作為dp拮抗劑的環烷吡咯並吡啶的製作方法

2023-07-15 18:26:51

專利名稱：作為dp拮抗劑的環烷吡咯並吡啶的製作方法
背景技術：
本發明涉及治療前列腺素介導疾病的化合物和方法，及其某些藥物組合物。更具體地，本發明化合物在結構上不同於甾體類化合物、抗組胺藥物或腎上腺素能激動劑，並且是D-型前列腺素鼻和肺充血作用的拮抗劑。
兩篇評論性文章描述了前列腺素受體的特性和治療關係以及最常用的選擇性激動劑和拮抗劑Eicosanoids從生物學到治療應用(From Biotechnology to Therapeutic Applications)、Folco，Samuelsson，Maclouf和Veloeds，Plenum 出版社，紐約，1996，14章，137-154和類脂介質和細胞信號傳導雜誌(Journal ofLipid Mediators and Cell Signalling)、1996，14，83-87。T.Tsuri等人在發表於1997年藥物化學雜誌(Journal of MedicinalChemistry)、40卷，3504-3507頁中的一篇文章中描述到″PGD2被認為是各種過敏疾病如過敏性鼻炎、特應性哮喘、過敏性結膜炎和特應性皮炎的重要介質。″最近，Matsuoka等人在《科學》(2000)、2872013-7中描述到PGD2是過敏性哮喘的關鍵性介質。另外，專利如US4,808,608涉及前列腺素拮抗劑可用於治療過敏性疾病，和明確的過敏性哮喘。PGD2拮抗劑在例如，歐洲專利申請837,052和PCT申請WO98/25919和WO99/62555進行了描述。
發明概述本發明提供新的化合物，它們是前列腺素受體拮抗劑；更具體地，它們是前列腺素D2受體(DP受體)拮抗劑。
本發明化合物可用於治療各種前列腺素-介導疾病和病症；為此本發明提供一種使用本文描述的新的化合物來治療前列腺素-介導疾病的方法，以及含有這些化合物的藥物組合物。
發明詳述本發明涉及式I化合物及其可藥用鹽和水合物
其中Ar是芳基或雜芳基，各自是未取代的或是被1-4個獨立地選自Rg的基團取代的；Q是-A-Q′；A選自(1)C1-3烷基，是未取代的或是被1-4個滷原子或1-2個CF3基團取代的，(2)O(CH2)1-2，和(3)S(O)n(CH2)1-2；Q′選自COOH、CONRaRb、C(O)nHSO2Rc、SO2NHRa、SO3H、PO3H2和四唑基；Z1、Z2、Z3或Z4之一是N或N→O，並且其餘基團獨立地選自CH和C-Rg；X選自-(CRdRe)a-W-(CRdRe)b-、亞苯基、C3-6亞環烷基和C3-6環烷二基(alkylene)，其中a和b是整數0-1，使得a和b的和為0、1或2，並且W是鍵、-SO2-、-C(O)-、-CH(ORa)-、-C(O)O-、-C(O)nRa-、-CRd＝CRe-或-C≡C-；R1選自H、CN、ORa、-S(O)nC1-6烷基和C1-6烷基，是未取代的或是被1-6個獨立地選自滷素、ORa和-S(O)nC1-6烷基的取代基取代的；R2是H或C1-6烷基，是未取代的或是被1-6個滷素取代的；或R1和R2一起表示氧；或R1、R2和與其相聯的原子一起形成包含0或1個雜原子的3-或4-元環，雜原子選自NRf、S和O，是未取代的或是被1或2個選自F、CF3和CH3取代基取代的；R3是H或C1-6烷基，是未取代的或是被1-6個獨立地選自-ORa和滷素的取代基取代的；Ra和Rb獨立地選自H、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基-，其中所述烷基、鏈烯基、炔基和Cy是未取代的或是被1-6個取代基取代的，所述取代基獨立地選自滷素、氨基、羧基、C1-4烷基、OH、C1-4-烷氧基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基-、羥基、CF3、-OC(O)C1-4烷基、-OC(O)nRiRj和芳基氧基；或Ra和Rb與其相聯的原子一起形成包含0-2個其它雜原子的4-7元雜環，其它雜原子獨立地選自氧、硫和N-Rf；Rc選自C1-6烷基，是未取代的或是被1-6個獨立地選自滷素、芳基和雜芳基的取代基取代的，其中所述芳基和雜芳基是未取代的或是被滷素、-OC1-6烷基、C1-6烷基取代的並且其中所述烷基是未取代的或是被1-6個滷素取代的；Rd和Re獨立地為H、滷素、芳基、雜芳基、C1-6烷基或滷代C1-6烷基；Rf選自H、C1-6烷基、滷代C1-6烷基、Cy、-C(O)C1-6烷基、-C(O)滷代C1-6烷基和-C(O)-Cy；Rg選自(1)滷素，(2)CN，(3)C1-6烷基，是未取代的或是被1-8個獨立地選自芳基、雜芳基、滷素、NRaRb、C(O)Ra、C(ORa)RaRb、SRa和ORa的取代基取代的，其中芳基、雜芳基和烷基各自是未取代的或是被1-6個獨立地選自滷素、CF3和COOH的取代基取代的，(4)C2-6鏈烯基，是未取代的或是被1-6個獨立地選自滷素和ORa的取代基取代的，(5)Cy，(6)C(O)Ra，(7)C(O)ORa，(8)CONRaRb，(9)OCONRaRb，(10)ORa，(11)SH，(12)-S(O)nC1-6烷基，其中烷基是未取代的或是被1-6個選自滷素、芳基、雜芳基、OH和OC(O)Ra的取代基取代的，(13)-S(O)n芳基，(14)-(O)n雜芳基，(15)-NRaS(O)nRb，(16)-NRaRb，(17)-NRaC(O)Rb，(18)-NRaC(O)ORb，(19)-NRaC(O)nRaRb，(20)S(O)nNRaRb，(21)NO2，(22)C5-8環鏈烯基；其中Cy是未取代的或是被1-8個獨立地選自滷素、C(O)Ra、ORa、C1-3烷基、芳基、雜芳基和CF3的取代基取代的；Ri和Rj獨立地選自氫、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基-；或Ri和Rj與其相聯的氮原子一起形成包含0-2個其它雜原子的5-7元環，其它雜原子獨立地選自氧、硫和N-Rf；Cy選自雜環、芳基和雜芳基；m是1、2或3；並且n是0、1或2。
本發明也包括含有式I化合物的藥物組合物，和使用式I化合物來治療或預防前列腺素-介導疾病的方法。
除非另有說明，本發明使用下列定義來描述。
術語「烷基」是指直鏈、支鏈和環狀和雙環結構及其組合，其中包含所示數目的原子。烷基基團的非限定性例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、二十烷基、3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丙基甲基、環戊基乙基、甲基取代的環丙基、乙基取代的環丁基、金剛烷基、環十二烷基甲基、2-乙基-1-雙環[4.4.0]癸基等。例如，術語C1-6烷基除具有所示數目碳原子的環狀烷基外，包括-Cx-烷基-Cz環烷基，其中x為0-3並且z是3-6，條件是x+z＝3-6；類似地、C1-10烷基包括-Cx烷基-Cz環烷基，其中x為0-7並且z為3-10，條件是x+z＝3-10。
″烷氧基″是指具有所示碳原子數目的直鏈、支鏈或環狀構型的烷氧基。例如，C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。
″鏈烯基″是指至少具有一個碳-碳雙鍵，其中氫可以被一個其他碳-碳雙鍵取代的所示數目碳原子的直鏈或支鏈構型及其組合，例如，C2-6鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、1-甲基乙烯基、丁烯基等。
″芳基″是指含有1-3個苯環的6-14元碳環芳環系統。如果存在兩個或多個芳環，那麼所述芳環稠合在一起，使得毗鄰的環分享一個共同的鍵。實例包括苯基和萘基。
″亞環烷基″是指下列連接點在相同碳原子上的二價基團 ″環烷二基″是指下列連接點在不同碳原子上的二價基團 ″亞苯基″是指下列二價基團並且包括1，2-亞苯基、1，3-亞苯基和1，4-亞苯基
″滷素″或″滷″包括F、Cl、Br和I。
″滷代烷基″是指其中一個或多個氫原子已被滷原子取代，最多至所有氫原子被滷代基團全部取代的上述烷基。例如，C1-6滷代烷基包括-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3等。
