含有沙坦類藥物和NEPi的藥物組合物的製作方法

2023-08-06 04:24:01

本發明屬於醫藥技術領域，特別涉及一種含有沙坦類藥物和NEPi的藥物組合物。

背景技術：

血管緊張素II與靶細胞表面的特定受體相互作用。已經可以確定被稱為例如AT1-和AT2-受體的受體亞型。最近，人們做了大量的工作試圖確定與AT1-受體結合的物質。該類活性成分常被稱為血管緊張素II拮抗劑。因為對AT1-受體具有抑制作用，所以該類拮抗劑可以被用作例如抗高血壓藥或用於治療其它適應症例如充血性心衰。因此，血管緊張素II拮抗劑被理解為是那些可以與AT1-受體亞型結合的活性成分。

目前，AT1受體拮抗劑(沙坦類藥物)選自阿比沙坦(Abitesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、依利沙坦(Elisartan)、恩布沙坦(Embusartan)、依普羅沙坦(Eprosartan)、福沙坦(Fonsartan)、福拉沙坦(Forasartan)、厄貝沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(Losartan)、米法沙坦(Milfasartan)、奧美沙坦(Olmesartan)、普拉沙坦(Pratosartan)、利匹沙坦(Ripisartan)、沙普立沙坦(Saprisartan)、他索沙坦(Tasosartan)、替米沙坦(Telmisartan)、佐拉沙坦(Zolasartan)、Enoltasosartan、Glycyllosartan、Opomisartan等或其任何生理上相容的鹽、溶劑合物、前體藥物或酯類組成的組正在被用於臨床或者臨床前研究用於高血壓或心衰等心腦血管疾病患者。

中性內肽酶(EC 3.4.24.11；腦啡肽酶；腎胰島素殘基溶酶；NEP)為含鋅的金屬蛋白酶，它能夠裂解多種疏水殘基的氨基端上的肽底物[參見Pharmacol Rev，第45卷，87頁(1993)]。向正常受試者輸注ANP導致尿鈉排洩和利尿的可重現的顯著的增加，包括鈉排洩分數、尿的流速和腎小球濾過率的增加[參見J Clin Pharmacol，第27卷，927頁(1987)]。所以，NEP抑制劑(中性內肽酶抑制劑，腦啡肽抑制劑，NEPi)將會增加ANP的血漿水平，因而預期其能誘導促尿鈉排洩和利尿作用。

目前，NEP抑制劑(中性內肽酶抑制劑，腦啡肽抑制劑，NEPi)選自或其任何生理上相容的鹽、溶劑合物、前體藥物或酯類組成的組正在被用於臨床或者臨床前研究用於高血壓或心衰等心腦血管疾病患者。

長期和不進行控制的高血壓血管疾病最終將導致靶器官如心和腎的各種病理學改變。持續的高血壓也能導致中風的發生率增加。因此，強烈需要對抗高血壓治療的功效進行評估，即對除了血壓降低以外的其它心血管終點事件進行檢查以進一步發現聯合治療的益處。

高血壓血管疾病的性質是多因素的。在某些情況中，已經將具有不同作用機理的藥物聯用。但是，應正確地考慮到任何具有不同作用方式的藥物的組合併不是一定會導致具有有利作用的組合，因此，需要有害的副作用較少的更有效的聯合治療。

技術實現要素：

本發明的一個方面涉及在存在或不存在可藥用載體情況下的包含沙坦類藥物或其可藥用鹽和中性內肽酶(NEP)抑制劑或其藥學有效的鹽的藥物組合以及包含該藥物組合的藥物組合物。

