用於舌下給藥疫苗的藥物組合物，製備該藥物組合物的方法以及其應用的製作方法

2023-07-01 16:59:41 2

專利名稱：用於舌下給藥疫苗的藥物組合物，製備該藥物組合物的方法以及其應用的製作方法
技術領域：
本發明A4I涉及舌下給藥疫苗的藥物組合物，製備該藥物組合物的方法，
以及其在調節吸收率並實質改善有效't沐妙性的應用。所iiia賴既可用於 舌下給藥在抗感染中應用的免疫疫苗，也可用於舌下給藥應用於作為治療適應 症的過^t症的脫ilt疫苗。
背景技術：
已知活的生物體不是利用特定的器官，而是通過動員^*^的生物進程， 來防禦其自身免受病原物質攻擊。
這種防禦策略的兩種較典型生物方式為，炎#通常所稱的獲得性免疫。 前者源自於分散動員生物體的防雄咖淛，其主要表現為多種症狀(發紅，疼痛，
;^Mt脹，^H半有感染^的暫時麻痺)，每種症^^L出生理過程的力口劇， 例如涉及需^"被調節的組織孩H體溫與刺激物/信號的過敏-知覺感覺。抗擊 炎症當1^"效的唯一藥物是抗炎劑，其由上百種甾族和非甾翻^N賦。
與炎症不同，獲得性免^K涉^t物體免疫系統，M系^l中，所^ 疫系蹤區#雑"自身"與"非自身"方面具有特異性(前ii^語"自身"
與"非自身"^M^文中分別是指生物體功能和^^所相關成分與生物體功能和
*1^不相關成分)。免疫系統總是^^揮效應，但在緊急情形下例如在感染這類
典型^4'1W下，所^疫系統將M活躍。該免疫系統的M活m常有大
約2-3周的潛伏期，然而當潛伏期完成時其育^%##異顯著性的保護，允許生 物體動員自身、4^4十對特定#^物或毒素的負載，其中所述的負栽比通常的 致死負載高几百倍。至於激活免疫系統，有兩類藥物是有效的免疫疫苗和脫 敏疫苗，它們分別用於^4染和^Ut敏。
"克^it棒，理論(Burnet， 1959 )，免疫系統由不同,的胚細自 成，其天然能識別並攻擊在生物體內或生物體外存在、並JL t該生物體中含有的種類龐大的大多數^f、。在出生之前和出生後不久，這些細皿照以達爾文
進^ig論調節活^Nt進化的類似方法經受選擇(Darwin， 1859 ):針對生物體 的那些抗源被消除，因為這些抗原對生物體的存活具有危險，B的抗原則被 保留。活的生物體所擁有的區分自身與非自身的能力，根據上述理論，其來源 於該主要基於T和B細胞的先天i^呈。每個細胞和它們的子代，所謂的克隆， 能特定4f^並攻擊單類lil^。
克1^^##^^15辦出的"獨特性免疫網絡"理論(Jerne， 1974 )， 以負反^fc^闡釋了免疫系統的自身調節能力，在該理論中，^Wt外源抗 原，由此而開始減緩M生成的抗源'f議應。該反應有大約2-3周的潛伏期， 該^f犬期與所涉及特定細胞克隆的動員過禾l^目一致。在^^犬期間，這些M與 原^A應的^^目似，也能夠顯示出效果。皿些抗原的抗體依次*抗原， 由此而開始具有正弦特徵的W^應或互:^應。
;l非;有用'的。
口 ' J, ,;-、
也^B兌，育yi^^如與常用治療免疫相比可允許^^i時間內激活免疫 系統，並JL^目同給藥劑量下有效'腿示出至少相當、她更好的疫苗將是非 常有用的。
與通常用ffi防和/或治療相同病理症狀的疫苗相比，具有上述特徵的疫苗 例如可以低劑量有利i^予，證明對患者會更安全。但具有上述創新性特徵的 疫苗仍未知。
因此，仍需要提供這樣的疫苗，以允^4十對所引致感染和過敏的辨/媒介 而^^改善生物體的免疫和/ ^答，同時馳肯^示出高度有效'li^使
本發明的目的是，對上i^斤述需躲出合適的解決方案。 在下文詳述中#^更詳細解釋的這些和其他目的已被申請人解決，本申請 人意外地發現，製成舌下藥物形式的適當量的傳統疫苗/抗原(即以特定舌下給 藥/月^)的藥物劑型)，可以對上述指出的問題給出合ii^決方案。
因此，包含至少一種抗原的舌下給藥的藥物組合物(其用，防和/或治療 需要免疫和/或Wt預防和/或治療的病理症狀，即其用ffl防和/或治療因感染 和/或過^t^斤引發的疾病)是本發明的目的，其記絲附後的獨iDK矛漆求中。本發明的另一目的是，所i^少一種^f、在製備上述舌下藥物組楊中的
應用，其記^附後的獨立^UH要求中。
本發明的另一目的則是，製備上i^且^4勿的方法，《遊徵記M附後的獨 立糊要求中。