″滷代烷氧基″是指其中一個或多個氫原子已被滷原子取代，最多至所有氫原子被滷代基團全部取代的上述烷氧基。例如，C1-6滷代烷氧基包括-OCF3，-OCH2CF3、-OCF2CF3等。
″雜環基″是指具有1-4個雜原子的非芳香環，所述環是單獨的或與第二個選自含有0-4個雜原子的3-7-元脂環、芳基和雜芳基的環稠合的，其中所述雜原子獨立地選自O、N和S。
雜環基的非限定性實例包括氧雜環丁烷(oxetanyl)、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、苯並二氮雜，四氫喹啉基、四氫異喹啉基、1，3-二噻環戊烷，二氫苯並呋喃等。
本文所使用的術語″雜芳基″(Het)表示含有一個環或兩個稠合環及1-4個選自O、S和N雜原子的5-10元芳環系統。Het包括但不限制於四唑基、苯並噻吩基、喹啉基、苯並噻唑基、呋喃基、嘧啶基、嘌呤基、萘啶基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、四嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、1H-吡咯-2，5-dionyl、2-吡喃酮、4-吡喃酮、吡咯並吡啶、呋喃並吡啶和噻吩並吡啶。
″治療有效量″是指研究院、獸醫、內科醫生或其他臨床醫生尋求的引起組織、系統、動物或人生物學或醫學響應的藥物的量。
術語″治療″或″處理″包括減輕、改善、消除或其他減輕與疾病或病症有關的徵兆和症狀。
術語″預防″是指預防或延遲疾病或病症的發作或進展與所述疾病或病症有關的徵兆和病症。
藥物組合物中的術語″組合物″包括含有活性組分和作為載體的惰性組分(可藥用賦形劑)的產物，以及由任何兩種或多種組分的組合、絡合或聚合，或由一種或多種組分的解離，或由一種或多種組分的其他類型的反應或相互作用直接或間接產生的任何產物。因此，本發明藥物組合物包括通過混合式I化合物及其可藥用賦形劑製備的任何組合物。
在式I化合物中，A的實例包括但不限於CH2、CH2CH2、CH2CH(CH3)、CH(Cl)、CH2CF2CH2、CH(Cl)CH2CH(F)、OCH2、OCH2CH2、SCH2和SCH2CH2。Q′的實例包括但不限於CO2H、CONH2、CONHCH3、CONHPh、CON(CH3)2、CON(CH2)4、CONHSO2CH3、SO2NHPh、四唑基等。
X的實例包括但不限於CH2、CH2CH2、CH2CH(CH3)、CH(Cl)、CH(CH3)、CH(Ph)、CH2CH(CF3)、CF2CH2、SO2、C(O)、CH2C(O)、CH2C(O)O、CH2C(O)OCH2、CH＝CH、CH2CH＝CHCH2、CH2C＝C、1，4-亞苯基、1，1-環亞丙基、1，3-環亞己基等。
Ar的實例包括但不限於苯基、2-，3-，4-氯苯基、2-，3-，4-溴苯基、2-，3-，4-氟苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氰苯基、4-甲基苯基、4-異丙基苯基、4-三氟甲基、聯苯基、萘基、3-甲氧基苯基、3-羧基苯基、2-carboxamido苯基、4-甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-(4-吡啶基)苯基、4-甲基磺醯苯基、3-二甲基氨基苯基、5-四唑基、1-甲基-5-四唑基、2-甲基-5-四唑基、2-苯並噻吩基、2-苯並呋喃基、2-吲哚基、2-喹啉基、7-喹啉基、2-苯並噻唑基、2-苯並咪唑基、1-苯並三唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-咪唑基、5-咪唑基、5-異噁唑基、4-異噁唑基、4-異噻唑基、1，2，4-噁二唑基-5-基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、5-嘧啶基、2-吡咯基、4-噻唑基、1，2，4-噻二唑基-3-基、1，2，5-噻二唑基-4-基、1，2，3-噻二唑基-4-基、1，2，5-噁二唑基-4-基、1，2，3-噁二唑基-4-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3-三唑-4-基、3-噻吩基、1，2，4-三唑-5-基、吡咯並吡啶、呋喃並[3，2-b]吡啶-2-基、噻吩並[2，3-b]吡啶2-基、5(H)-2-氧-4-呋喃基、5(H)-2-氧-5-呋喃基，(1H，4H)-5-氧-1，2，4-三唑-3-基、4-氧-2-苯並吡喃基等。
Z1、Z2、Z3和Z4的實例包括但不限於N，N--O、CH、C-CH3、C-CH(CH3)2、C-Ph、C-Cl、C-Br、C-F、C-CF3、C-C(O)CH3、C-C(O)OH、C-C(O)nH2、C-C(O)n(CH2)2O(CH2)、C-OCH3、C-OCF3、C-OPh、C-SCH3、C-SOCH3、C-SO2CH3、C-SO2Ph、C-NH2、C-N(CH3)2、C-N(CH3)C(O)CH3、C-N(CH3)C(O)OCH3、C-NHC(O)nHCH3、C-環丙基、C-環丁基、C-環戊基、C-噁唑基、C-噻吩基、C-CH＝CH2、C-C(OH)(CH3)2等。
R1的實例包括但不限於氫、氰、OH、CH3、CH 2CH3、CF3、CH2CH2Cl、環丙基等。
R2的實例包括但不限於氫、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CH2Cl、環丙基等。R1和R2一起也可以表示氧。
R3的實例包括但不限於氫、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CH2Cl、CH2CH2OH、環丙基等。
在式I的一個實例中，Q部分為CH2CO2H。
式I的第二個實例為其中X-Ar部分為-(CRdRe)a(CRdRe)b-芳基、-SO2-芳基或-C(O)-芳基的化合物，其中所述芳基為未取代的或由1-2個選自Rg的基團取代的萘基或苯基。在它的一個子類中，X-Ar為-(CRdRe)a-(CRdRe)b-芳基、-SO2-芳基或-C(O)-芳基，其中所述芳基為萘未取代的或由1-2個選自Rg的基團取代的基或苯基。在它的另一子類中，X-Ar為苄基或α-甲基苄基，其中苯基部分由1-3個氯原子取代。
式I的第三個實例為其中Z3為氮並且Z1、Z2和Z4獨立地選自CH和CRg的化合物。在它的一個子類中，Z1、Z2和Z4中的一個為CRg，並且其餘的為CH。在它的另一子類中，Z1為CRg，Z2和Z4各自為CH。在它的另一子類中，Z1為C-SO2-C1-3烷基，Z2和Z4各自為CH。
式I的第四個實例為其中m為1或2的化合物。在它的一個子類中，m為1。在它的第二個子類中，m為2。
式I的第五個實例為其中R1、R2和R3各自為氫或者R1和R2一起為氧並且R3為氫的化合物。
一組式I化合物由式Ia表示
其中Ar、Q、X、Z1、Z2、Z4、R1、R2和m如式I定義。式Ia的一個實例為其中Q為CH2CO2H的化合物。在另一實例中，X為CH2、CH(CH3)、SO2或C(O)，它的一個子類為其中X為CH2的化合物；它的另一子類為其中X為CH(CH3)的化合物。第三個實例為其中Ar為未取代的或由1-3個選自Rg的基團取代的苯基的化合物，並且它的一個子類為其中Rg為滷素的化合物。第四個實例為其中Z2和Z4各自為CH的化合物。
另一組式I化合物由式Ib表示 其中Z1和m如式I定義；Ar為未取代的或由1或2個Rg基團取代的苯基，並且X為CH2或CH(CH3)。式Ib的一個實例為其中m為1或2的化合物。第二個實例為其中Z1為C-SO2-C1-3烷基或C-SO2NRaRb的化合物。第三個實例為其中Ar為由一個或兩個滷原子取代的苯基的化合物，並且它的一個子類為其中Ar為4-氯苯基的化合物。
本發明式I化合物可按照合成方案1-6中簡述的合成途徑和本文描述的方法製備。本文提供的合成方案和具體實例用於說明目的，並且本領域技術人員將意識到，本發明其他化合物可類似地利用所述說明性過程製備，或它們可由實例化合物通過功能團互變獲得，或者他們可通過有機合成領域技術人員已知的其他步驟製備。