具體地，含有沙坦類藥物和NEPi的藥物組合物，包括一種以上的沙坦類藥物和一種以上的NEP抑制劑，以及存在或不存在可藥用載體。

所述沙坦類藥物和一種以上的NEP抑制劑的重量比或者摩爾比為1：100-100：1，優選1：50-50：1，1：45-45：1，1：40-40：1，1：35-35：1，1：30-30：1，1：25-25：1，1：20-20：1，1：15-15：1，1：14-14：1，1：13-13：1，1：12-12：1，1：11-11：1，更優選1：10-10：1，1：9.5-9.5：1，1：9-9：1，1：8.5- 8.5：1，1：8-8：1，1：7.5-7.5：1，1：7-7：1，7：3-3：7，1：6.5-6.5：1，1：6-6：1，1：5.5-5.5：1，1：5-5：1，1：4.5-4.5：1，1：4-4：1，1：3.5-3.5：1，1：3-3：1，1：2.5-2.5：1，1：2-2：1，1：1.5-1.5：1，或1：1等。

所述沙坦類藥物(AT1受體拮抗劑)選自阿比沙坦(Abitesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、依利沙坦(Elisartan)、恩布沙坦(Embusartan)、依普羅沙坦(Eprosartan)、福沙坦(Fonsartan)、福拉沙坦(Forasartan)、厄貝沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(Losartan)、米法沙坦(Milfasartan)、奧美沙坦(Olmesartan)、普拉沙坦(Pratosartan)、利匹沙坦(Ripisartan)、沙普立沙坦(Saprisartan)、他索沙坦(Tasosartan)、替米沙坦(Telmisartan)、佐拉沙坦(Zolasartan)、Enoltasosartan、Glycyllosartan、Opomisartan等或其任何生理上相容的鹽、溶劑合物、前體藥物或酯類組成的組。

所述沙坦類藥物用量約0.1mg至約1000mg，優選約5mg至約800mg，優選約20mg至約700mg，更有選約50mg至約600mg，並且更優選100mg至約300mg。

更優選沙坦類藥物用量具體為800mg、600mg、400mg、300mg、200mg、150mg、125mg、100mg、80mg、75mg、60mg、50mg、40mg、32mg、30mg、25mg、20mg、16mg、15mg、12.5mg、10mg、9mg、8mg、7mg、7.5mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2.5mg、2mg、1mg、0.75mg、0.5mg、或0.25mg等。

優選進一步包括Irbesartan厄貝沙坦(75、150、300mg)、Telmisartan替米沙坦(20、40、80mg)、Candesartan cilexetil坎地沙坦酯(4、8、16、32mg)、Olmesartan Medoxomil奧美沙坦酯(5、20、40mg)、Eprosartan mesylate依普羅沙坦甲磺酸鹽(400、600mg)、Losartan Potassium氯沙坦鉀(25、50、100mg)。

所述NEPi選自Sacubitril(AHU377)、Candoxatril、Daglutril、Ilepatril、Cadotril、Fasidotril等或其任何生理上相容的鹽、溶劑合物、前體藥物或酯類組成的組。

所述NEPi用量約0.1mg至約1000mg，優選約5mg至約800mg，優選約20mg至約700mg，更有選約50mg至約600mg，並且更優選100mg至約300mg。

更優選NEPi具體用量為1000mg、800mg、600mg、400mg、300mg、200mg、150mg、125mg、100mg、80mg、75mg、60mg、50mg、40mg、32mg、30mg、25mg、20mg、16mg、15mg、12.5mg、10mg、9mg、8mg、7mg、7.5mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2.5mg、2mg、1mg、0.75mg、0.5mg、或0.25mg等。

在另一個實施方案中，本發明涉及通過施用包含沙坦類藥物加NEP抑制劑的藥物組合物來治療心和腎相關情況的方法或涉及包含沙坦類藥物或其可藥用鹽和中性內肽酶(NEP)抑制劑或其藥學有效的鹽的藥物組合物的應用。

