用於治療代謝紊亂的化合物的製作方法

2023-08-01 19:22:06

專利名稱：用於治療代謝紊亂的化合物的製作方法
用於治療代謝紊亂的化合物 本申請是分案申請，其原申請的國際申請號為PCT/US2004/010799，中國國家申請 號為200480010105. X，申請日為2004年4月8日，發明名稱為「用於治療代謝紊亂的化合 物」。
背景技術：
糖尿病是發病和死亡的一個主要原因。慢性升高的血糖會引起衰竭性的併發症 腎病，通常需要透析或者腎移植；外周神經病變；導致失明的視網膜病變；導致截肢的腿腳 潰瘍；脂肪性肝病，有時發展成肝硬化；以及容易罹患冠狀動脈疾病和心肌梗塞。糖尿病主要有兩種類型。I型，即胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，它是由於胰島中生 成胰島素的β細胞發生自身免疫性破壞而引起的。該疾病通常在兒童期或青春期發病。治 療方法主要包括每日多次注射胰島素，同時經常檢測血糖水平以指導胰島素劑量的調節， 因為過量的胰島素會導致低血糖並且引起大腦和其他功能的損傷。II型，即非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，通常在成人期發病。NIDDM與諸如脂肪 組織、肌肉和肝臟等葡萄糖利用組織對胰島素作用的抵抗有關。最初，胰島β細胞代償性 分泌過量胰島素。胰島的最終損傷導致失代償和慢性高血糖症。相反地，中度胰島功能不 全可以先於或同步於外周胰島素抵抗。有幾類藥物對治療NIDDM有效1)胰島素釋放劑，用 於直接刺激胰島素釋放，但會帶來患低血糖症的風險；2)膳食胰島素釋放劑，用於加強葡 萄糖誘導的胰島素分泌，必須在每餐前服用；3)雙胍類，包括二甲雙胍，該類藥物削弱了肝 髒的糖異生作用(在糖尿病中，該作用悖理地升高)；4)胰島素增敏劑，例如噻唑烷二酮衍 生物羅格列酮和吡格列酮，該類藥物改善對胰島素的外周響應，但是有諸如發胖、浮腫和偶 發肝毒性等副作用；5)胰島素注射劑，在NIDDM的後期，當長期過度刺激已使胰島衰退時， 該類藥物經常是必需的。在未發現顯著高血糖的情況下也可能會發生胰島素抵抗，這通常與動脈硬化症、 肥胖症、高脂血症和原發性高血壓有關。這一連串的異常症狀構成「代謝症候群」或「胰島素 抵抗症候群」。胰島素抵抗還與脂肪性肝病有關，脂肪性肝病可能會發展成慢性炎症(NASH 「非酒精性脂肪性肝炎」)、肝纖維化和肝硬化。包括但不限於糖尿病的胰島素抵抗症候群已 日趨成為40歲以上人群發病或死亡的諸多主要原因的基礎。儘管有這些藥物，糖尿病仍然成為主要且不斷增長的公眾健康問題。糖尿病的晚 期併發症消耗了大量的國家衛生保健資源。需要新的口服活性治療劑，該藥物應有效地致 力於克服胰島素抵抗和胰島衰退的主要缺陷，同時其副作用應比現有藥物更少或更弱。目前對脂肪性肝病還沒有安全和有效的治療手段。因此，該治療手段對於治療此 症是很有價值的。WO 02/100341 (ffellstat Therapeutics公司)披露了例如下述酸的末端被氫或 氧取代而得到的特定化合物，所述酸為例如4-(3-(2，6_ 二甲基苄氧基)苯基)-丁酸和 4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。但W002/100341沒有披露下述式I範圍 內的化合物，所述化合物中，所述酸的末端是羥基取代的。

發明內容
本發明提供如下所述的生物活性劑。本發明提供了如下所述的生物活性劑在製備 用於治療胰島素抵抗症候群、糖尿病、惡病質、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、動脈粥樣硬 化症或動脈硬化的藥物中的用途。本發明提供了對患有胰島素抵抗症候群、糖尿病、惡病 質、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、動脈粥樣硬化症或動脈硬化的哺乳動物患者進行治療 的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的下述生物活性劑。本發明提供藥物組合物， 其包含如下所述的生物活性劑和藥學可接受載體。