本發明的M實施方式，記^附後的^4權利要求中。 本發明涉及包括至少一種抗原的舌下藥物組合物。 所述至少一種^^被製成製劑以被口腔黏膜吸收，更M地以被舌下黏膜 吸收。
M地，抗原或抗原的混^以凍幹形式"^供。 至於劑量，抗源或抗原的混^4勿，通常以與注射給藥組合物類似的劑量提 供。M地，所述的量低於注射給藥相應組合物的量。
M地，所述的量參照注射給藥的類^^且合物的量，重量為20%-100°/之間； M地，所述的量在30%-95%重量之間；更>^地，所述的量在40%-85%重量之 間。
在特別他逸的實施方式中，所述的量參照注射給藥的類^U且合物的量，為 其大約50%的重量。
擬娥本發明的舌下藥物組#中，抗原或抗源^^物與至少一種適^^ 下製劑類型的賦形劑濕合配製。對於本領域技術人員的非限制性實例，所 < 形劑選自下列組水溶性的惰性賦形劑(例^"feh露醇，山梨醇，有利於 洽性物質在舌下黏膜7JC平遞送的7K不溶1"生賦形劑(例如微晶纖維素);朝味劑(例 如阿斯巴甜，##鈉)；調味劑(例如桃，杏，香蕉，草莓，桔子，柑橘調味劑)； 潤滑劑(例如石^旨酸鎂，PEG6000 );頰咪劑(例如檸檬酸鈉)；以及在製藥領域 中常用的^fc!^形劑，添加劑和栽體。
4^發明艦的實施方式中，舌下組^/包括與至少一種7條^i^形劑和/
所ii7J^^J^形劑選自甘^Sl和/或山梨醇，所述具有崩解功能的 微晶7jCf;溶fij^形劑為微晶纖維素。
在本發明的另一他逸實施方式中，所述舌下組^進一步包括至少一種潤 滑劑；M地，所述潤滑劑為石J^旨酸鎂和/或PEG6000粉末。
在進一步的優選實施方式中，所述舌下組^^進一步包括至少一種^^未劑；^^i,所述4^木劑為阿斯巴#/或##鈉。
本發明的舌下組合物可用於給藥任何類型的抗原，包括單一^f、和含有一
種或多種^^^的適當>'^^。因jH^後一'lf^中，可以給予單藥物劑型進 行多價免疫。
在本發明的M實施方式中，所ii^少一種抗原對因感染所致的病理症狀 具有免疫活性。
在另一M的實施方式中，所述至少一種抗原對因過敏所致的病理症狀具
^^俾色非P艮制性的本發明應用潛能的實例為包括至少一種抗原的舌下藥 物組*,其中所述^^對選自下列組的病理症狀具有免疫活性腦膜 炎5財》破傷風，賴。
製備舌下藥物組*疫苗的常用方法
將添加有惰寸餓形劑(例》《棘，山梨醇，孝Ut)的^^懸浮^/溶液(例 如其含在注射瓶中)冷凍乾燥。將所獲粉絲細研磨後，與水溶l"生賦形劑(例 :^"fef"露醇，山梨醇)和水不溶l"生賦形劑(例如微晶纖維素)^/^,所i^7K不溶 '1^K形劑有助於舌下黏膜水平的藥物棒故。所得〉'^^勿進一步^J^。入"^未劑 (例如阿斯巴甜，糖精鈉)和/或調味劑(例如桃，杏，香蕉調味劑)和/或潤滑 劑(例如*^旨酸鐵，PEG6000)和/或^^未劑(例如檸#^鈉)。
舌下組合物的非限制性實例為
^M疫苗舌下糹且^ :
甘S^賦形的抗原冷凍乾燥產品25 mg
甘鰣30 mg
樣t晶纖維素20 mg
阿斯巴甜5 mg
桃味調味劑5 mg
PEG 60003 mg
檸微鈉2 mg
膜炎疫苗舌下糹且#:
山梨醇賦形的特定抗原冷凍乾燥產品30 mg
甘棘 25 mg微晶纖維素
25 mg
香蕉味調味劑
鄉酸鎂
檸微鈉
5 mg 3 mg 2 mg
4^發明的舌下組合物可以製成期望給藥的合適藥物劑型。
僅僅作為一種實例，所iil且^4勿例:IM^末可g於便於在口腔/舌下溶化的
單劑量袋，或製成舌下片劑形式。
特別艦的劑型是舌下片劑，因為其方便^^];例如， 一種速射下片劑。 本發明組合物的有效性已払在患者中進行了^fi介，特別是在因宗教或意識
形態原因而拒絕^^)注射性疫苗的患者中進行了^，所述患墻認為^f幾體中
強制介入與其天然成分不相關的物質違背了他們的原則。
^^予擬巨絕^^)#^使涉及該夢降的成人以及其家^員置於危P^:
地的上iiA^。
在1998年2月17日頒布^4^及1998年4月8日侵斥說第94 M定法律 條文的指導下進行實驗，該法律條文在第1小段中狄如下"醫師依其自身的 直接責任，並視告知患者並獲得患者同意的情形，可以使用不同於當局、工業 生產用於適應症的藥物、給藥途徑或給藥劑型"。^t上述法4H^—步實施的基 礎上，該M進一步要求如下"與國際,域可信科學出版物所/^^的^ft內容 ^4目一致"。在特定情況下，這樣的奢ft由舌下黏膜對藥物相關滲透性的廣j^ 珊糹誠。