在本發明的另一個實施方案中，本發明涉及一種包含沙坦類藥物或其可藥用鹽和中性內肽酶(NEP)抑制劑或其藥學有效的鹽以及利尿劑、尤其是氫氯噻嗪的藥物組合物。

可以證實，使用本發明沙坦類藥物和NEP抑制劑的聯合治療通過改善功效和具有更高的相應率而產生了更有效的抗高血壓治療(不論是對於惡性高血壓、原發性高血壓、腎血管性高血壓、糖尿病性高血壓、單純收縮期高血壓還是對於其它繼發性高血壓而言都是如此)。該組合還可用於治療或預防心衰如(急性和慢性)充血性心衰、左心室機能障礙和肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齊、心房纖維顫動、心房撲動或有害的血管重構。還可以證實沙坦類藥物和NEP抑制劑治療在心肌梗塞及其後遺症的治療和預防中有益。沙坦類藥物加NEP抑制劑的組合還可用於治療動脈粥樣硬化、心絞痛(不論是穩定還是不穩定的心絞痛)、和腎機能不全(糖尿病性和非糖尿病性的)。此外，用沙坦類藥物和NEP抑制劑進行的組合治療可以改善內皮機能障礙，從而可以在正常內皮功能被擾亂的疾病如心衰、心絞痛和糖尿病中提供益處。此外，本發明的組合還可以用於繼發性醛固酮增多症、原發性和繼發性肺高血壓、腎衰竭情況，如糖尿病性腎病、 腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病的蛋白尿、以及腎血管高血壓、糖尿病性視網膜病的治療或預防、其它血管病症如偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔的增生、認知機能障礙(如阿耳茨海默氏病)、青光眼和中風的控制。

其中部分優選沙坦類藥物的結構式如下：

其中部分優選NEPi藥物的結構式如下：

所述載體包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑等的一種或幾種組成。

所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、澱粉、預膠化澱粉、蔗糖、糊精、磷酸氫鈣、山梨醇中的一種或兩種以上以任意配比的混合。

所述粘合劑選自聚維酮、低取代羥丙纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上以任意配比的混合。

所述崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或兩種以上以任意配比的混合。

所述含化合物A的固體藥物組合物可以進一步含有助流劑，所述助流劑選自二氧化矽、滑石粉中的一種或兩種以上以任意配比的混合。

本發明所述含化合物A的固體藥物組合物還可以視處方需要進一步包含潤滑劑。所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇類、硬脂酸、棕櫚酸、巴西棕櫚蠟中的一種或兩種以上以任意配比的混合。

本發明所述含化合物A的固體藥物組合物還可以視處方需要進一步包含增塑劑、防腐劑、矯味劑、增溶劑、著色劑、分散劑、釋放速度調節劑等中的一種或兩種以上上述物質的混合物。

所述增塑劑包括但不限於聚乙二醇、丙二醇、甘油。

所述防腐劑包括但不限於苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、山梨酸鉀鈉、丙酸鈣、丙酸鈉、對羥苯甲酸、對羥苯甲酸異丙酯。

所述的矯味劑包括甜味劑、芳香劑、膠漿劑和泡騰劑，其中甜味劑可以是蔗糖、甜菊苷、單糖漿、芳香糖漿、甘油、山梨醇、糖精鈉、蛋白糖；膠漿劑可以是海藻酸鈉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；泡騰劑可以是有機酸如枸櫞酸、酒石酸、碳酸氫鈉。

所述增溶劑包括但不限於脂肪酸山梨坦類、聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、磷脂、膽固醇、硬脂酸鹽(如硬脂酸鈉)、油酸鹽(如油酸鈉)、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉。

所述的著色劑包括但不限於甜菜紅、胭脂紅、胡蘿蔔素、檸檬黃、松葉蘭、葉綠酸銅鈉鹽、焦糖、鋁色澱、黃氧化鐵、亮藍。

所述的分散劑包括但不限於三聚磷酸鈉、六偏磷酸鈉、焦磷酸鈉、矽酸鹽類、三乙基己基磷酸、甲基戊醇、纖維素衍生物、聚丙烯醯胺、古爾膠、脂肪酸聚乙二醇酯。

遮光劑包括但不限於二氧化鈦、氧化鋅、黃氧化鐵。

所述的釋放速度調節劑選自蔗糖、氯化鈉、表面活性劑、聚乙二醇(PEG)。

為了使具體製劑劑型的效果更加完善，本發明會適當增加上述的一種或兩種以上的輔料。對於本領域普通技術人員來說，依據其掌握的普通技術知識和公知常識可以適當的使用上述輔料，本發明不再做進一步說明。