本發明的生物活性劑是式I所示的化合物 其中η是1或2;m是0、1、2、3或4;q是O或1 ;t是O或1 ;R2是具有1至3個碳 原子的烷基；R3是氫、滷素、具有1至3個碳原子的烷基或具有1至3個碳原子的烷氧基；A是不具有取代基的苯基或被選自以下的1個或2個基團取代的苯基滷素、具有 1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或 者A為具有3至6個環碳原子的環烷基，其中，該環烷基不具有取代基或其中的1個或2個 環碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A為具有1個或2個環雜原子的5元或6元雜芳環， 所述環雜原子選自N、S和0，該雜芳環通過環碳與式I化合物的剩餘部分共價鍵合；並且R1 是氫或具有1個或2個碳原子的烷基，條件是當m是0或1時，R1不是氫。或者，當R1是氫 時，所述的生物活性劑可以是式I化合物的藥學可接收的鹽。上述的生物活性劑在下述的一種或多種生物活性檢測中具有活性，這些生物活性 檢測是人糖尿病和胰島素抵抗症候群的公認的動物模型。因此，該類生物活性劑對於治療 糖尿病和胰島素抵抗症候群是有效的。所有受試的示例化合物均已在其所試驗的生物活性 檢測的至少一種中表現出活性。
具體實施例方式定義本文使用的術語「烷基」指直鏈的或支鏈的烷基。已指定具有一定數量的碳原子 的烷基指的是具有該特定數量的碳原子的任意烷基。例如，具有3個碳原子的烷基可以是 丙基或異丙基；具有4個碳原子的烷基可以是正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。本文使用的術語「滷素」指氟、氯、溴和碘中的一種或多種物質。本文在諸如全氟甲基或全氟甲氧基中使用的術語「全氟」指在所述的基團中所有 氫原子均被氟原子取代。本文使用的術語「Ac，，指CH3C (0)-基團。
本文中，採用化學名稱或如下所示的雙字母代碼表示特定化合物。化合物CR包含 在如上所示的式I的範圍內。BI 4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)_苯基)-4-氧丁酸CR 4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)_苯基)-4 (R)-羥基丁酸本文使用的過渡術語「包含」是開放式的。利用該術語的權利要求可以包含除在 該權利要求中提到的以外的要素。本發明的化合物上述的式I分子式中的星號表示手性中心。本發明提供式I的化合物的具有活性 的外消旋物、(R)旋光異構體、(S)旋光異構體。通過使用HPLC可以分離這些旋光異構體的 混合物，例如如Chirality 11:420-425(1999)中所述。在上述的活性劑、用途、方法或藥物組合物的一個實施方案中，η是1 ;q是0 ;t是 0 ；R3是氫；A是不具有取代基的苯基或被選自以下的1個或2個基團取代的苯基滷素、具 有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。 在一個更具體的實施方案中，A是2，6- 二甲基苯基。該化合物的實例包括化合物CR。在本發明的生物活性劑的一個優選實施方案中，這些活性劑基本上(至少98% ) 為純態。反應方案本發明的生物活性劑可以根據下述的反應方案來製備。可以通過反應方案1製備以下的式I化合物，其中m是2至4，q是0，t是0或1， η是1或2，R3是氫、滷素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，R1 是氫或具有1個或2個碳原子的烷基；即下式化合物 其中，A如上所述。在反應方案1中，A、t、n、R3和R1如上所述。Y是離去基團，ρ是1至3。通過步驟 (a)的反應，使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯，利用II和III的三 信(Mitsimobu)縮合將式II化合物轉化為式V化合物。該反應在適宜的溶劑如四氫呋喃 中進行。在三信反應中使用的任何常規條件均可用以進行步驟(a)的反應。也可以通過步驟(b)的反應，使用諸如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺、嘧啶等的適當的 鹼，用式IV化合物將式II化合物醚化或烷基化來製備式V的化合物。在式IV化合物中， Y包括但不限於甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、氯、溴、碘等。以離去基團使羥基烷基化的任何 常規方法均可以用於步驟(b)的反應中。