式IV化合物中間體可通過合成方案1顯示的方法，由適當取代的苯基肼(II)製備。II與適宜的環烷酮III在Fisher吲哚或類似的條件下反應得到IV。
合成方案1
或者，式IV化合物可以通過合成方案2中顯示的方法，由適當取代的氨基吡啶(V)製備。將V與碘反應得到VI2，3。與適宜的環烷酮III縮合，然後在Heck或類似的金屬催化劑條件下環化得到吲哚IV4。
合成方案2 式III化合物可以通過合成方案3顯示的方法，由適當取代的甲矽烷基烯醇醚(VII)或適當取代的烯胺(VIII)製備。
在鹼如烷基鋰或路易斯酸如三氟乙酸銀存在下加入適宜的親電子試劑如QY(其中Y表示滷素或離去基團)與甲矽烷基烯醇醚VII得到環烷酮III5，6。或者，式III化合物可以在Stork烯胺或類似的條件下通過加入QY與適當取代的烯胺VIII製備。
合成方案3
式X中間體化合物可以通過合成方案4顯示的方法，由適當取代的吲哚(IX)製備。IX的溴化可在極性和鹼性溶劑如吡啶中用溴完成，然後在酸條件下還原過量的試劑，得到吲哚X8。
合成方案4 式I化合物可以通過合成方案5顯示的方法，由適當取代的吲哚(IV)製備。在鹼存在下和在適宜的溶劑如DMF中，用適宜的親電子試劑如ArXY(其中Y表示滷素或離去基團)烷基化IV，得到I。
合成方案5 或者，式I化合物可以通過合成方案6顯示的方法，由按照合成方案5中描述的方法，由式X化合物製備的適當取代的溴吲哚(XI)製備。溴吲哚XI與適宜的有機金屬化合物R3M(其中M表示金屬如B、Mg、Zn或Sn)進行鈀偶聯或類似的反應，得到化合物I9，10。或者，相同的溴吲哚XI可以首先與適宜的金屬化試劑如n-BuLi反應，然後用親電子試劑如R3Y捕獲，得到化合物I。
合成方案6
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有代表性的化合物式I有代表性的化合物顯示於下表中，取代基如表中所述。各化合物意旨包括消旋體或非對映異構體混合物，及各個單一的對映異構體和/或非對映異構體。拆分對映體和分離非對映異構體的方法是本領域技術人員已知的；分離非對映異構體的選擇性實例也描述下文的實施例中。
光學異構體-非對映異構體-互變異構體式I化合物含有一個或多個不對稱中心並因此可存在外消旋物和外消旋混合物、單一的對映異構體、非對映異構體混合物和單獨的非對映異構體。本發明意旨包含所有該式I化合物的異構體形式。
本文描述的某些化合物可能存在不同的氫連接點，稱作互變異構體。所述實例可以是酮及其稱作酮-烯醇互變異構體的烯醇式。式I化合物包括單個的互變異構體以及其混合物。
例如，式I化合物可以通過從適宜的溶劑，例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中分步結晶分離成對映異構體的非對映異構體對。因此得到的所述對映異構體對可以通過常規方法分離成單個的立體異構體，例如通過使用旋光酸或鹼作為拆分劑，或通過手性分離技術如利用手性柱通過HPLC分離進行。
或者，通式I或Ia化合物的任何對映異構體都可以通過通過立體有擇合成，利用旋光純起始物或已知構型的試劑獲得。
術語″可藥用鹽″是指可藥用無毒鹼包括無基鹼和有機鹼製備的鹽。由無機鹼衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅鹽等。特別優選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由可藥用有機無毒鹼衍生的鹽，包括伯、仲和叔胺，取代胺包括天然存在的取代胺，環狀胺和鹼離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基-氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、hydrabamine、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、地諾前列素(tromethamine)等的鹽。
當本發明化合物為鹼性時，其鹽可以由可藥用無毒酸，包括無機和有機酸製備。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、穀氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸等。特別優選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
應該理解，除非另外說明，所提及的式I化合物意旨也包括其可藥用鹽。
用途式I化合物是前列腺素D2拮抗劑。式I化合物與前列腺素D2受體相互作用的能力使得它們可用於預防或逆轉由前列腺素引起的哺乳動物特別是人的不良症狀。對前列腺素D2作用的拮抗作用顯示，化合物及其藥物組合物用於治療、預防或改善哺乳動物特別是人呼吸性疾病、過敏性疾病、疼痛、炎性疾病、粘液分泌性疾病、骨性疾病、睡眠性疾病、能育性疾病、血液凝固性疾病、視覺疾病以及免疫和自體免疫性疾病。另外，所述化合物可以抑制細胞致瘤性轉化和轉移(metastic)瘤生長並因此可用於治療癌症。式I化合物也可以用於治療和/或預防前列腺素D2介導的，如可發生在糖尿病性視網膜病變和腫瘤血管生成中的增殖性疾病。式I化合物也可以通過拮抗有收縮性的前列腺素類化合物或模仿鬆弛性前列腺素類化合物抑制前列腺素類化合物-誘導的平滑肌收縮並因此可用於治療痛經、早產和與嗜曙紅細胞有關的疾病。
因此，本發明另一方面提供的方法治療或預防前列腺素D2介導疾病，包括給與需要該治療的哺乳動物患者治療或預防所述前列腺素D2介導的疾病有效量的式I化合物。前列腺素D2介導疾病包括但不限於過敏性鼻炎、鼻充血、鼻液溢、長年性鼻炎、鼻發炎、哮喘包括過敏性哮喘、慢性阻塞性肺病和其它形式的肺炎症；肺低血壓；睡眠性疾病和睡眠-清醒循環性疾病；前列腺素-誘導的與痛經或早產有關的平滑肌收縮；與嗜曙紅細胞有關的疾病；血栓形成；青光眼和視覺疾病；閉塞性血管疾病，如動脈粥樣硬化；充血性心衰；需要抗凝治療的疾病或病症，如損傷後或手術後的治療；風溼性關節炎和其它炎性疾病；壞疽；Raynaud′s疾病；粘液分泌性病症包括細胞保護作用；疼痛和偏頭痛；需要控制骨形成和再吸收性疾病，如骨質疏鬆症；休克；熱調節包括發燒；器官移植和搭橋(by-pass)手術的排斥，和需要免疫控制的炎性疾病或病症。式I化合物可進一步與煙酸或其鹽或溶劑化物，或另一煙酸受體激動劑聯合治療基本上無臉紅症狀患者的動脈粥樣硬化。更具體地，所述待治療疾病和/或病症是由前列腺素D2介導的疾病或病症，如鼻充血、過敏性鼻炎、肺充血和哮喘包括過敏性哮喘以及由尼亞新誘導的臉紅。
劑量範圍當然，式I化合物預防或治療劑量的大小將依賴於所治療疾病的性質和嚴重性以及特定式I化合物及其給藥途徑改變。也根據各種因素包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、給藥時間、排洩速度、合併用藥和各病人的反應改變。通常，哺乳動物每日劑量每kg體重大約為0.001mg-大約100mg，優選每kg體重0.01mg-大約10mg。另一方面，在某些情況下，使用這些極限值範圍外的劑量可能是必需的。
可以與載體材料組和製備單一劑型的活性組分的量將依賴於所治療宿主和特定給藥方式改變。例如，用於人口服給藥的製劑可含有0.05mg-5g活性藥物和可佔總組合物大約5-99.95％量的適宜的和常規的載體材料。劑量單位形式通常將大約0.1mg-大約0.4g活性組分，典型地含有0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg。
藥物組合物本發明另一方面提供包含式I化合物和可藥用載體的藥物組合物。藥物組合物中的術語″組合物″包括含有活性組分和作為載體的惰性組分(可藥用賦形劑)的產物，以及由任何兩種或多種組分的組合、絡合或聚合，或由一種或多種組分的解離，或由一種或多種組分的其他類型的反應或相互作用直接或間接產生的任何產物。因此，本發明藥物組合物包括通過混合式I化合物及其可藥用賦形劑製備的任何組合物。
