可用作膽鹼激酶抑制劑的化合物的製作方法

2023-08-12 10:53:11 3

可用作膽鹼激酶抑制劑的化合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及可用作膽鹼激酶抑制劑的化合物。本發明還提供包含所述化合物的可藥用組合物以及在多種疾病、病症或障礙的治療中使用所述組合物的方法。本發明還提供製備本發明化合物的方法。
【專利說明】可用作膽鹼激酶抑制劑的化合物
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及可用作膽鹼激酶抑制劑的化合物。本發明還提供包含本發明化合物的可藥用組合物。本發明提供使用本發明化合物治療多種疾病、障礙和病症的方法。本發明還提供製備本發明化合物的方法。
【背景技術】
[0002]膽鹼激酶(ChoK)是一種胞質酶，它催化作為甘迺迪途徑中的第一步的膽鹼的Mg.ATP依賴性磷酸化,在該途徑中膽鹼結合到磷脂醯膽鹼(PtdCho)中(Kennedy, 1957.Annual Review of Biochemistry, 26, 119-48 (Kennedy, 1957 年，《生物化學年評》，第 26卷，第119-148頁))。在該反應中，膽鹼首先轉化成磷酸膽鹼(PCho)，後者隨後與CTP反應形成⑶P-膽鹼。PCho部分然後轉移到二醯基甘油生成PtdCho。該途徑是PtdCho的主要來源，PtdCho是哺乳動物細胞膜中豐度很高的一類磷脂(Gibellini&Smith，2010;Life, 63,414-428 (Gibellini 和 Smith, 2010 年，《生命》，第 63 卷，第 414-428 頁))。
[0003]在哺乳動物中，蛋白的膽鹼激酶家族由兩種亞型構成:膽鹼激酶a (ChoKa )和膽喊激酶 β (ChoK β ) (Aoyama et al, 2004.Progress in Lipid Research, 43, 266-281(Aoyama等人 ，2004年，《脂類研究進展》，第43卷，第266-281頁))。ChoKa已鑑定為介導人類細胞轉化並誘導體內腫瘤發生的原癌基因(Ramirez de Molina et al, 2005.CancerResearch, 65，5647-5653 (Ramirez de Molina 等人，2005 年，《癌症研究》，第 65 卷，第5647-5653頁))，並且已證實強制過表達導致加重的腫瘤形成和疾病侵襲性(Hernandoet al, 2009.0ncogene, 28，2425-2435 (Hernando 等人，2009 年，《原癌基因》，第 28 卷，第2425-2435頁))。此外，ChoK α的過表達增強人乳腺癌細胞的浸潤性和對5-氟尿嘧啶的耐藥性(Shah et al, 2010.NMR in Biomedicine, 23:633-642 (Shah 等人，2010 年，《生物醫學中的核磁共振》，第23卷，第633-642頁))。ChoK活性的增加導致升高的PCho水平，而PCho是在增殖中涉及到的推定的第二信使(Cuadrado et al, 1993.0ncogene, 8，2959-2968(Cuadrado等人，1993年，《原癌基因》，第8卷，第2959-2968頁))。
[0004]ChoKa已牽涉在致癌過程中，因為多個小組已報導了在多種不同類型的臨床腫瘤(包括肺、結腸、乳腺、前列腺、膀胱、卵巢)以及在不同的人類癌症細胞系中ChoKa表達的增加和 ChoKa 活性的提高(Nakagami et al, 1999.Japanese Journal of CancerResearch90, 419-424 (Nakagami等人，1999年，《日本癌症研究雜誌》,第90卷，第419-424頁))；Ramirez de Molina et al, 2002.Biochemical and Biophysical ResearchCommunications, 296, 580-583(Ramirez de Molina等人，2002 年，《生物化學與生物物理學研究通訊》，第 296 卷，第 580-583 頁);1rio et al, 2005.Cancer Research, 65，9369-9376(1rio 等人，2005 年，《癌症研究》，第 65 卷，第 9369-9376 頁)；Gabellieri et al, 2009.NMR in Biomedicine, 22，456-461 (Gabellieri等人，2009年，《生物醫學中的核磁共振》，第 22 卷，第 456-461 頁)；Hernando et al, 2009.0ncogene, 28, 2425-2435 (Hernando 等人，2009年，《原癌基因》，第28卷，第2425-2435頁))。ChoKa的高表達也與不良臨床結果和高組織學腫瘤等級有關(Ramirez de Molina et al, 2007.Lancet Oncology, 8, 889-897(Ramirez de Molina等人,2007年，《柳葉刀腫瘤學》,第8卷,第889-897頁)；Ramirez deMolina et al, 2002.0ncogene, 21, 4317-4322 (Ramirez de Molina 等人，2002 年，《原癌基因》，第21卷，第4317-4322頁))。為此，已有人提出使用ChoK α作為癌症發展的預後標記物以及開發新型癌症治療劑的分子祀標(Glunde et al, 2006.Expert Reviews of MolecularDiagnostics, 6, 821_829(Glunde等人,2006年，《分子診斷學專家評論》，第6卷,第821-829頁))。
