至40克、矯味劑適量和餘量的蒸餾水。
19.權利要求1的組合物，其中所述膠漿劑在1000毫升中含有替硝唑5克、羧甲基纖維素鈉15克、十二烷基硫酸鈉20克、矯味劑適量和餘量的蒸餾水。
20.權利要求1-19中任何一項的膠漿劑抗菌組合物的製備方法，該方法包括將所述組分按常規方法混合。
21.權利要求1-19中任何一項的膠漿劑抗菌組合物在製備治療牙周、冠周、鼻腔和耳內感染藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及可局部給藥並持續釋放的膠漿劑抗菌組合物及其製備方法，該藥物能夠長時間作用於給藥部位，並且沒有明顯的異物感。本發明尤其涉及對牙周袋和冠周盲袋以及鼻腔和耳內給藥、用於治療牙周炎、冠周炎和耳鼻感染的膠漿劑。
文檔編號A61P31/00GK1457766SQ03137728
公開日2003年11月26日 申請日期2003年6月23日 優先權日2003年6月23日
發明者李麗 申請人:李麗