在治療前列腺素介導的任何疾病的治療中，式I化合物可以以含有常規無毒可藥用載體、佐劑和賦形劑的劑量單位製劑通過口服、吸入噴霧劑、局部、非腸道或直腸給藥。本文所使用的術語「非腸道」包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。除了溫血動物如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等的治療外，本發明化合物可有效地用於人的治療。
含有活性組分的藥物組合物可以以適用於口服使用的形式，例如，片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑。口服用組合物可按照本領域已知的製備藥物組合物的任何方法製備並且所述藥物組合物可含有一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑的任何賦形劑來提供一流和美味的藥用製劑。片劑含有活性組分和適用於製備片劑的無毒可藥用賦形劑。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米澱粉或藻酸；粘合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠和潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣或者它們可以通過已知的技術包衣以便延遲崩解和胃腸道吸收並因此提供在較長一段時間內的持續作用。例如，可以使用時延材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們也可以通過美國專利4,256,108；4,166,452和4,265,874中描述的技術包衣形成控釋用滲透性治療片。
口服用製劑也可以以其中活性組分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊劑形式存在，或以其中活性組分與水互溶性溶劑如丙二醇、PEG和乙醇，或油性介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊形式存在。
水性懸浮液含有與適用於製備水性懸浮液的賦形劑混合的活性物質。所述賦形劑為助懸劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤溼劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或環氧乙烷與脂肪酸的所和產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七烷乙烯氧基十六醇，或環氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，如聚氧乙烯山梨糖醇但油酸酯，或環氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酸酐的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯。水性懸浮液也可以含有一種或多種防腐劑，例如苯甲酸乙酯或正丙酯、對羥基苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑和一種或多種甜味劑，如蔗糖、糖精或天門冬氨醯苯丙氨酸甲酯。
油性懸浮液可以通過將活性組分懸浮在植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油如液體石蠟中製備。油性懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑，如上所述那些，和調味劑來提供美味的口服製劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸防腐。
適用於通過加入水製備水性懸浮液的可分散粉劑和顆粒劑提供與分散劑或潤溼劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性組分。適宜的分散劑或潤溼劑和助懸劑的實例為如上所提到的那些。其它賦形劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑也可以存在。
本發明藥物組合物也可以水包油乳劑形式存在。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂及其酯或由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生的部分酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯和所述部分酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑和調味劑。
糖漿劑和酏劑可以與甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配製。所述製劑也可以含有刺激緩和劑、防腐劑和調味劑與著色劑。藥物組合物可以以無菌注射水性或油性懸浮液形式存在。該懸浮液可按照已知的技術，利用以上提到的那些適宜的分散劑或潤溼劑和助懸劑製備。無菌注射劑也可以是在無毒非腸道用稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇溶液。可使用的適宜的載體和溶劑是水、Ringer′s溶液和等滲氯化鈉溶液。也可以使用共溶劑如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，無菌固定油通用作溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何刺激性小的固定油，包括合成的單-或二甘油酯。另外發現，脂肪酸如油酸可用於製備血管注射劑。
式I化合物也可以以直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物可以通過將藥物與在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體並因此在直腸中熔化釋放藥物的適宜的非刺激性賦形劑混合製備。所述材料為可可油和聚乙二醇。
在局部應用中，可使用含有式I化合物的霜劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或懸浮液等。(在該應用中，局部應用將包括漱口劑和漱口液)。局部製劑通常可包含藥物載體、共溶劑、乳化劑、促滲透劑、防腐劑系統和刺激緩和劑。
與其它藥物的組合為治療和預防前列腺素介導的疾病，式I化合物可以與其它治療劑一起聯合給藥。因此，本發明另一方面提供治療前列腺素D2介導的疾病的、含有治療有效量式I化合物和一種或多種其它治療劑的藥物組合物。與式I化合物聯合治療的適宜的治療劑包括(1)前列腺素受體拮抗劑；(2)皮質類固醇，如去炎松丙酮化合物；(3)P-激動劑如沙美特羅、福莫特羅、特布他林、奧西那林、沙丁胺醇等；(4)白三烯改性劑，如白三烯拮抗劑或脂肪加氧酶抑制劑如孟露斯特孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(Zafirlukast)、普侖司特或奇留通；(5)抗組胺藥(組胺H1拮抗劑)如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二拉明、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚定、安他唑林、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、諾爾阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定(fexofenadine)、地洛拉他定等；(6)減充血劑，包括苯福林、苯丙醇胺、偽麻黃鹼、羥甲唑啉、腎上腺素、萘甲唑林、賽洛唑啉、丙己君或左旋-脫氧麻黃鹼；(7)鎮咳藥包括可待因、氫可酮、卡拉美芬、噴託維林或右美沙芬；(8)另外的前列腺素配體，包括前列腺素F激動劑如latanoprost；米索前列醇、恩前列素、利奧前列素、奧諾前列素或沙羅前列醇；(9