為此，可以^^]含有^^注射用類似疫苗一半建議劑量的冷凍乾燥疫苗和 制^J片的疫苗。
一:5jyf知情同意書，可按照常規劑量曲線圖以常用劑量減半(50%重量)，
舌下給藥下列疫苗 流應疫苗； 做傷賄苗；
纖膜炎疫苗；
^7K痘疫苗。對於進行實^f志願者擬^l前和服用三周後，其血^7K平的相對抗體已 得到控制。
^^應^if，與4^量肌內注射淨自目一致。
;^發明也可因此用於脫敏疫苗，該疫苗可以預見以逐漸增加的劑量， 增加^f、的注4tJ: (Abramson W a/， 1995; Bousquet efs/,， 1998; Dykewitz W a/， 1998; Jacobsen， 2001 )。
在該十 下，患者可1周治療1次，共5個月。然後，^!/H^需要，患者 可以以最大劑量1周1次或1月1次，進^##治療。
在這些應用中，也是^^I本身較低劑量的疫苗，但該疫苗的^t^應^相
應肌內注射疫苗的才^ii^Ni—致。
從已進行的實麟果，該新穎假說意外成形並得到證實即，免Jf^jS不 M由"外源"抗原而啟動而且也由拔源滲itJ^生物體的"速率"而啟動，或 者在內源的情形下，務也由抗源潛在的空間生^1#^文的抗源"速率"而啟動。
允許調節疫苗吸收率的本發明的舌下組合物，基於有效率和對患者具有增 強的妙f生，其可容許相當程度地改械苗錄。
9
權利要求
1、舌下藥物組合物，其包含至少一種抗原。
2、 權利要求l的組合物，其中所述至少一種^f、具有針對因感染所引發疾 病的免疫活性。
3、 權利要求1的組#，其中所ii^少一種^f、具有4樹因過^^斤引發疾 病的皿活性。
4、 前i^又禾'溪求^—項的組楊，其中所i^少一種^f、為冷凍乾燥形式。
5、 前i^K^要求^""項的組，，其中，相對於有#^主射給藥的相應組合 物劑量，所述至少一種抗原以20°/。-100°/。重量的量存在。
6、 權利要求5的組合物，其中所述的量為30%-95%重量， &，為40°/。-85% 重量；更M地，為約50°/。重量。
7、 前ii^U'j要求^-"項的組^b，進一步包括至少一種選自下組的賦形劑水溶性惰性賦形劑，有利於舌下黏膜水平活性物質#^文的7片不溶性賦形劑，甜味劑，調味劑，潤滑劑，矯味劑。
8、 ^U'j要求7的組^4勿，包括至少一種7條f生的惰寸i!^形劑和/或至少一 種作為崩解劑的7jor;溶性微晶賦形劑。
9、 權利要求8的組合物，其中所述的水溶f生惰性賦形劑選自甘露醇和/或 山梨醇，所述的水不溶性微晶賦形劑為微晶纖維素。
10、 前i^N要求^f—項的組賴，進一步包括至少一種潤滑劑^i^， 所述潤滑劑為^l旨酸鎂和/或PEG600粉末。
11、 前ii^利要求《—項的組#，進一步包括至少--##^未劑^i^, 所述浙未劑為阿斯巴#/或姆鈉。
12、 前i^又利要求任一項的組合物，其中所述抗原對流感、破傷風、風滲、腦膜炎、7j^具有免疫活性。
13 、前i^5L利要求^f—項的組合物在製備舌下給藥至少一種抗原的藥物制 劑中的應用。
14、 相^要求13的應用，其中所述藥物製劑為單劑量舌下袋劑。
15、 相^J要求13的應用，其中所述藥物製劑為舌下片劑。
16、 至少一種抗原在製備舌下藥物組合物中的應用，其中所述藥物組#用於免疫治療因感染所引發的疾病和/iLM4fc;臺療因過^;斤引發的疾病。
17、權利要求15的應用，其中所述疾病選自下列組流感、破傷風、風滲、 腦膜炎、賴。
全文摘要
本發明主題涉及舌下給藥疫苗的藥物組合物，其製備方法以及其在調節吸收率並在可實質改善其有效性和安全性方面的應用。所述的舌下組合物既可用作在抗感染中使用的免疫疫苗，也可用於具有作為治療適應症的過敏症的脫敏疫苗。
文檔編號A61K39/00GK101472605SQ200780021068
公開日2009年7月1日 申請日期2007年6月6日 優先權日2006年6月9日
發明者布魯諾·西爾韋斯特裡尼, 米凱萊·博納諾米 申請人:布魯諾·西爾韋斯特裡尼;米凱萊·博納諾米