與受幹擾的膜結合的化合物及其應用方法
2023-08-10 10:37:06
專利名稱：：與受幹擾的膜結合的化合物及其應用方法
技術領域：
：本發明涉及可選擇性地與正在經歷其正常質膜組織的幹擾及改變的細胞相結合的化合物，即，正在經歷細胞死亡的細胞、凋亡(apoptotic)細胞或活化的血小板。本發明進一步提供在醫療實踐中利用所述化合物用於診斷及治療目的的方法。
背景技術：
：完好的真核細胞的質膜(外膜)的特點在於其高度組織的結構。膜組織的高水平尤其取決於組成所述膜的特定脂質的分子結構；組成所述膜的各種脂質之間的比例；所述膜的外小葉與內小葉之間的磷脂分布；以及膜蛋白成分。雖然維持質膜組織的高水平對正常細胞生理學很重要，但細胞質膜的正常組織的相當的幹擾及改變(PNOM)存在於許多的生理及病理狀況中，而且表徵著許多疾病。這種變更及幹擾可既在形態學水平(在正在經歷細胞凋亡的細胞中觀察到的膜起泡(blebbing))顯著又在分子水平顯著。PNOM尤其包括隨著氨基磷脂——主要是通常幾乎全部局限於膜雙分子層的內小葉的磷脂醯絲氨酸(PS)及磷脂醯乙醇胺(PE)——運動至細胞表面以及鞘磷脂(SM)及磷脂醯膽鹼(PC)從所述膜的外小葉到內小葉的交互運動的膜磷脂的爭奪及重新分配。該重新分配於此處被稱作細胞膜脂質不對稱性(CMLA)的喪失。除CMLA喪失之外，PNOM還經常與膜磷脂堆積(packing)水平的降低以及膜流體性的增大有關。這些變更在賦予細胞表面用於組裝若干凝血因子複合物如tenase和凝血酶原酶蛋白複合物的催化平臺方面起重要作用。因此，血小板活化與正在經歷PNOM的血小板膜有關，並且這些變更構成正常血液凝固以及許多疾病中異常、過度的血液凝固的引發和/或蔓延的重要因素。這些疾病尤其包括動脈或靜脈血栓或血栓栓塞[例如腦卒中、心急梗塞、深靜脈血栓、彌散性血管內凝血(DIC)、血栓性血小板減少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura)等]、不穩定的動脈粥樣硬化斑土夬(unstableatheroscleroticplaques)、鐮狀細胞病、β-珠蛋白生成障礙性貧血、抗磷脂抗體綜合症[包括於系統性紅斑狼瘡中的]、以及與膜微粒脫落有關的疾病如與旁路(bypass)有關的神經功能紊亂。凋亡是其中發生細胞膜變更/幹擾的主要情形。凋亡是每個細胞內固有的細胞自我破壞或「自殺」的內在程序。作為對觸發刺激的反應，細胞經歷細胞收縮、細胞膜起泡、染色質濃縮以及斷裂事件的高度特徵性的級聯，並終極於細胞到結合於膜的顆粒簇(凋亡體)的轉化，其繼而被巨噬細胞吞噬。PNOM是凋亡的普遍現象，其發生於可能接近細胞投入死亡過程時的凋亡級聯的早期，並且被證實是凋亡細胞被巨噬細胞識別並清除的重要因ο最近發現PNOM與凋亡細胞的有效的促凝血活性間存在高度相關性。凋亡的內皮細胞中的PNOM例如動脈粥樣硬化斑塊中發生的PNOM可能在病理發生疾病(pathogenesisplaques)中起重要的作用。由於凋亡和血栓症對大部分醫學疾病均具有重要作用，因此需要有能夠探測這些生物學過程並靶向有關細胞的工具。可選擇性地與PNOM膜結合的化合物還有可能隨後進入這些具有這種PNOM膜的細胞(ΡΝ0Μ細胞)中，因此可用作探測並將造影劑或藥物靶向於正在經歷破壞或死亡過程特別是由凋亡引起的破壞或死亡過程的細胞、或正在經歷活化的血小板。
發明內容在一個方面中，本發明提供能夠選擇性地與正在經歷其質膜的正常組織的幹擾的細胞(ΡΝ0Μ細胞)結合而與維持其質膜的正常組織的、於此處定義為「正常細胞」的細胞的結合程度較低的化合物。在本發明的一個具體實施方案中，所述PNOM細胞是正在經歷死亡過程的細胞。在本發明的一個具體實施方案中，所述細胞是凋亡細胞，且在另一具體實施方案中，所述細胞可被血小板活化。本發明進一步涉及通過應用這些可選擇性地與PNOM細胞結合的化合物以探測PNOM細胞的方法。在本發明的另一個具體實施方案中，所提供化合物具有如下式I-XIV所示的結構。