)利尿藥；(10)非甾體抗炎藥(NSAIDs)，如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬不芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、託美丁、齊多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟滅酸和託芬那酸)、聯苯基羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、oxicams(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸鹽(乙醯水楊酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；(11)環氧酶-2(COX-2)抑制劑如塞來昔布和羅非昔布、etoricoxib和維得克西；(12)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑，例如Ariflo、roflumilast；(13)趨化因子(chemokine)受體，特別是CCR-1、CCR-2和CCR-3拮抗劑；(14)降膽固醇劑如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀和其它他汀類)、鰲合劑(消膽安和考來替泊)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非羅齊、氯貝特、非諾貝特和苯扎貝特)和普羅布考；(15)抗糖尿病藥，如胰島素、磺醯脲類、雙胍類(二甲雙胍)、α-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和glitazones(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、羅西格列酮等)；(16)β幹擾素製劑(β-1a幹擾素、β-1b幹擾素)；(17)抗膽鹼能藥如muscarinic拮抗劑(異丙託溴銨和噻託溴銨)以及選擇性muscarinic M3拮抗劑；(18)甾族化合物如氯地米松、甲強龍、倍他米松、rednisone、地塞米松和氫化可的松；(19)通常用於治療偏頭痛的曲坦類藥物(triptans)，如舒馬普坦和利扎曲坦(Rizatriptan)；(20)阿侖膦酸(alendronate)和其它骨質疏鬆症治療藥物；(21)，其它化合物如5-氨基水楊酸及其前藥，抗代謝物如咪唑硫嘌呤和6-巰基嘌呤，細胞毒性癌化療劑，緩激肽(BK2或BK1)拮抗劑，TP受體拮抗劑如塞曲司特，神經激肽拮抗劑(NK1/NK2)，VLA-4拮抗劑如美國5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973和WO96/31206中描述的那些。
另外，本發明包括治療前列腺素D2介導的疾病的方法，該方法包括給與需要該治療的患者治療有效量的式I化合物與一種或多種上文所列組分。活性組分的量可以是各組分單獨給藥時通常使用的量或在某些情況下活性組分的聯合使用可使一種或多種活性組分的劑量更低。
生物學活性測定方法可以使用下列測定方法來試驗式I化合物以確定其體外和體內前列腺素拮抗或激動活性以及其選擇性。表明具有DP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP和TP前列腺素受體活性。
前列腺素受體在人胚胎腎(HEK)293(ebna)細胞系中的穩定表達將對應於全長編碼序列的前列腺素受體cDNAs亞克隆到哺乳動物表達載體的合適部位中並轉染進入HEK 293(ebna)細胞。表達各自cDNAs的HEK 293(ebna)細胞在選擇條件下生長並在生長2-3周後使用克隆環方法分離各個集落，隨後擴充到克隆細胞系中。
前列腺素受體結合測定方法將HEK 293(ebna)細胞保持在培養基中、收集並通過差速離心製備膜，然後在蛋白酶抑制劑存在下溶解細胞，用於受體結合測定方法。前列腺素受體結合測定在10mM MES/KOH(pH 6.0)(EPs，FP和TP)或10mM HEPES/KOH(pH7.4)(DP和IP)中進行，其中含有1mM EDTA、10mM二價陽離子和合適的放射性配體。加入膜蛋白質來啟動反應。加入的配體為二甲基亞碸，它使整個培養保持1％(v/v)不變。非特異性結合在1μM相應的非放射活性的前列腺素存在下進行測定。培養在室溫或30℃下進行60分鐘並通過快速過濾終止反應。通過結合總量減去非特異性結合來計算特異性結合。計算每個配體濃度下剩餘特異性結合併表示為配體濃度的函數以便構建用於確定配體親和性的S型濃度反應曲線。
前列腺素受體激動劑和拮抗劑測定測量對細胞內cAMP聚集的刺激作用(HEK 293(ebna)細胞中的EP2、EP4、DP和IP)或抑制作用(人紅白血病(HEL)細胞中的EP3)或細胞內鈣轉移(用脫輔基水母發光蛋白(apo-aequorin)穩定轉染的HEK293(ebna)E細胞中的P1、FP和TP)進行完整細胞第二信息測定來決定受體配體是激動劑或是拮抗劑。為了cAMP的測定，收集細胞並重新懸浮在含有25mM HEPES，pH 7.4的HBSS中。培養包含100μM RO-20174(磷酸二酯酶IV型抑制劑，可從Biomol購得)和僅在測定EP3抑制作用時才使用，15μM毛喉素以刺激cAMP的產生。將樣品在37℃下培養10分鐘，終止反應並測定cAMP水平。為了測定鈣轉移，細胞與輔因子還原的穀胱甘肽和coelenterazine合併，收集並再懸浮在Ham′s F12介質中。通過檢測由結合細胞內光蛋白水母發光蛋白的鈣激發的光來測量鈣的轉移。加入的配體為二甲基亞碸，它使整個培養保持1％(v/v)不變。對於激動劑，第二信息反應表示為配體濃度的函數並且計算EC50值和與前列腺素標準物比較的最大反應值。對於拮抗劑，通過Schild分析確定配體抑制激動劑反應發能力並計算KB和斜率。
在過敏性羊中防止PGD2或過敏原誘導的鼻充血實驗動物使用健康成年羊(18-50kg)。基於對皮內注射蛔蟲(Ascaris suum)提取物自然陽性皮膚反應選擇這些動物。
鼻充血測量對有知覺動物進行實驗。它們以固定頭部的仰位方式被限制在車上。使用改進的面罩鼻腔測量技術測量鼻腔阻力(NAR)。為了插入鼻氣管插管(anasotracheal tube)，對鼻腔進行局部麻醉(2％利多卡因)。將管的最末端連接到呼吸速度描記器上並且用連接於在線計算NAR計算機上的示波鏡記錄流動和壓力信號。通過給予霧化溶液(10次噴霧/鼻孔)使鼻激發。激發前和激發後60-120分鐘記錄NAR充血變化。
在獼猴中防止PGD2和過敏誘導的鼻阻塞實驗動物使用健康成年獼猴(4-10kg)。基於對皮內注射蛔蟲(Ascaris suum)提取物自然陽性皮膚反應選擇這些動物。每次實驗之前，選擇用於研究的猴子禁食過夜但可自由飲水。第二天早上，從圈養的籠中取出動物，用克他命(10-15mg/kg肌內注射)鎮靜動物。將其放置在加熱臺上(36℃)並推注異丙酚(5-12mg/kg靜脈注射)。給動物插入翻邊的氣管插管(4-6mm內徑)並通過連續靜脈輸注異丙酚(25-30mg/kg/小時)來使動物保持麻醉。在整個實驗過程中，檢測生命信號(心率、血壓、呼吸頻率、體溫)。
鼻充血測量通過與氣管插管相連的呼吸速度描記器來測量動物的呼吸阻力以保證其正常。使用Ecovision accoustic鼻測量器來評價鼻充血情況。該技術是鼻內非介入的2D回聲深度記錄。通過安裝有用戶軟體(Hood Laboratories，Mass，U.S.A.)的筆記本電腦，在10秒鐘內可計算出沿鼻腔長度的鼻體積和最小橫切面。鼻激發被直接釋放到動物的鼻腔(50μL體積)中。記錄激發前和激發後60-120分鐘的鼻充血改變情況。如果鼻充血發生，會使鼻體積減少。
受過訓練的意識清醒鼠猴的肺機能實驗過程包括將受過訓練的鼠猴放置在有氣霧劑室內的椅子上。為了進行對照，記錄大約30分鐘的肺機能呼吸參數以建立那天每個猴子的正常對照值。為了口服給藥，將化合物溶於或懸浮在1％的甲基纖維素溶液(甲基纖維素，65HG，400cps)中並以1mL/kg體重的量給藥。為了噴霧給予化合物，使用DeVilbiss超聲噴霧器。預處理器為5分鐘到4小時，此後用1∶25稀釋的PGD2或蛔蟲抗原的氣霧劑激發猴子。