[0005]所提出的在癌症細胞中的作用模式為ChoKa抑制導致PCho水平的降低，最終導致PtdCho和鞘磷脂(SM)合成中的缺陷。這通過以下方面導致細胞死亡:存活信號傳導的降低，和由於胞內神經醯胺水平的升高而導致的細胞凋亡的增加，以及通過MAPK和PI3K/AKT 途徑的信號傳導的降低(Rodriguez-Gonzalez et al, 2004.0ncogene, 23, 8247-8259(Rodriguez-Gonzalez 等人,2004 年，《原癌基因》，第 23 卷，第 8247-8259 頁)；Yalcinet al, 2009.0ncogene, 29，139-149 (Yalcin 等 A, 2009 年，《原癌基因》，第 29 卷，第139-149頁))。相比之下，已證實在非癌細胞中的ChoKa抑制導致可逆的細胞周期停滯(Rodriguez-Gonzalez et al, 2004.0ncogene, 23, 8247-8259 (Rodriguez-Gonzalez 等人，2004 年，《原癌基因》，第 23 卷，第 8247-8259 頁)；Rodriguez-Gonzalez et al, 2005.1nternational Journal of Oncology, 26，9"-1008 (Rodriguez-Gonzalez 等人，2OO5 年，《國際腫瘤學雜誌》，第26卷，第999-1008頁))。因此，由於ChoKa在人類致癌作用中的相關性，ChoKa抑制構成了有效的抗腫瘤策略。
[0006]已證實ChoK α的小幹擾RNA(SiRNA)或小髮夾RNA質粒(shRNA)的使用降低細胞內PCho水平並在體外降低不同癌細胞系的活力，而不影響正常原代細胞(Mori et al, 2007.Cancer Research, 67，11284-11290 (Mori 等人，2007 年，《癌症研究》，第 67 卷，第 11284-11290 頁)；Banez-Coronel et al, 2008.Current Cancer DrugTargets, 8, 709-719 (Banez-Coronel 等人,2008 年，《當前癌症藥革巴》，第 8 卷，第 709-719頁)；Yalcin et al, 200`9.0ncogene, 29，139-149 (Yalcin 等 A, 2009 年，《原癌基因》，第29卷，第139-149頁))，並在體內使用時，已證實ChoK α缺失導致腫瘤生長減弱(Banez-Coronel et al, 2008.Current Cancer Drug Targets, 8，709-719 (Banez-Coronel等人,2008年，《當前癌症藥祀》，第8卷，第709-719頁)；Krishnamachary et al, 2009.Cancer Research, 69, 3464-3471 (Krishnamachary 等人，2009 年，《癌症研究》，第 69 卷，第3464-3471頁))。此外，已表明，使用siRNA的ChoKa降調節增強了 5-氟尿嘧啶在乳腺癌細胞中的抗癌作用(Mori et al, 2007.Cancer Research, 67，11284-11290(Mori 等人，2007年，《癌症研究》，第67卷，第11284-11290頁))。
[0007]為了開發新型抗癌療法，已合成並報導了作為ChoKa抑制劑的許多化合物，其中大部分是半膽鹼基-3的衍生物，半膽鹼基-3是一種已知的與膽鹼結構同源的ChoK α抑制劑(Cannon, 1994.Medicinal Research Reviews, 14, 505-531 (Cannon, 1994 年，《醫藥研究評論》，第 14卷，第 505-531 頁);Hernandez_Alcoceba et al, 1997.0ncogene, 15,2289-2301(Hernandez-Alcoceba 等人，1997 年，《原癌基因》，第 15 卷，第 2289-2301 頁);Lacal, 2001.1Drugs, 4，419-426 (Lacal，2001 年，《藥物調查》，第 4 卷，第 419-426 頁))。