泰拉黴素中間體及其製備方法與泰拉黴素的製備方法

2023-07-24 01:31:56

專利名稱：泰拉黴素中間體及其製備方法與泰拉黴素的製備方法
技術領域：
本發明涉及泰拉黴素藥物合成領域，尤其是泰拉黴素中間體及其製備方法與泰拉黴素的製備方法。
背景技術：
泰拉黴素(Tulathromycin)是美國輝瑞動物保健品公司合成開發的，為動物專用的大環內酯類半合成抗生素，主要用於由胸膜肺炎放線桿菌、支原體、巴氏桿菌、副嗜血桿菌等引起的豬、牛的呼吸系統疾病的防治，尤其對牛豬呼吸系統傳染病有十分明顯的治療效果，由於泰拉黴素結構中有3個胺基，其具有吸收快、用量少、藥效持久、單次給藥既能提供全程治療等眾多優點，自上市以來，受到了國內外獸藥界的廣泛關注。現階段泰拉黴素的製備方法包括如下技術方案 I、輝瑞產品公司報導了以阿奇黴素A ( I )為原料，首先用苯甲氧醯氯雙保護阿奇黴素A中的2』 -位羥基和6-位氨基或選擇性地保護2』 -位羥基，然後依次對4」-位羥基進行氧化，環氧化，並鈀碳催化氫化脫除苯甲氧醯基，最後用正丙胺對4」 -位環氧進行親核加成，得到泰拉黴素化合物。(CN1259136XN1384108XN 1530370,EP 1253153,Boorg. Med.chem. Lett. 12，2002，2771-2774)
權利要求
1.一種泰拉黴素中間體，其特徵在於4」_位羰基的阿奇黴素A雙三氟乙酸鹽(III)，(2R，3S，4R，5R，8R，10R, 11R, 12S, 13S, 14R) _13_[(2，6- 二脫氧-3- (3)-甲基-3-0-甲基-a -L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3，4，10-三羥基_3，5，8，10，12，14-六甲基-I I- [ [3，4，6-三脫氫-3- ( 二甲基氨基)-3-(4)-己吡喃木糖基]氧基]-I-氧雜-6-氮雜環十五烷-15-酮雙三氟乙酸鹽， 熔點 215-220°C,元素分析(C41H70F6N2O16)實測值C, 69. 97; H，10. 00; F，16. 03; N，4. 00 ； F P . V 葉 c°5 f-Lcdo r\ H 3. O [叫'。
2.權利要求i所述的泰拉黴素中間體的製備方法，其特徵在於具體步驟為 (1)在溶劑中，將阿奇黴素A(I )與二碳酸二叔丁酯(Boc20)、縛酸劑，在-5-30°C反應，反應結束後加水洗滌，逼晶，過濾得到雙保護阿奇黴素A (II )，其中， 所述溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲基叔丁基醚， 所述阿奇黴素A ( I )與二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的摩爾比為I :2-5， 所述縛酸劑為4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉，阿奇黴素A(I)與縛酸劑的摩爾比為I :0. 5-3 ； (2)在滷代烴溶劑中，雙保護阿奇黴素A(II)與Swern氧化試劑，在-10—60°C反應2小時，再加入縛酸劑反應半小時，反應完畢，室溫下分離有機相，向其中加入三氟乙酸，攪拌5-12小時，加入異丙醇濃縮至析晶，過濾得到4」-位羰基的阿奇黴素A雙三氟乙酸鹽(III)，其中 所述滷代烴溶劑為二氯甲烷或氯仿， 所述Swern氧化試劑為二甲基亞碸-三氟乙酸酐或二甲基亞碸-草醯氯，其中雙保護阿奇黴素A (II)與二甲基亞碸的摩爾比為I :10-25，與三氟乙酸酐或草醯氯的摩爾比為I :2-5, 所述縛酸劑為三乙胺、二乙胺或二異丙基乙基胺，阿奇黴素A( I )與縛酸劑的摩爾比為 I:5-10， 所述雙保護阿奇黴素A (II)與三氟乙酸的摩爾比為1:3-6，
3.根據權利要求2所述的泰拉黴素中間體的製備方法，其特徵在於所述步驟(I)中溶劑為四氫呋喃，阿奇黴素A( I )與二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的摩爾比為1:2. 5，縛酸劑為4-二甲基氨基吡啶，阿奇黴素A(I )與縛酸劑的摩爾比為1:0.5。
4.根據權利要求2所述的泰拉黴素中間體的製備方法，其特徵在於所述步驟(2)中滷代烴溶劑為二氯甲烷，Swern氧化試劑為二甲基亞碸-三氟乙酸酐，雙保護阿奇黴素A (II)與二甲基亞碸、三氟乙酸酐的摩爾比為I :20:2. 4，縛酸劑為三乙胺，雙保護阿奇黴素A(II)與縛酸劑的摩爾比為1:6，雙保護阿奇黴素A (II)與三氟乙酸的摩爾比為1:4.5。