激發後，通過計算機計算每分鐘的數據，以每個呼吸參數相對於對照值改變的百分數來表示，呼吸參數包括呼吸道阻力(RL)和動力學順應性(Cdyn)。然後，將每個試驗化合物的激發後60分鐘最短時間的結果與以前獲得的該猴子的基礎對照值進行比較。另外，分別將每個猴子激發後60分鐘的總和(基礎值和試驗值)進行平均並用於計算試驗化合物對介質或蛔蟲抗原反應的總抑制百分數。為了進行統計分析，使用成對t-檢驗(參考文獻McFarlane，C.S.等人，前列腺素(Prostaglandins)，28，173-182(1984)和McFarlane，C.S.等人，Agents Actions，22，63-68(1987))。
對誘導的過敏性羊支氣管收縮的預防作用實驗動物使用成年羊平均體重35kg(體重範圍，18到50kg)。使用的動物均符合兩個標準a)它們對1∶1,000或1∶10,000的蛔蟲提取物都具有自然的皮膚反應(Greer Diagnostics，Lenois，NC)；並且b)它們以前對蛔蟲吸入激發都具有急性支氣管收縮和後期支氣管阻塞的反應(W.M.Abraham等人，Am.Rev.Resp.Dis.，128，839-44(1983))。
氣管機能測量將未鎮靜的羊以固定頭部的仰位方式被限制在車上。用2％利多卡因局部麻醉鼻腔後，將球狀導管經一個鼻孔插入食管下端。然後，使用柔軟的fiberoptic氣管鏡作為引導經另外一個鼻孔在該動物中插入翻邊的氣管導管。用食管球狀導管(填充有1mL的空氣)估測胸膜壓力，食管球狀導管是被固定的，使得吸氣產生具有清楚可辨心原性波動的負壓偏轉。用側孔導管(內部大小，2.5mm)測量氣管側面壓力，側孔導管被插入並將遠端定位在鼻導管的末梢。用壓差換能器(DP45；Validyne Corp.，Northridge、CA)測量經肺的壓力、氣管壓力和胸膜壓力之差。為了測量肺阻力(RL)，將鼻導管粗端與呼吸速度描記器(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA)相連接。在示波器(DR-12型；Electronics for Medicine，White Plains，NY)上記錄流速和經肺壓力的信號，示波器被連接到PDP-11 Digital計算機(Digital Equipment Corp.，Maynard，MA)上，由經肺壓力、積分獲得的呼吸體積和流速來在線RL。分析10-15呼吸，用於確定RL。用體積描記器測量胸氣體體積(Vtg)，以獲得具體的肺阻力(SRL＝RL-Vtg)。
本發明將通過下列非限定性實施例進行說明。其中，除另外說明外1.所有式I的終產物均通過NMR、TLC和元素分析或質譜進行分析。
2.中間體通過NMR和TLC進行分析。
3.大多數化合物通過在矽膠上進行閃式色譜層析、重結晶和/或漂洗(懸浮在溶劑中然後濾出固體)來純化。
4.反應後，進行薄層色譜層析(TLC)並且反應時間的給出只是為了說明性的。
下列中間體可按照文獻中描述的方法來製備或從下列供貨商購得1.2-(2-氧環戊基)乙酸乙酯Acros/Fisher Scientific。
2.(1R)-1-(4-氯苯基)乙醇Mathre，D.J.；Thompson，A.S.；Douglas，A.W.；Hoogsteen，K.；Carroll，J.D.；Corley，E.G.；Grabowski，E.J.J.J.Org.Chem.1993，58，2880-2888。
實施例1(+/-)-[5-(4-氯苄基)-4-(甲基磺醯)-5，6，7，8-四氫環戊[4，5]吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基]乙酸
步驟1.2，2-二甲基-N-吡啶-4-基丙醯胺在-78℃下，向1.1M 4-氨基吡啶的CH2Cl2溶液中加入1.3當量Et3N，然後加入1.1當量5.9M三甲基乙醯氯的CH2Cl2溶液。反應溫熱至室溫後，將該混合物傾入含有鹽水/CH2Cl2的分液漏鬥中。分層，水層用CH2Cl2洗滌幾次。合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗品物質進一步通過矽膠墊純化，用60％EtOAc/己烷-100％EtOAc梯度洗脫，產物在己烷中洗滌兩次，得到標題化合物的灰白色固體。1HNMR(丙酮-d6)δ8.95(1H，brs)、8.42(2H，dd)、7.69(2H，dd)、1.31(9H，s)。
步驟2.4-氨基-3-碘吡啶在-78℃下，在5-10min內，向0.5M 2，2-二甲基-N-吡啶-4-基丙醯胺的THF溶液中加入2.2當量n-BuLi[1.7M]。反應溫熱至後-25℃--20℃並在該溫度下攪拌1h，該混合物再次冷卻至-78℃並用3.4M碘的THF溶液處理5min。反應混合物溫熱至室溫並傾入含有Na2S2O3水溶液/EtOAc的分液漏鬥中。分層，水層再次用EtOAc提取。合併的有機層用Na2S2O3、鹽水洗滌，然後用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。然後將0.17M所得到的粗品物質在10％H2SO4水溶液(v/v)中回流過夜。反應冷卻至室溫後，加入5N NaOH水溶液直至pH試紙顯示水溶液略為鹼性。水層用EtOAc提取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗品物質進一步用矽膠墊純化，用50％EtOAc/己烷-100％EtOAc梯度洗脫，產物在Et2O/己烷中漂洗(swished)，得到標題化合物的灰白色固體。1H NMR(丙酮-d6)δ8.48(1H，s)、8.02(1H，d)、6.75(1H，d)、5.75(2H，brs)。
步驟3.(+/-)-5，6，7，8-四氫環戊[4，5]吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基乙酸乙酯
向4.6M 4-氨基-3-碘吡啶的DMF溶液中加入0.05當量PTSA。該溶液通過用N2鼓泡脫氣並加入1.5當量四乙氧基矽烷，然後加入1.9當量2-(2-氧環戊基)乙酸乙酯。最終混合物在密封管中，通過微波加熱系統(Smith Creator微波爐，在150W功率下工作)加熱至250℃600秒。粗品黑色樹膠狀物直接通過閃式色譜層析在矽膠上純化，用100％己烷-50％EtOAc/己烷梯度洗脫。0.77M所得到半純化棕色油狀物的DMF溶液用0.05當量Pd(OAc)2處理。在超聲輔助下，將催化劑溶解在反應混合物中幾分鐘。該溶液通過用N2鼓泡脫氣並加入2.8當量Hunig′s鹼。最終混合物在密封管中，通過微波加熱系統(SmithCreator微波爐，在150W功率下工作)加熱至150℃300秒。反應混合物冷卻至室溫並傾入含有稀NH4Cl水溶液/EtOAc的分液漏鬥中。分層，水層用EtOAc提取幾次。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。加入EtOAc/己烷混合物，有機相通過硅藻土過濾並濃縮。粗品物質通過在0℃用含有幾滴CH2Cl2的己烷結晶進一步純化，得到標題化合物的淡棕色固體。標題化合物的結構已通過2D-COSY、2D-HMQC和2D-HMBC NMR實驗證實。1H NMR(丙酮-d6)δ10.13(1H，br s)、8.67(1H，s)、8.14(1H，d)、7.34(1H，dd)、4.17(2H，q)、3.62(1H，m)、2.95-2.75(3H，m)、2.69(2H，m)、2.22(1H，m)、1.24(3H，t)。