所述各輔料的用量可以根據實際需要結合製劑經驗進行調整，優選為各輔料用量分別為藥物組合物中活性成分的0.01-10倍，優選為0.1-5倍，更優選為0.5-3倍之間的任一數值。

所述含有沙坦類藥物和NEPi的藥物組合物可以製備成口服固體製劑；所述的口服固體製劑為片劑(包括普通片劑、包衣片劑)、膠囊劑、顆粒劑、丸劑。

一種含有沙坦類藥物和NEPi的藥物組合物的製備方法，該方法包括溼法和/或幹法工藝，需要或者不需要制粒過程。

上述的固體藥物組合物，可進一步進行包衣、壓片步驟，製備得到普通片劑、包衣片劑、顆粒劑和膠囊劑或採用擠出滾圓法製備得到微丸。所製備得到的製劑產品穩定性良好，從而有效地保證了藥物使用的安全性及有效性。包衣採用常規包衣方法，其包衣材料可選自醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、醋酸纖維素苯三酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯樹脂、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、玉米朊乙醇溶液、蟲膠乙醇溶液、明膠、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯(或乙酯、丁酯)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2:l)共聚物。

所述的乾燥可以是滾筒式乾燥、箱式乾燥、真空乾燥、流化床乾燥、噴霧乾燥、冷凍乾燥、紅外線乾燥。

本發明相對於現有技術所產生的有益效果包括但不限於：

令人吃驚地發現，沙坦類藥物和NEP抑制劑的組合獲得了比單獨給予沙坦類藥物、ACE抑制劑或NEP抑制劑所獲得的療效更高的療效並且出現的血管性水腫低於單獨給予血管肽酶抑制劑時所觀察到的血管性水腫。通過作用持續時間延長可以證明獲得了更大的功效。可以通過下一次給藥前回復至基準的時間或曲線下面積(AUC)來對作用的持續時間進行監測，並且將其表示為血壓毫米汞柱的變化(mmHg變化)和作用持續時間(分鐘、小時或天)的乘積。

另外的益處是可以通過使用本發明被組合各藥物的較低劑量來降低劑量，例如，所需的劑量不僅常常更小，並且還可以以更低的頻率來進行應用，或者可以用其來降低副作用的發生率。不考慮該情況的病原學，沙坦類藥物或其可藥用鹽和NEP抑制劑或其可藥用鹽的組合給藥在更高百分比的接受治療的患者中產生了顯著療效，即，具有更高的響應率。這與被治療患者的願望和需要相一致。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限於此。

實施例一 按質量配比的含有沙坦類藥物和NEPi的藥物組合物

其中，化合物A為Sacubitril(AHU377)