已發現，ChoK α在不同癌細胞類型中的藥理學抑制導致了生長停滯和細胞凋亡，而對非癌細胞的影響甚微(Rodriguez-Gonzalez et al, 2004.0ncogene, 23, 8247-8259 (Rodriguez-Gonzalez 等人，2004 年，《原癌基因》，第 23 卷，第 8247-8259 頁)；Rodriguez-Gonzalez et al, 2005.1nternational Journal of Oncology, 26，9"-1008 (Rodriguez-Gonzalez 等人，2OO5 年，《國際腫瘤學雜誌》，第 26 卷，第 999-1008 頁)；Ramirez de Molina et al, 2007.LancetOncology, 8, 889-897 (Ramirez de Molina 等人,2007 年，《柳葉刀腫瘤學》，第 8 卷，第889-897 頁);Hernando et al, 2009.0ncogene, 28, 2425-2435 (Hernando 等人,2009 年，《原癌基因》，第28卷，第2425-2435頁))。此外，已證明，ChoKa抑制劑是體內強效抗腫瘤藥物(Hernandez-Alcoceba et al, 1999.Cancer Research, 59，3112-3118(Hernandez_Alcoceba等人，1999 年，《癌症研究》,第 59 卷,第 3112-3118 頁)；Ramirez de Molina et al, 2004.Cancer Research, 64，6732-6739(Ramirez de Molina 等人，2004 年，《癌症研究》，第 64 卷，第 6732-6739 頁)；Hernando et al, 2009.0ncogene, 28, 2425-2435 (Hernando 等人，2009年，《原癌基因》，第28卷，第2425-2435頁))。
[0008]膽鹼激酶也是在致瘧疾的瘧原蟲屬寄生蟲中生物合成最重要的磷脂即磷脂醯膽鹼的甘迺迪途徑(⑶P-膽鹼途徑)中的第一種酶。基於藥理學和遺傳數據，從頭生物合成PtdCho似乎對於瘧原蟲的紅細胞內生長和存活必不可少。惡性瘧原蟲膽鹼激酶抑制劑一十六烷基三甲基溴化銨顯示出對惡性瘧原蟲寄生蟲非常強效的體外抗瘧活性，機理是導致磷酸膽鹼的降低，繼而導致磷脂醯膽鹼生物合成的減少，從而導致寄生蟲死亡。這突出了 ChoK抑制劑在對抗瘧疾中的潛力(Choubey et al, 2006.Biochimicaet Biophysica Acta, 1760，1027-38 (Choubey 等人,2006 年，《生物化學與生物物理學報》，第 1760 卷，第 1027-1038 頁)；Choubey et al, 2007.Antimicrobial Agents andChemotherapy, 51, 696-706 (Choubey等人,2007年，《抗微生物劑與化療》，第51卷，第696-706 頁)；Alberge et al, 2009.Biochemical Journal, 425, 149-58 (Alberge 等人，2009 年,《生物化學雜誌》,第 425 卷,第 149-158 頁);D6champs et al, 2010.Molecular andBiochemical Parasitology, 173,69-80 (D6champs 等人，2010 年，《分子與生化寄生蟲學》，第173卷，第69-80頁))。
[0009]因此，存在對開發用於治療上列各種疾病的膽鹼抑制劑的需要。

【發明內容】

[0010]本發明涉及可用作激酶抑制劑的化合物和組合物。本發明化合物及其可藥用組合物作為激酶抑制劑是有效的。在一些實施例中，這些化合物作為膽鹼激酶抑制劑是有效的。這些化合物具有如本文所定義的式I，或其可藥用鹽。
[0011]這些化合物及其可藥用組合物可用於治療或預防多種疾病、障礙或病症，包括但不限於癌症和瘧疾。這些化合物還可用於對生物和病理現象中的激酶的研究；對這種激酶介導的胞內信號轉導途徑的研究；和對新激酶抑制劑的對比評價。
[0012]本發明還提供製備本發明化合物的方法。
【具體實施方式】
[0013]本發明描述式I的化合物:
[0014]
【權利要求】
1.下式的化合物:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中n為O。
3.根據權利要求1或2中任一項所述的化合物，其中Q1獨立地選自苯基、噻唑基或吡啶基。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中Q1選自以下:
5.根據權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中Q1為苯基。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中J1為NR2R3。
7.根據權利要求6所述的化合物，其中R2為Cu烷基並且R3為C^6烷基。
8.根據權利要求6中任一項所述的化合物，其中R2和R3與它們所結合的氮一起形成5元雜環。