5.一種泰拉黴素的製備方法，其特徵在於具體步驟為 (1)在溶劑中，將阿奇黴素A(I )與二碳酸二叔丁酯(Boc20)、縛酸劑，在-5-30°C反應，反應結束後加水洗滌，逼晶，過濾得到雙保護阿奇黴素A (II )，其中， 所述溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲基叔丁基醚， 所述阿奇黴素A ( I )與二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的摩爾比為I :2-5， 所述縛酸劑為4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉，阿奇黴素A(I)與縛酸劑的摩爾比為I :0. 5-3 ； (2)在滷代烴溶劑中，雙保護阿奇黴素A(II)與Swern氧化試劑，在-10—60°C反應2小時，再加入縛酸劑反應半小時，反應完畢，室溫下分離有機相，向其中加入三氟乙酸，攪拌5-12小時，加入異丙醇濃縮至析晶，過濾得到4」-位羰基的阿奇黴素A雙三氟乙酸鹽(III)，其中 所述滷代烴溶劑為二氯甲烷或氯仿， 所述Swern氧化試劑為二甲基亞碸-三氟乙酸酐或二甲基亞碸-草醯氯，其中雙保護阿奇黴素A (II)與二甲基亞碸的摩爾比為I :10-25，與三氟乙酸酐或草醯氯的摩爾比為I :2-5, 所述縛酸劑為三乙胺、二乙胺或二異丙基乙基胺，阿奇黴素A( I )與縛酸劑的摩爾比為 I :5-10， 所述雙保護阿奇黴素A (II)與三氟乙酸的摩爾比為1:3-6 ; (3)在反應溶劑中，4」-位羰基的阿奇黴素A雙三氟乙酸鹽(III)與鹼性試劑活化的三甲基鋶溴化物，在-10-70°C反應，反應結束後，水洗，濃縮得到含4」-位環氧化合物(IV)的溶液直接投入下一步進行反應，其中 所述反應溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷或四氫呋喃與二氯甲烷的混合溶液， 所述鹼性試劑為叔丁醇鉀或氫化鈉，其與4」 -位羰基的阿奇黴素A雙三氟乙酸鹽(III)的摩爾比為2-4:1， 所述4」-位羰基的阿奇黴素A雙三氟乙酸鹽(III)與三甲基鋶溴化物的摩爾比為1:2-4； (4)在醇類試劑中，正丙胺與4」-位環氧化合物(IV)在50-60°C反應，反應結束後，濃縮，成鹽得到泰拉黴素的磷酸鹽，進一步用鹼游離，有機溶劑萃取，濃縮得到泰拉黴素(V )，其中， 所述醇類溶劑為無水乙醇、丙醇或叔丁醇， 所述正丙胺與4」-位環氧化合物(IV)的摩爾比為15-25:1， 所述鹼為碳酸鉀或碳酸鈉，鹼與4」-位環氧化合物(IV)的摩爾比為2-5:1， 所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲基叔丁醚，
6.根據權利要求5所述的泰拉黴素的製備方法，其特徵在於所述步驟(I)中溶劑為四氫呋喃，阿奇黴素A( I )與二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的摩爾比為1:2.5，縛酸劑為4-二甲基氨基吡啶，阿奇黴素A( I )與縛酸劑的摩爾比為1:0.5。
7.根據權利要求5所述的泰拉黴素的製備方法，其特徵在於所述步驟(2)中滷代烴溶劑為二氯甲烷，Swern氧化試劑為二甲基亞碸-三氟乙酸酐，雙保護阿奇黴素A (II)與二甲基亞碸、三氟乙酸酐的摩爾比為I :20 :2. 4，縛酸劑為三乙胺，雙保護阿奇黴素A (II )與縛酸劑的摩爾比為1:6，雙保護阿奇黴素A (II)與三氟乙酸的摩爾比為1:4.5。
8.根據權利要求5所述的泰拉黴素的製備方法，其特徵在於所述步驟(3)中反應溶劑為四氫呋喃與二氯甲烷I: I的混合溶液，鹼性試劑為叔丁醇鉀，4」 -位羰基的阿奇黴素A雙三氟乙酸鹽(III)與三甲基鋶溴化物、鹼性試劑的摩爾比為1:3. 2 :3. 2。
9.根據權利要求5所述的泰拉黴素的製備方法，其特徵在於所述步驟(4)中醇類試劑為無水乙醇，正丙胺與4」-位環氧化合物(IV)的摩爾比為20:1，鹼為碳酸鉀，鹼與4」-位環氧化合物(IV)的摩爾比為2. 3:1，有機溶劑為二氯甲烷。
全文摘要
本發明提供了泰拉黴素中間體及其製備方法與泰拉黴素的製備方法，所述泰拉黴素的製備方法條件溫和操作方便，成本低，是以阿奇黴素A為原料，用二碳酸二叔丁酯保護阿奇黴素A中的2』-位羥基和6』-位氨基，得到雙保護的阿奇黴素A；對雙保護的阿奇黴素A的4」-位羥基進行Swern氧化，再與三氟乙酸成鹽，並同時脫除叔丁氧羰基，得到4」-位羰基的阿奇黴素A雙三氟乙酸鹽；再與三甲基鋶溴化物反應得到4」-位環氧化合物；最後用正丙胺對4」-位環氧化合物進行親核加成，得到泰拉黴素的磷酸鹽，進一步用鹼中和，得到目標化合物泰拉黴素；同時產生了4」-位羰基的阿奇黴素A雙三氟乙酸鹽的泰拉黴素中間體。
文檔編號C07H1/00GK102786569SQ20121033078
公開日2012年11月21日 申請日期2012年9月7日 優先權日2012年9月7日
發明者餘貴菊, 焦小軍, 王勇, 王建, 程雪嬌, 董澤新 申請人:安徽中升藥業有限公司