一種奧硝唑氯化鈉注射液組合物及其製備方法

2023-07-31 09:19:36

專利名稱：一種奧硝唑氯化鈉注射液組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種奧硝唑氯化鈉注射液組合物及其製備方法。
背景技術：
厭氧菌感染、原蟲病是一種臨床多發病、常見病。據世界各地流行病學調查資料，全世界該病感染者約佔人口的1/10，其中8-10%的感染者有明顯的臨床症狀，每年4-11萬人死於阿米巴病。本病主要分布於亞洲、非洲、拉丁美洲；雖農村和城市均有發病，但以農村為主。在我國多見於南方，但在夏季也常見於北方。由於我國衛生狀況的不斷改善，近年來 本病的流行和急性病例己明顯減少。特別是婦女發病率更高。自從甲硝唑開發成功用於治療此類疾病以來，人類一直在想辦法發現療效更好，副作用更少的藥物，因此，人們又開發出替硝唑和奧硝唑。奧硝唑是一種療效好，毒副作用低的抗菌劑，在療效上優於甲硝唑，略優於替硝唑或與替硝唑相當。臨床多運用奧硝唑來治療厭氧菌感染和原蟲病。但該病病因較複雜，僅使用奧硝唑難以達到全面治療的目的。本發明人經過臨床實驗與應用，發現在奧硝唑中加入特定量的氯化鈉，具有較快解除患者痛苦的優點，有廣泛的市場前景，能取得較好的經濟效益和社會效益。

發明內容
本發明的目的是提供一種療效確切、治療周期短、質量可控且安全無毒副作用的奧硝唑氯化鈉注射液組合物及其製備方法。本發明的注射液組合物含量及有關物質均能夠滿足注射劑質量要求。本發明的製備工藝簡單，成本低。本發明的目的是通過以下技術方案來實現的。—方面，本發明提供一種奧硝唑氯化鈉注射液組合物，該注射液組合物包含5重量份的奧硝唑、8. 05重量份的氯化鈉、1000重量份的注射用水和使所述注射液組合物的pH值為3. f 3. 4的鹽酸。優選地,該注射液組合物由5重量份的奧硝唑、8. 05重量份的氯化鈉、1000重量份的注射用水和使所述注射液組合物的PH值為3. r3. 4的鹽酸組成。即IOOOmL注射用水中含5g奧硝唑、8. 05g氯化鈉以及適量鹽酸，鹽酸量使得注射液組合物的pH值為3. r3. 4即可。優選地，所述注射液組合物的pH值為3. 3。優選地，所述注射液組合物的製備方法包括如下步驟(I)稱取處方量的氯化鈉，溶於70°C 85°C的注射用水中，保溫，攪拌溶解；(2)稱取處方量的奧硝唑，加入70°C 85°C注射用水中，溶解；(3)將步驟(2)溶解後的奧硝唑加入步驟(I)的氯化鈉溶液中，同時加入可供靜脈輸注的鹽酸10mL，攪拌均勻；
(4)加入0.02%針用活性炭，於25°C 50°C下以內循環攪拌脫色20 30min，靜置 15min ；(5)經5 iim鈦棒脫炭，過濾後，補加70°C 85°C注射用水至全量，同時加入可供靜脈輸注的鹽酸調節PH值至3. r3. 4 ；(6)將藥液經0. 45 ii m微孔濾膜精濾，得濾液，燈檢；(7)採用非PVC五層共擠膜包裝材料在175°C 180°C溫度條件下焊封制袋，並在155°C 165°C溫度條件下焊接接口蓋，灌裝，再焊接丁基膠塞組合蓋；(8)將製得的樣品在121°C下溼熱滅菌8min。另一方面，本發明提供一種上述注射液組合物的製備方法，該製備方法包括如下步驟 (I)稱取處方量的氯化鈉，溶於70°C 85°C的注射用水中，保溫，攪拌溶解；(2)稱取處方量的奧硝唑，加入70°C 85°C注射用水中，溶解；(3)將步驟(2)溶解後的奧硝唑加入步驟(I)的氯化鈉溶液中，同時加入可供靜脈輸注的鹽酸10mL，攪拌均勻；(4)加入0.02%針用活性炭，於25°C 50°C下以內循環攪拌脫色20 30min，靜置 15min ；(5)經5 iim鈦棒脫炭，過濾後，補加70°C 85°C注射用水至全量，同時加入可供靜脈輸注的鹽酸調節PH值至3. r3. 