步驟4.(+/-)-(4-溴-5，6，7，8-四氫環戊[4.5]吡咯並[3.2-c]吡啶-6-基)乙酸乙酯 在-78℃下，向0.145，6，7，8-四氫環戊[4，5]吡咯並[3，2-c]吡啶-6-繼乙酸甲酯的CH2Cl2溶液中加入5.4當量吡啶，然後加入4.7當量1.0M Br2的CH2Cl2溶液。該混合物在-20℃下攪拌1h並冷卻至-78℃。分次加入6.5當量Zn和4.7當量0.74M AcOH的THF溶液。所得到的混合物溫熱至0℃並在該溫度下保持15min。將該混合物傾入飽和NaHCO3水溶液中並用EtOAc提取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並通過非常小的矽膠墊過濾，用100％EtOAC洗脫，然後濃縮。粗品物質通過在0℃用含有幾滴CH2Cl2的己烷結晶進一步純化，得到標題化合物的灰白色固體。標題化合物的結構已通過2D-COSY、2D-HMQC和2D-HMBC NMR實驗證實。1H NMR(丙酮-d6)δ10.33(1H，br s)、8.64(1H，s)、8.26(1H，s)、4.17(2H，q)、3.67(1H，m)、2.95-2.80(4H，m)、2.61(1H，dd)、2.28(1H，m)、1.24(3H，t)。
步驟5.(+/-)-[4-(甲基磺醯)-5，6，7，8-四氫環戊[4，51吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基乙酸乙酯 向0.11M(4-溴-5，6，7，8-四氫環戊[4，5]吡咯並[3，2-c]-吡啶-6-基)乙酸甲酯的DMSO溶液中加入5.1當量sodiummethanesulphinate和5.0當量CuI。該懸浮液通過用N2鼓泡脫氣5分鐘並在充分攪拌下在100℃加熱20h。反應冷卻至室溫後，將該混合物傾入含有NH4Cl/EtOAc的分液漏鬥中。分層，水層用EtOAc提取兩次.合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，通過硅藻土墊過濾並濃縮。粗品物質通過在矽膠上閃式色譜層析進一步純化，用100％己烷-100％EtOAc梯度洗脫，粗品在0℃下，用含有幾滴CH2Cl2的己烷漂洗，得到標題化合物的白色固體。1H NMR(丙酮-d6)δ10.49(1H，br s)、8.91(1H，s)、8.60(1H，s)、4.18(2H，q)、3.67(1H，m)、3.30(3H，s)、3.00-2.80(4H，m)、2.70(1H，dd)、2.27(1H，m)、1.26(3H，s)。
步驟6.(+/-)-5-(4-氯苄基)-4-(甲基磺醯)-5，6，7，8-四氫環戊[4.5]吡咯並[3.2-c]吡啶-6-基乙酸乙酯
在室溫下，向0.16M[4-(甲基磺醯)-5，6，7，8-四氫環戊[4，5]吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基]乙酸乙酯的THF溶液中加入1.55當量三苯基膦和1.62當量4-氯苄醇，然後加入1.52當量0.48M氮雜二羧基二-叔-丁酯的THF溶液。攪拌2h後，將該混合物直接通過閃式色譜層析純化，用100％己烷-100％EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物的無色油狀物。1H NMR(丙酮-d6)δ8.99(1H，s)、8.79(1H，s)、7.37(1H，d)、6.96(1H，d)、6.30(1H，d)、5.87(2H，d)、4.06(2H，q)、3.48(1H，m)、3.05(1H，m)、3.00(3H，s)、2.95-2.75(3H，m)、2.69(1H，dd)、2.48(.1H，dd)、2.32(1H，m)、1.16(3H，s)。
步驟7.(+/-)-[5-(4-氯苄基)-4-(甲基磺醯)-5，6，7，8-四氫環戊[4，5]吡咯並[3，2-c]-吡啶-6-基]乙酸在室溫下，向0.088M上述酯的THF∶MeOH(2∶1)溶液中加入3.85當量1N NaOH水溶液。2h後，將反應混合物傾入含有NH4Cl/EtOAc的分液漏鬥中。分層，水相用EtOAc提取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至幹。粗品固體在己烷/CH2Cl2中漂洗，得到標題酸的灰白色固體。1H NMR(dmso-d6)δ12.32(1H，brs)、8.99(1H，s)、8.68(1H，s)、7.36(2H，d)、6.82(2H，d)、6.09(1H，d)、5.71(1H，d)、3.23(1H，m)、3.14(3H，s)、2.92(1H，m)、2.79(1H，m)、2.66(1H，m)、2.50(1H，m)、2.25(1H，m)、2.16(1H，m)。13CNMR(dms o-d6)δ172.8、151.4、146.6、141.8、138.4、137.2、131.9、128.8、127.4、122.6、121.7、120.4、49.6、44.5、37.9、35.7、35.1、22.4。MS(+APCI)m/z 421.2、419.0(M+H)+。
實施例2A(-)-[5-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-4-(甲磺醯基)-5，6，7，8-四氫環戊[4，5]吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基]乙酸(非對映異構體A) 步驟1.[5-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-4-(甲基磺醯)-5，6，7，8-四氫環戊-(4，5)吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基乙酸乙酯(非對映異構體A的乙酯和非對映異構體B的乙酯)按照實施例1、步驟6描述的偶聯方法，將[4-(甲基磺醯)-5，6，7，8-四氫環戊[4，5]吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基]乙酸乙酯(實施例1，步驟5)與(1R)-1-(4-氯苯基)乙醇反應。所得到的物質通過在矽膠上閃式色譜層析純化，用100％己烷-100％EtOAc梯度洗脫。兩個非對映異構體在矽膠上用100％EtOAc展開後的保留係數為0.40和0.35。得到標題化合物的低極性(less polar)非對映異構體＞98％de和高極性(more polar)非對映異構體＞95％de。
非對映異構體A的乙酯(在矽膠上用EtOAc洗脫得到的低極性非對映異構體)＞98％de。在矽膠上的保留係數＝0.40(100％EtOAc)。1H NMR(丙酮-d6)δ8.97(1H，s)、8.87(1H，s)、7.37(2H，d)、7.08(2H，d)、6.98(1H，q)、4.09(2H，m)、3.41(3H，s)、3.00-2.70(4H，m)、2.49(1H，dd)、2.43(1H，m)、2.22(1H，dd)、2.11(3H，d)、1.20(3H，t)。
非對映異構體B的乙酯(在矽膠上用EtOAc洗脫得到的高極性非對映異構體)＞95％de。在矽膠上的保留係數＝0.35(100％EtOAc)。1H NMR(丙酮-d6)δ8.95(1H，s)、8.87(1H，s)、7.59(2H，d)、7.45(2H，d)、7.02(1H，q)、4.02(2H，m)、3.49(1H，m)、3.47(3H，s)、2.90-2.75(3H，m)、2.70(1H，m)、2.19(1H，dd)、1.89(3H，d)、1.76(1H，dd)、1.19(3H，t)。
步驟2.(-)-[5-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-4-(甲基磺醯)-5，6，7，8-四氫環戊-[4，5]吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基]乙酸(非對映異構體A)
標題化合物按照實施例1、步驟7描述的方法，由上述步驟的非對映異構體A的乙酯(低極性非對映異構體)製備，得到白色固體。[a]D22＝-121.4(c 0.5，MeOH)。1H NMR(丙酮-d 6)δ10.80(1H，br s)、8.95(1H，s)、8.84(1H，s)、7.34(2H，d)、7.03(2H，d)、6.96(1H，q)、3.37(3H，s)、3.00-2.70(4H，m)、2.45(1H，dd)、2.42(1H，m)、2.22(1H，dd)、2.10(3H，d)。MS(+APCI)m/z 435.3，433.3(M+H)+。