實施例二 實施例二配比同實施例一，其中化合物A Sacubitril替換為Candoxatril。

實施例三 實施例三配比同實施例一，其中化合物A Sacubitril替換為Daglutril。

實施例四 實施例四配比同實施例一，其中化合物A Sacubitril替換為Ilepatril。

實施例五 實施例五配比同實施例一，其中化合物A Sacubitril替換為Cadotril。

實施例六 實施例六配比同實施例一，其中化合物A Sacubitril替換為Fasidotril。

實施例七 按摩爾配比的含有沙坦類藥物和NEPi的藥物組合物

其中，化合物A為Sacubitril。

實施例八 實施例八配比同實施例七，其中化合物A Sacubitril替換為Candoxatril。

實施例九 實施例九配比同實施例七，其中化合物A Sacubitril替換為Daglutril。

實施例十 實施例十配比同實施例七，其中化合物A Sacubitril替換為Ilepatril。

實施例十一 實施例十一配比同實施例七，其中化合物A Sacubitril替換為Cadotril。

實施例十二 實施例十二配比同實施例七，其中化合物A Sacubitril替換為Fasidotril。

實施例十三 按具體規格配比的含有Sacubitril+厄貝沙坦的藥物組合物

實施例十四 實施例十四配比同實施例十三，其中化合物Sacubitril替換為Candoxatril。

實施例十五 實施例十五配比同實施例十三，其中化合物Sacubitril替換為Daglutril。

實施例十六 實施例十六配比同實施例十三，其中化合物Sacubitril替換為Ilepatril。

實施例十七 實施例十七配比同實施例十三，其中化合物Sacubitril替換為Cadotril。

實施例十八 實施例十八配比同實施例十三，其中化合物Sacubitril替換為Fasidotril。

實施例十九 按具體規格配比的含有Sacubitril+替米沙坦的藥物組合物

實施例二十 實施例二十配比同實施例十九，其中化合物Sacubitril替換為Candoxatril。

實施例二十一 實施例二十一配比同實施例十九，其中化合物Sacubitril替換為Daglutril。

實施例二十二 實施例二十二配比同實施例十九，其中化合物Sacubitril替換為Ilepatril。

實施例二十三 實施例二十三配比同實施例十九，其中化合物Sacubitril替換為Cadotril。

實施例二十四 實施例二十四配比同實實施例十九，其中化合物Sacubitril替換為Fasidotril。

實施例二十五 按具體規格配比的含有Sacubitril+坎地沙坦酯的藥物組合物

實施例二十六 實施例二十六配比同實施例二十五，其中化合物Sacubitril替換為Candoxatril。

實施例二十七 實施例二十七配比同實施例二十五，其中化合物Sacubitril替換為Daglutril。

實施例二十八 實施例二十八配比同實施例二十五，其中化合物Sacubitril替換為Ilepatril。

實施例二十九 實施例二十九配比同實施例二十五，其中化合物Sacubitril替換為Cadotril。

實施例三十 實施例三十配比同實施例二十五，其中化合物Sacubitril替換為Fasidotril。

實施例三十一 按具體規格配比的含有Sacubitril+奧美沙坦酯的藥物組合物

實施例三十二 實施例三十二配比同實施例三十一，其中化合物Sacubitril替換為Candoxatril。

實施例三十三 實施例三十三配比同實施例三十一，其中化合物Sacubitril替換為Daglutril。

實施例三十四 實施例三十四配比同實施例三十一，其中化合物Sacubitril替換為Ilepatril。

實施例三十五 實施例三十五配比同實施例三十一，其中化合物Sacubitril替換為Cadotril。

實施例三十六 實施例三十六配比同實施例三十一，其中化合物Sacubitril替換為Fasidotril。

實施例三十七 按具體規格配比的含有Sacubitril+依普羅沙坦的藥物組合物

實施例三十八 實施例三十八配比同實施例三十七，其中化合物Sacubitril替換為Candoxatril。

實施例三十九 實施例三十九配比同實施例三十七，其中化合物Sacubitril替換為Daglutril。