如果式IV化合物容易得到，則步驟(b)的反應優 於步驟(a)。通過步驟(c)的反應，使用式VI化合物將式V化合物烷基化，以將式V化合物轉化為式VII化合物。該反應在大約等摩爾當量的常規鹼的存在下進行，將乙醯苯轉化為3-酮 酸酯(即Y-酮酸酯)。在進行該反應時，通常優選、但並不限於使用諸如雙(三甲基矽烷 基)醯胺鋰等六甲基二矽烷的鹼金屬鹽。通常在諸如四氫呋喃、1，3_ 二甲基-3，4，5，6，_四 氫_2 (IH)-嘧啶酮等惰性溶劑中進行該反應。通常在-65°C至25°C的溫度範圍內進行該反 應。該烷基化反應中適用的任何常規條件均可用以進行步驟(c)的反應。通過步驟(d)的反應，將酮基還原為醇基，可以此將式VII化合物轉化為VIII的 化合物。通過使用將酮轉化為醇的常規還原劑進行該反應。在進行該反應時，通常優選、但 並不限於使用硼氫化鈉作為還原劑。通常在諸如甲醇、乙醇等的溶劑中進行該反應。通常， 在0°C至25°C的溫度範圍內進行該反應。通過諸如萃取、蒸發、色譜和重結晶等技術可以分 離和提純該產物。可以使用HPLC (Chirality 11 =420-425(1999))來分離式VIII的外消旋 混合物。式VIII化合物是其中R1為具有1個或2個碳原子的烷基的式I化合物。通過酯水解可以將式VIII化合物轉化為其中R1是H的式I化合物。酯水解的任 何常規方法均可以生成其中R1是H的式I化合物。反應方案1 可以通過反應方案2的反應製備以下的式I化合物，其中m是2至4，q是1，t是 O或1，η是1或2，R3是氫、滷素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的 烷基，R2是具有1至3個碳原子的烷基，R1是氫或具有1個或2個碳原子的烷基；即下式化 合物 其中，A如上所述。在反應方案2中，A、t、n、R3和R2如上所述。Y是氯或溴，ρ是1至3。通過步驟(e)的反應，可以將式IX化合物甲磺酸化以提供式X化合物。可以使用 對羥基進行甲磺酸化反應的任何常規條件來進行步驟(e)的反應。然後將式X化合物與式 XI化合物一起加熱，以生成式XII化合物。可以使用生成氨基醇的任何常規條件來進行步 驟(f)的反應。在式XII化合物中，通過使用亞硫醯氯、溴、三溴化磷等來處理式XII化合物，可使 醇被氯或溴所置換，從而生成式XIII化合物。可以使用以氯或溴置換醇的任何常規方法來 進行步驟(g)的反應。在諸如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺等適當的鹼存在下，通過步驟(h)的反應可以使式 XIII化合物與式II化合物進行反應。可以在諸如二甲基甲醯胺、四氫呋喃等常規溶劑中進 行該反應，以生成相應的式Xiv化合物。在鹼(優選為碳酸鉀)的存在下對羥基進行醚化 的任何常規方法均可用於進行步驟(h)的反應。通過步驟(i)的反應，使用式VI化合物將式XIV化合物烷基化，可以將式XIV化 合物轉化為式XV化合物。該反應在大約等摩爾當量的諸如六甲基二矽烷基鋰等適宜的鹼 的存在下進行。按照與方案1的步驟(C)的反應所述的相同方法進行該反應。通過步驟(j)的反應，將酮基還原為醇基，可以將式XV化合物轉化為XVI化合物。 可以使用將酮轉化為醇的常規還原劑來進行該反應。在進行該反應時，通常優選、但並不限 於使用硼氫化鈉作為還原劑。通常在諸如甲醇、乙醇等的溶劑中進行該反應。通常，在o°c 至25°C的溫度範圍內進行該反應。通過諸如萃取、蒸發、色譜和重結晶等技術可以分離和提 純該產物。使用HPLC (Chirality 11 =420-425(1999))可以分離式XVI的外消旋混合物。式XVI化合物是其中R1為具有1個或2個碳原子的烷基的式I化合物。通過酯水解可以將式XVI化合物轉化為游離酸。可採用酯水解的任何常規方法來 生成其中R1是H的式I化合物。反應方案2