術語「與受幹擾的膜結合的化合物」(PMBC)是指能選擇性地靶向於PNOM細胞而與正常細胞結合的程度較低的化合物。根據本發明，PMBC與PNOM細胞的結合應該比其與正常細胞的結合至少高30%。本發明中術語「選擇性的靶向」是指化合物與PNOM細胞選擇性的結合，即，以比與正常細胞結合至少高30%的程度與PNOM細胞結合。術語「診斷型的與受幹擾的膜結合的化合物」(診斷型PMBC)是指能夠選擇性地靶向PNOM細胞的化合物，其中所述化合物包含標記物(marker)或連接至標記物，而由本領域普通技術人員即可探測到所述標記物。術語「治療型的與受幹擾的膜結合的化合物」(治療型PMBC)是指可用於治療疾病的包含藥物的如上所定義的PMBC。術語「固體載體」在本
發明內容中是指固體基質、不溶性基質、或不溶性載體。可以如微粒、微過濾器(micro-filter)、或微毛細管(micro-capillara)的堆疊各種結構形成本發明的固體載體。在本發明的一個具體實施方案中，所述PMBC用於製備用於選擇性地靶向PNOM細胞的藥物。在一個方面中，本發明提供如式(I)結構所示的可選擇性地靶向PNOM細胞的化合物(即PMBC)，或如式(I)結構所示的化合物的藥物學可接受的鹽、金屬螯合物、溶劑化物和水合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物權利要求如式(II)結構所示的化合物，包括如式(II)結構所示的化合物的藥物學可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中R代表C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16直鏈或支鏈烷基；n和m分別代表0、1、2、3或4的整數；M不存在；D是用於被放射性同位素取代的部分，所述部分選自羥基、硝基和滷素原子。FSA00000181829500011.tif2.如權利要求1所述的化合物，其中R是-CH3或者-CH2CH3。3.如權利要求2所述的化合物，其中R是-CH3。4.如權利要求1所述的化合物，其中所述放射性同位素是18F。5.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物的羧基被保護基保護。6.如權利要求5所述的化合物，其中所述保護基包括叔丁基或乙基。7.如權利要求1所述的化合物，其中所述用於被放射性同位素取代的部分包括甲磺酸基。8.如權利要求1所述的化合物，其如式(V)結構所示9.用18F放射性標記如式(V)結構所示的化合物的方法，10.如權利要求9所述的方法，其包括以下步驟將甲磺酸基連接至如式(II)結構所示的化合物，並用放射性同位素18F代替所述甲磺酸基部分。11.如權利要求9所述的方法，其包括用保護基保護所述化合物的羧基。12.如權利要求11所述的方法，其中所述保護基包括叔丁基或者乙基。13.如權利要求11所述的方法，其包括在用放射性同位素18F代替所述部分的步驟後除去所述保護基。14.用18F放射性標記如式(V)結構所示的化合物的方法，15.如權利要求14所述的方法，其包括以下步驟將甲磺酸基連接至如式(V)結構所示的化合物，並用放射性同位素18F代替所述甲磺酸基部分。16.如權利要求14所述的方法，其包括用保護基保護所述化合物的羧基。17.如權利要求16所述的方法，其中所述保護基包括叔丁基或者乙基。18.如權利要求16所述的方法，其包括在用放射性同位素18F代替所述部分的步驟後除去所述保護基。全文摘要本發明涉及可選擇性地與正在經歷其正常質膜組織的幹擾及改變的細胞如正在經歷凋亡的細胞或活化的血小板結合的化合物。本發明進一步提供在醫療實踐中利用所述化合物用於診斷及治療目的的方法。文檔編號C07F13/00GK101948380SQ20101022291公開日2011年1月19日申請日期2005年1月16日優先權日2004年1月15日發明者伊蘭·齊夫,阿納特·希爾萬申請人:Nst神經存活技術有限公司