實施例四十 實施例四十配比同實施例三十七，其中化合物Sacubitril替換為Ilepatril。

實施例四十一 實施例四十一配比同實施例三十七，其中化合物Sacubitril替換為Cadotril。

實施例四十二 實施例四十二配比同實施例三十七，其中化合物Sacubitril替換為Fasidotril。

實施例四十三 按具體規格配比的含有Sacubitril+氯沙坦的藥物組合物

實施例四十四 實施例四十四配比同實施例四十三，其中化合物Sacubitril替換為Candoxatril。

實施例四十五 實施例四十五配比同實施例四十三，其中化合物Sacubitril替換為Daglutril。

實施例四十六 實施例四十六配比同實施例四十三，其中化合物Sacubitril替換為Ilepatril。

實施例四十七 實施例四十七配比同實施例四十三，其中化合物Sacubitril替換為Cadotril。

實施例四十八 實施例四十八配比同實施例四十三，其中化合物Sacubitril替換為Fasidotril。

實施例四十九 藥物組合物製備方法

按照前述任一實施例任一配比的組合物配比稱取相應活性成分物質，加入或者不加入一種以上的載體，填充如膠囊製成膠囊劑。

實施例五十 藥物組合物製備方法

按照前述任一實施例任一配比的組合物配比稱取相應物質，加入一種以上的載體，通過幹法或者溼法制 粒，壓片，包衣，製成片劑組合物。

所述載體包括填充劑、粘合劑、崩解劑；所述填充劑為微晶纖維素；所述粘合劑為聚維酮；所述崩解劑為交聯聚維酮。所述填充劑、粘合劑、崩解劑的用量分別為藥物組合物活性成分總重量的0.5，1和0.3。

上述載體可以進一步含有其他性質的輔料；所述輔料可以根據需要採用說明書記載的各種輔料進行替換。

實施例五十一 藥效實驗

將上述任一實施例的藥物組合物用於抗高血壓和/心衰模型實驗，

實驗方法如下：用SHR來對藥物組合物的作用來進行研究。通過用於抑制腎素血管緊張素系統(RAS)的長期鹽負荷或通過用於活化SHR中的RAS的長期鹽不足來改變SHR的高血壓背景。可以通過進行這些操作來對各種試驗物質的功效進行更廣泛的評估。

實驗所用的自發性高血壓大鼠(SHR)，將無線電遙測裝置植入到所有14至16周大的試驗動物的下腹部主動脈中。在開始實驗前，使所有的SHR在植入操作後恢復至少2周。用該無線電發射器連續對心血管參數進行監測並將其傳遞到然後可以收集數位訊號並用電腦數據採集系統對其進行存儲的接收器中。在其居住的籠子中對有意識的可以自由活動的SHR的血壓(平均動脈壓、心臟收縮壓和舒張壓)和心率進行監測。每隔10分鐘對動脈血壓和心率測量10秒鐘並對其進行記錄。所報告的各大鼠的數據表示為24小時內的均值並且是由每天所收集的144個10分鐘的樣品所組成的。血壓和心率的基準值是由在開始藥物治療前讀取的三個連續的24小時的平均數所組成的。在控制室的溫度和溼度下將所有的大鼠都單獨飼養並使其維持一種12小時的光暗循環。除心血管參數外，每周還對所有大鼠的體重進行測量。

通過每天口服管飼法以飲用水的形式來進行治療或者以上面所述的微型滲透泵的形式來進行治療。如果給予飲用水，則每周對水的消耗情況進行5次測定。然後根據各大鼠對水的消耗情況、飲用水中的藥物濃度、以及個體體重來計算藥物組合物的劑量。所有在飲用水中的藥物溶液每隔3至4天更新一次。

其中，以單用沙坦類藥物或者NEPi作為陽性對照，各沙坦類藥物或者NEPi的用量為上述藥物組合物組成中的單用量。

結果發現：令人吃驚地發現，所述沙坦類藥物和NEP抑制劑的組合獲得了比單獨給予沙坦類藥物、ACE抑制劑或NEP抑制劑所獲得的療效更高的療效並且出現的血管性水腫低於單獨給予血管肽酶抑制劑時所觀察到的血管性水腫。通過作用持續時間延長可以證明獲得了更大的功效。可以通過下一次給藥前回復至基準的時間或曲線下面積(AUC)來對作用的持續時間進行監測，並且將其表示為血壓毫米汞柱的變化(mmHg變化)和作用持續時間(分鐘、小時或天)的乘積。

另外的益處是可以通過使用本發明被組合各藥物的較低劑量來降低劑量，例如，所需的劑量不僅常常更小，並且還可以以更低的頻率來進行應用，或者可以用其來降低副作用的發生率。不考慮該情況的病原學，沙坦類藥物或其可藥用鹽和NEP抑制劑或其可藥用鹽的組合給藥在更高百分比的接受治療的患者中產生了顯著療效，即，具有更高的響應率。這與被治療患者的願望和需要相一致。

上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。