4 ；(6)將藥液經0. 45 ii m微孔濾膜精濾，得濾液，燈檢；(7)採用非PVC五層共擠膜包裝材料在175°C 180°C溫度條件下焊封制袋，並在155°C 165°C溫度條件下焊接接口蓋，灌裝，再焊接丁基膠塞組合蓋；(8)將製得的樣品在121°C下溼熱滅菌8min。與現有技術相比，本發明至少具有以下有益效果I、根據《中國藥典》2010版二部，人體血液中滲透壓摩爾濃度平均為298m0sM，正常滲透壓範圍為280 310m0sM，本發明根據藥典滲透壓的規定，對氯化鈉的用量進行調節，最終將滲透壓調節在正常滲透壓範圍之內，並且使獲得的注射液組合物的滲透壓與人體血液中滲透壓摩爾濃度平均值相一致，這使得本發明的奧硝唑氯化鈉注射液組合物最適宜人體內環境，既不會使紅細胞破裂，也不會使紅細胞褶皺，不會影響紅細胞攜帶氧氣的功能，使人體機能正常運行。2、本發明將奧硝唑和氯化鈉分開加入，且奧硝唑進行酸化處理，增加了奧硝唑的溶解性，保證了產品質量的均一性。3、本發明控制注射用水的溫度在7(T85°C，注射液組合物雜質較低，有效成分含量聞。4、本發明注射液組合物pH值控制在3. 1-3. 4，優選為3. 3，保證了產品質量的穩定性。5、本發明採用了新型的包裝材料非PVC五層共擠膜，大大提高了產品的質量。6、本發明採用121°C溼熱滅菌Smin的溼熱滅菌方式，使最終產品符合要求。
具體實施方式
下面通過實施例詳細說明本發明，應當理解，下述實施例僅用於說明本發明，而不以任何方式限制本發明的範圍。實施例I本發明的奧硝唑氯化鈉注射液組合物、製備方法及處方的選擇依據
I 々卜
I、
奧硝唑 5.0g 氯化鈉 8.05g 鹽酸適量
注射用水加至IOOOml該處方是最適宜人體內環境，既不會使紅細胞破裂，也不會使紅細胞褶皺，不會影響紅細胞攜帶氧氣的功能，使人體機能正常運行。2、製備方法I)稱取處方量的氯化鈉，溶於部分70°C 85°C注射用水中，並保溫，攪拌溶解；2)稱取處方量的的奧硝唑，加入適量70°C 85°C注射用水溶解；3)將步驟2)溶解後的奧硝唑加入步驟I)的溶液中，同時加入可供靜脈輸注的鹽酸10ml，攪拌均勻；4)加入0. 02%針用活性炭，於25°C 50°C以內循環攪拌脫色20 30min，靜置15min ；5)經5 ii m鈦棒脫炭過濾補加70°C 85°C注射用水至全量；6)同時加入可供靜脈輸注的鹽酸調pH至3. 1-3. 4 ；7)取樣測定pH值及含量，符合要求，經0.45 微孔濾膜精濾；。8)再經澄明度檢驗合格後灌封；9)採用非PVC五層共擠膜包裝材料在175°C 180°C溫度條件下焊封制袋，並在155°C 165°C溫度條件下焊接接口蓋，灌裝，再焊接丁基膠塞組合蓋；10) 121°C溼熱滅菌 8min。3、處方選擇依據捷克藥典推薦用量為0. 5 I. 5g，預試結果表明奧硝唑水溶液在弱酸性條件下穩定，為減少奧硝唑氯化鈉注射液組合物對血管的刺激性，故研製規格為IOOmL含奧硝唑0. 5g的注射液組合物。根據範特霍夫(Vant-Hoff)公式計算出0. 298mol/L的非電解質溶液與血漿滲透壓相等，在奧硝唑氯化鈉注射液組合物中奧硝唑產生的滲透壓為Ponz= (5. 0/219. 63) X I X 1000=22. 766m0sM處方中所加等滲調節劑氯化鈉(m克)產生的滲透壓為PNaC1= (m/58. 44) X 2 X IOOOmOsM且PONZ+PNaC1=0. 298 X 1000mmol/L即22. 766+(m/58. 44) X 2X 1000=298，因此，m=8. 05 (g/L)故每IOOOmL中應加氯化鈉8. 05克，使其達等滲。