(XVI)可以通過反應方案3製備式I化合物，其中m是l，q是O或l，t是O或l，n是1 或2，R3是氫、滷素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，R2是具有 1至3個碳原子的烷基，R1是具有1個或2個碳原子的烷基；即下式化合物 其中，A如上所述。在反應方案3中，A、t、n、R3和R2如上所述。R1是具有1個或2個碳原子的烷基。在諸如氫化鈉等適宜的鹼的存在下，可以通過步驟(k)的反應使式V化合物(用 與反應方案1中所述的相同方法製備)或式XIV化合物(用與反應方案2中所述的相同方 法製備)與二烷基碳酸酯進行反應。加入諸如二甲基碳酸酯或二乙基碳酸酯等二烷基碳酸 酯後，該反應可在諸如N，N' - 二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷等常規溶劑中進行，以生 成相應的式XVII化合物。在該類烷基化反應中所適用的任何常規條件均可用於進行步驟 (k)的反應。通過步驟(1)的反應將β酮基還原為醇基，可以將式XVII化合物轉化為式XVIII 化合物。可以通過使用將酮轉化為醇的常規還原劑來進行該反應。通過使用酒石酸處理過 的蘭尼鎳催化劑進行加氫(Harada, Τ. ；Izumi, Y. Chem Lett. 1978,1195-1196)或者通過使 用手性均勾的釘催化劑力口氧(Akutagawa, S. ；Kitamura, M. ；Kumobayashi, H. ；Noyori, R.； Ohkuma, T. ；Sayo, N. ；Takaya，M. J. Am. Chem. Soc. 1987，109，5856-5858)來進行該反應。通 過使用硼氫化鈉等也可以進行該反應。通常在諸如甲醇、乙醇等的溶劑中進行該反應。通 常，在0°C至25°C的溫度下進行該反應。通過諸如萃取、蒸發、色譜和重結晶等技術可以分 離和提純該產物。使用HPLC(Chirality 11 =420-425(1999))可以分離式XVIII的外消旋 混合物。式XVIII化合物是其中m是1並且R1是具有1個或2個碳原子的烷基的式I化 合物。反應方案3 可以通過反應方案4製備式I化合物，其中m是0，q是O或l，t是O或1，η是1 或2，R3是氫、滷素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，R1是氫或 具有1個或2個碳原子的烷基，R2是具有1至3個碳原子的烷基；即下式化合物
COCH2CO2R:
CH(OH)-CH2CO2R
12 其中，A如上所述。在反應方案4中，t、n、A、R2、R3和R1如上所述。通過步驟(m)的反應，在吡啶的存在下用二氧化硒將甲基氧化，可以將式V化合物 (用與反應方案1中所述的相同方法製備)或式XVI化合物(用與反應方案2中所述的相 同方法製備)轉化為式XIX化合物。通常，在25°C至100°C的溫度下進行該反應。通過諸 如萃取、蒸發、色譜和重結晶等技術可以分離和提純該產物。通過步驟(η)的反應，使用諸如銠_ {氨基膦-次亞膦酸酯} (Tetrahedron Asymmetry, Vol 8，No. 7，1083-1099，1997)、[Ru2CI4(BINAP)2] (NEt3) (EP-A-O 295 890)等 催化劑將α-酮酸氫化，可以將式XIX化合物轉化為式XX化合物。可以使用加氫反應中所 適用的任何常規條件來進行步驟(η)的反應。使用HPLC(Chirality 11:420-425(1999)) 可以分離式XX的外消旋混合物。式XX的化合物是其中m是O並且R1是H的式I化合物。通過使用甲醇或乙醇進行酯化，可以將式XX化合物轉化為其中R1是具有1個或2 個碳原子的烷基的式I化合物。通過使用諸如H2S04、TsOH(甲苯磺酸)等催化劑或者使用 諸如二環己基碳二亞胺等脫水劑，可以進行該反應。通常，在諸如N，N' -二甲基甲醯胺、 四氫呋喃、二氯甲烷等溶劑中進行該反應。通常，在0°C至100°C的溫度下進行該反應。通 過諸如萃取、蒸發、色譜和重結晶等技術可以分離和提純該產物。反應方案4 也可以通過反應方案5由式XXI化合物製備式I化合物，其中m是0，q是O或1， t是O或1，η是1或2，R3是氫、滷素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原 子的烷基，R1是氫或具有1個或2個碳原子的烷基，R2是具有1至3個碳原子的烷基；即下