9.根據權利要求8所述的化合物，其中J1為吡咯烷基。
10.根據權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中R2和R3與它們所結合的氮一起形成6元雜環。
11.根據權利要求10所述的化合物，其中J1為哌啶基。
12.根據權利要求1或2中任一項所述的化合物，其中J1為乙基或叔丁基。
13.根據權利要求1-12中任一項所述的化合物，其中Q2不存在。
14.根據權利要求1-12中任一項所述的化合物，其中Q1稠合到Q2。
15.根據權利要求14所述的化合物，其中Q2為苯並。
16.根據權利要求15所述的化合物，其中Q2稠合到Ql形成萘。
17.根據權利要求16所述的化合物，其中J2為Cu烷基。
18.根據權利要求17所述的化合物，其中J2為甲基。
19.根據權利要求14所述的化合物，其中Q2為具有1-2個選自氮或氧的雜原子的5元或6元非芳環。
20.根據權利要求19所述的化合物，其中Q2獨立地選自吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基或間二氧雜環戊烯基。
21.根據權利要求20所述的化合物，其中稠合到Q2的Q1形成Q1-Q2並選自以下:
22.根據權利要求20所述的化合物，其中Q2選自吡咯烷基或嗎啉基。
23.根據權利要求22所述的化合物，其中Q2選自以下:
24.根據權利要求20所述的化合物，其中J2被Cu烷基取代。
25.選自以下化合物的化合物:
26.根據權利要求28所述的化合物，其中所述化合物選自:
27.抑制膽鹼激酶的化合物，所述化合物選自以下化合物:
28.根據權利要求30所述的化合物，其選自以下化合物:
29.組合物，包含根據權利要求1-31中任一項所述的化合物和可藥用載體、佐劑或媒介物。
30.抑制患者中的激酶活性的方法，包括向所述患者施用: a.根據權利要求32所述的組合物；或者 b.根據權利要求1-31中任一項所述的化合物。
31.抑制生物樣品中的激酶活性的方法，包括將所述生物樣品與以下物質接觸: a.根據權利要求32所述的組合物；或者 b.根據權利要求1-31中任一項所述的化合物。
32.根據權利要求33或34中任一項所述的方法，其中所述激酶為ChoK。
33.根據權利要求35所述的方法，其中所述激酶為ChoKa。
34.根據權利要求35所述的方法，其中所述激酶為ChoKβ。
35.治療患者的疾病或病症或減輕其嚴重性的方法，所述疾病或病症選自:癌症、增殖性疾病、胃腸道疾病、血液疾病、內分泌失調、泌尿系統疾病、心臟疾病、神經變性疾病、自身免疫疾病、呼吸系統疾病、代謝紊亂、炎性疾病、免疫介導疾病、病毒性疾病、傳染性疾病或骨疾病，包括向所述患者施用以下物質的步驟: a.根據權利要求1所述的化合物；或者 b.根據權利要求32所述的組合物。
36.根據權利要求38所述的方法，包括向所述患者施用另外的治療劑的另外步驟，所述另外的治療劑選自:化療劑或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調節劑或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病的藥劑、治療破壞性骨疾病的藥劑、抗病毒劑、治療血液疾病的藥劑或治療免疫缺陷疾病的藥劑，其中: 所述另外的治療劑適用於所述正在治療的疾病；並且 所述另外的治療劑與所述組合物作為單劑量形式一起施用或者作為多劑量形式的部分與所述組合物分開施用。
37.根據權利要求38所述的方法，其中所述疾病為癌症或瘧疾。
38.治療患者中的瘧疾的方法，其中所述方法包括向所述患者施用以下物質: a.根據權利要求32所述的組合物；或者 b.根據權利要求1-31中任一項所述的化合物。
39.治療患者中的癌症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用以下物質: a.根據權利要求32所述的組合物；或者 b.根據權利要求1-31中任一項所述的化合物。
40.根據權利要求32所述的方法，其中所述癌症選自黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神經細胞瘤，或選自結腸、乳腺、胃、卵巢、子宮頸、肺、中樞神經系統(CNS)、腎、前列腺、膀胱或胰腺的癌症。
41.製備式II的化合物的方法:
42.製備式I的化合物的方法:
43.根據權利要求45所述的方法，還包括使式3-b的化合物:
44.根據權利要求46所述的方法，還包括使式3-c的化合物:
45.根據權利要求47所述的方法，還包括使式3-d的化合物:
【文檔編號】A61P9/00GK103814025SQ201280045950
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年9月21日 優先權日:2011年9月22日
【發明者】S·艾弗裡特, R·克奈格泰爾, M·莫蒂默爾, A·拉瑟福德 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司