實施例2B(-)-[5-[(1S)-(4-氯苯基)乙基]-4-(甲基磺醯)-5，6，7，8-四氫環戊[4，5]吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基]乙酸(非對映異構體B)標題化合物按照實施例1、步驟7描述的方法，由實施例2A、步驟1非對映異構體B的乙酯(高極性非對映異構體)製備，得到灰白色固體。[a]D22＝-232.6(c 0.5，MeOH)。1H NMR(丙酮-d6)δ10.52(1H，brs)、8.93(1H，s)、8.84(1H，s)、7.51(2H，d)、7.41(2H，d)、7.00(1H，q)、3.48(1H，m)、3.42(3H，s)、2.90-2.70(3H，m)、2.68(1H，m)、2.17(1H，m)、1.88(3H，d)、1.75(1H，dd)。MS(+APCI)m/z435.3、433.4(M+H)+。
權利要求
1.式I化合物可藥用鹽及其水合物 其中Ar是芳基或雜芳基，各自是未取代的或是被1-4個獨立地選自Rg的基團取代的；Q是-A-Q′；A選自(1)C1-3烷基，是未取代的或是被1-4個滷原子或1-2個CF3基團取代的，(2)O(CH2)1-2，和(3)S(O)n(CH2)1-2；Q′選自COOH、CONRaRb、C(O)nHSO2RC、SO2NHRa、SO3H、PO3H2和四唑基；Z1、Z2、Z3或Z4之一是N或N→O，並且其餘基團獨立地選自CH和C-Rg；X選自-(CRdRe)a-W-(CRdRe)b-、亞苯基、C3-6亞環烷基和C3-6環烷二基(alkylene)，其中a和b是整數0-1，使得a和b的和為0、1或2，並且W是鍵、-SO2-、-C(O)-、-CH(ORa)-、-C(O)O-、-C(O)nRa-、-CRd＝CRe-或-C≡C-；R1選自H、CN、ORa、-S(O)nC1-6烷基和C1-6烷基，是未取代的或是被1-6個獨立地選自滷素、ORa和-S(O)nC1-6烷基的取代基取代的；R2是H或C1-6烷基，是未取代的或是被1-6個滷素取代的；或R1和R2一起表示氧；或R1、R2和與其相聯的原子一起形成包含0或1個雜原子的3-或4-元環，雜原子選自NRf、S和O，是未取代的或是被1或2個選自F、CF3和CH3取代基取代的；R3是H或C1-6烷基，是未取代的或是被1-6個獨立地選自-ORa和滷素的取代基取代的；Ra和Rb獨立地選自H、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基-，其中所述烷基、鏈烯基、炔基和Cy是未取代的或是被1-6個取代基取代的，所述取代基獨立地選自滷素、氨基、羧基、C1-4烷基、OH、C1-4-烷氧基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基-、羥基、CF3、-OC(O)C1-4烷基、-OC(O)nRiRj和芳基氧基；或Ra和Rb與其相聯的原子一起形成包含0-2個其它雜原子的4-7元雜環，其它雜原子獨立地選自氧、硫和N-Rf；Rc選自C1-6烷基，是未取代的或是被1-6個獨立地選自滷素、芳基和雜芳基的取代基取代的，其中所述芳基和雜芳基是未取代的或是被滷素、-OC1-6烷基、C1-6烷基取代的並且其中所述烷基是未取代的或是被1-6個滷素取代的；Rd和Re獨立地為H、滷素、芳基、雜芳基、C1-6烷基或滷代C1-6烷基；Rf選自H、C1-6烷基、滷代C1-6烷基、Cy、-C(O)C1-6烷基、-C(O)滷代C1-6烷基和-C(O)-Cy；Rg選自(1)滷素，(2)CN，(3)C1-6烷基，是未取代的或是被1-8個獨立地選自芳基、雜芳基、滷素、NRaRb、C(O)Ra、C(ORa)RaRb、SRa和ORa的取代基取代的，其中芳基、雜芳基和烷基各自是未取代的或是被1-6個獨立地選自滷素、CF3和COOH的取代基取代的，(4)C2-6鏈烯基，是未取代的或是被1-6個獨立地選自滷素和ORa的取代基取代的，(5)Cy，(6)C(O)Ra，(7)C(O)ORa，(8)CONRaRb，(9)OCONRaRb，(10)ORa，(11)SH，(12)-S(O)nC1-6烷基，其中烷基是未取代的或是被1-6個選自滷素、芳基、雜芳基、OH和OC(O)Ra的取代基取代的，(13)-S(O)n芳基，(14)-(O)n雜芳基，(15)-NRaS(O)nRb，(16)-NRaRb，(17)-NRaC(O)Rb，(18)-NRaC(O)ORb，(19)-NRaC(O)nRaRb，(20)S(O)nNRaRb，(21)NO2，(22)C5-8環鏈烯基；其中Cy是未取代的或是被1-8個獨立地選自滷素、C(O)Ra、ORa、C1-3烷基、芳基、雜芳基和CF3的取代基取代的；Ri和Rj獨立地選自氫、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基-；或Ri和Rj與其相聯的氮原子-起形成包含0-2個其它雜原子的5-7元環，其它雜原子獨立地選自氧、硫和N-Rf；Cy選自雜環、芳基和雜芳基；m是1、2或3；並且n是0、1或2。
2.權利要求1的化合物，其中Q為CH2CO2H。
3.權利要求1的化合物，其中X-Ar為-(CRdRe)a(CRdRe)b-芳基、-SO2-芳基或-C(O)-芳基，其中所述芳基為未取代的或由1-2個選自Rg的基團取代的萘基或苯基。
4.權利要求1的化合物，其中X-Ar為苄基或α-甲基苄基，其中苯基部分由1-3個氯原子取代。
5.權利要求1的化合物，其中Z3為氮並且Z1、Z2和Z4獨立地選自CH和CRg。
6.權利要求1的化合物，其中Z3為氮中的一個Z1、Z2和Z4為CRg並且其餘基團為CH。
7.權利要求1的化合物，其中Z3為氮、Z1為C-SO2-C1-3烷基、Z2和Z4各自為CH。
8.權利要求1的化合物，其中m為1或2。
9.權利要求1的化合物，其中R1、R2和R3各自為氫或者R1和R2一起為氧，R3為氫。
10.權利要求1的化合物具有式Ia結構 其中Ar、Q、X、Z1、Z2、Z4、R1、R2和m如權利要求1定義。
11.權利要求10的化合物，其中Q為CH2CO2H。
12.權利要求10的化合物，其中X為CH2或CH(CH3)。
13.權利要求10的化合物，其中Ar為未取代的苯基或由1-3個選自Rg的基團取代的苯基。
14.權利要求10的化合物，其中Ar為未取代的苯基或由1-3個滷原子取代的苯基。
15.權利要求10的化合物，其中Z2和Z4各自為CH。
16.權利要求1的化合物具有式Ib結構 其中Z1和m如權利要求1定義；Ar為未取代的苯基或由1個或2個Rg基團取代的苯基，並且X為CH2或CH(CH3)。
17.權利要求16的化合物，其中Z1為C-SO2-C1-3烷基。
18.權利要求16的化合物，其中Ar為由一個或兩個滷原子取代的苯基。
19.權利要求16的化合物，其中Z1為C-SO2-C1-3烷基並且Ar為由一個或兩個滷原子取代的苯基。
20.一種藥物組合物，含有權利要求1-19中任一權項的化合物和可藥用的載體。
21.權利要求20的藥物組合物，其另外還含有第二種活性組分，選自抗組胺藥、白三烯拮抗劑和白三烯生物合成抑制劑。
22.治療前列腺素D2介導的疾病或病症的方法，它包括給與需要該治療的患者治療有效量的權利要求1化合物。
23.權利要求22的方法，其中所述前列腺素D2介導疾病或病症選自鼻充血、過敏性鼻炎、哮喘和由尼亞新誘導的臉紅。
24.權利要求1-19任一權項定義的式I化合物或其可藥用鹽或水合物在生產用於治療前列腺素D2介導疾病或病症的藥物中的應用。
25.用於醫學治療的權利要求1-19任一權項定義的式I化合物或其可藥用鹽或水合物。
26.用於治療疾病鼻充血、過敏性鼻炎、哮喘和由尼亞新誘導的臉紅的、權利要求25定義的化合物的鹽或水合物。
27.一種前列腺素受體拮抗劑藥物組合物，其含有拮抗量的權利要求1-19任一項定義的式I化合物或其可藥用鹽或水合物和可藥用載體。
全文摘要
新的環烷吡咯並吡啶衍生物是前列腺素拮抗劑，並因此可用於治療前列腺素介導的疾病。
文檔編號C07D221/00GK1805959SQ200480016375
公開日2006年7月19日 申請日期2004年6月9日 優先權日2003年6月12日
發明者N·拉尚斯, C·斯圖裡諾 申請人:麥克弗羅斯特加拿大有限公司