實施例2本發明的奧硝唑氯化鈉注射液組合物製備方法的選擇依據I、加入方式本發明在製備奧硝唑氯化鈉注射液組合物時奧硝唑與氯化鈉的加入方式為分開加入，且奧硝唑要進行酸化處理。這是我們針對奧硝唑易溶於乙醇、氯仿和冰醋酸，在水中微溶這一特性，為了增加其溶解性，保證產品質量均一性。經過多次反覆試驗確定的加入方式，並用鹽酸酸化。具體試驗數據如下表
權利要求
1.一種奧硝唑氯化鈉注射液組合物，該注射液組合物包含5重量份的奧硝唑、8. 05重量份的氯化鈉、1000重量份的注射用水和使所述注射液組合物的pH值為3. Γ3. 4的鹽酸。
2.根據權利要求I所述的注射液組合物，其特徵在於，該注射液組合物由5重量份的奧硝唑、8. 05重量份的氯化鈉、1000重量份的注射用水和使所述注射液組合物的pH值為3. Γ3. 4的鹽酸組成。
3.根據權利要求I或2所述的注射液組合物，其特徵在於，所述注射液組合物的pH值為 3. 3。
4.根據權利要求I至3中任一項所述的注射液組合物，其特徵在於，所述注射液組合物的製備方法包括如下步驟 (1)稱取處方量的氯化鈉，溶於70°C 85°C的注射用水中，保溫，攪拌溶解； (2)稱取處方量的奧硝唑，加入70°C 85°C注射用水中，溶解； (3)將步驟(2)溶解後的奧硝唑加入步驟(I)的氯化鈉溶液中，同時加入可供靜脈輸注的鹽酸10mL，攪拌均勻； (4)加入O.02%針用活性炭，於25°C 50°C下以內循環攪拌脫色20 30min，靜置15min ； (5)經5μ m鈦棒脫炭，過濾後，補加70°C 85°C注射用水至全量，同時加入可供靜脈輸注的鹽酸調節PH值至3. Γ3. 4 ； (6)將藥液經O.45 μ m微孔濾膜精濾，得濾液，燈檢； (7)採用非PVC五層共擠膜包裝材料在175°C 180°C溫度條件下焊封制袋，並在155°C 165°C溫度條件下焊接接口蓋，灌裝，再焊接丁基膠塞組合蓋； (8)將製得的樣品在121°C下溼熱滅菌8min。
5.一種權利要求廣4中任一項所述的注射液組合物的製備方法，其特徵在於，該製備方法包括如下步驟 (1)稱取處方量的氯化鈉，溶於70°C 85°C的注射用水中，保溫，攪拌溶解； (2)稱取處方量的奧硝唑，加入70°C 85°C注射用水中，溶解； (3)將步驟(2)溶解後的奧硝唑加入步驟(I)的氯化鈉溶液中，同時加入可供靜脈輸注的鹽酸10mL，攪拌均勻； (4)加入O.02%針用活性炭，於25°C 50°C下以內循環攪拌脫色20 30min，靜置15min ； (5)經5μ m鈦棒脫炭，過濾後，補加70°C 85°C注射用水至全量，同時加入可供靜脈輸注的鹽酸調節PH值至3. Γ3. 4 ； (6)將藥液經O.45 μ m微孔濾膜精濾，得濾液，燈檢； (7)採用非PVC五層共擠膜包裝材料在175°C 180°C溫度條件下焊封制袋，並在155°C 165°C溫度條件下焊接接口蓋，灌裝，再焊接丁基膠塞組合蓋； (8)將製得的樣品在121°C下溼熱滅菌8min。
全文摘要
本發明提供一種奧硝唑氯化鈉注射液組合物及其製備方法。本發明的注射液組合物包含5重量份的奧硝唑、8.05重量份的氯化鈉、1000重量份的注射用水和使所述注射液組合物的pH值為3.1~3.4的鹽酸。該注射液組合物含量及有關物質均能夠滿足注射劑質量要求。本發明的製備工藝簡單，成本低。
文檔編號A61K9/08GK102813622SQ201210331090
公開日2012年12月12日 申請日期2012年9月4日 優先權日2012年8月9日
發明者鄭方曄, 王震, 周小園, 於長權 申請人:西安萬隆製藥股份有限公司