式化合物 其中，R3是氫、滷素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基。在反應方案5中，t、n、A、R2、R3和R1如上所述。Y是氯或溴。通過步驟(ο)的反 應，使式XXI化合物與式III化合物反應或者與式IV化合物(用與反應方案1中所述的相 同方法製備)或與式XIII化合物(用與反應方案2中所述的相同方法製備)反應，可以將 式XXI化合物轉化為式XXII化合物。用與反應步驟(a)、(b)或(h)中所述的相同方法進 行這些反應。通過步驟(P)的反應，在NaHSO3和水的存在下使式XXII化合物與NaCN或KCN 反應，反應後水解產生式XXIII化合物，以此可以將式XXII化合物轉化為式XXIII化合物。 (Organic Syntheses ；Wiley :New York,1941 ；Collect. Vol. 1, p336.)通過步驟(q)的反應，在諸如三乙基苄基氯化銨等適宜的催化劑的存在下，可以 將式XXII化合物直接轉化為式XXIII化合物。通常在諸如氯仿-氫氧化鈉水溶液等溶劑 中進行該反應。通常，在25°c至100°C的溫度下進行該反應(Synthesis 1974，724-725)。使用HPLC(Chirality 11 =420-425(1999))可以分離式 XXIII 的外消旋混合物。式XXIII化合物是其中m是0並且R1是H的式I化合物。通過採用甲醇或乙醇進行酯化，可以將式XXIII化合物轉化為R1是具有1個或2 個碳原子的烷基的式I化合物。通過使用諸如H2S04、Ts0H等催化劑或者使用諸如二環己基 碳二亞胺等脫水劑，可以進行該反應。通常，在諸如N，N' - 二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯 甲烷等溶劑中進行該反應。通常，在0°C至100°C的溫度下進行該反應。通過諸如萃取、蒸 發、色譜和重結晶等技術可以分離和提純該產物。反應方案5 可以通過反應方案6製備下述式III化合物和式IV化合物，所述式III化合物為 A (CH2) t+n-0H ；所述式IV化合物為A (CH2) t+n_Y，式中，t是O或l，n是1或2;其中，A如上所 述，Y是離去基團。在反應方案6中，A如上所述並且Y是離去基團。通過步驟(r)的反應可以將式 XXIV化合物還原為式XXV化合物。使用鹼金屬氫化物等常規還原劑來進行該反應，所述鹼 金屬氫化物為諸如氫化鋰鋁等。在諸如四氫呋喃等適宜溶劑中進行該反應。該類還原反應 中所適用的任何常規條件均可用來進行步驟(r)的反應。式XXV化合物是其中t是O並且η是1的式III化合物。通過用優選為溴或氯的滷素基團來置換羥基，可以將式XXV化合物轉化為式XXVI 化合物。適當的滷化試劑包括但不限於亞硫醯氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。該類滷化反 應中所適用的任何常規條件均可用來進行步驟(s)的反應。式XXVI化合物是其中t是O並且η是1的式IV化合物。通過使式XXVI化合物與諸如氰化鈉或氰化鉀的鹼金屬氰化物進行反應，可以將 式XXVI化合物轉化為式XXVII化合物。在諸如二甲基亞碸等適宜的溶劑中進行該反應。用 於製備腈的任何常規條件均可用於進行步驟(t)的反應。通過步驟(U)的反應進行酸水解或鹼水解，可以將式XXVII化合物轉化為式 XXVIII化合物。在進行該反應時，通常優選使用鹼水解，例如使用氫氧化鈉水溶液進行水 解。用於腈水解的任何常規條件均可用於進行步驟(U)的反應。通過步驟(ν)的反應可以將式XXVIII化合物還原以得到式XXIX化合物。按照與 前述步驟(r)的反應相同的方式進行該反應。式XXIX化合物是其中t是1並且η是1的式III化合物。通過步驟(w)的反應，按照與前述步驟(s)的反應相同的方式，可以將式XXIX化 合物轉化為式XXX化合物。式XXX化合物是其中t是1並且η是1的式IV化合物。使用諸如氫化鈉等適宜的鹼，可使式XXX化合物與丙二酸二乙酯反應，得到式 XXXI化合物。在諸如二甲基甲醯胺、四氫呋喃等適宜的溶劑中進行該反應。該類烷基化反 應中所適用的任何常規條件均可用於進行步驟(X)的反應。通過步驟(y)的反應，可利用酸或鹼來使式XXXI化合物水解，從而得到式XXXII 化合物。通過步驟(ζ)的反應，可以按照與上述步驟(r)的反應相同的方式將式XXXII化 合物轉化為式XXXIII化合物。式XXXIII化合物是其中t是1並且η是2的式III化合物。
通過步驟(a')的反應，可以按照與上述步驟(s)的反應相同的方式將式XXXIII 化合物轉化為式XXXIV化合物。式XXXIV化合物是其中t是1並且η是2的式IV化合物。 反應方案6 通過反應方案7可以製備式II化合物，其中R3是滷素、具有1至3個碳原子的烷 氧基或具有1至3個碳原子的烷基；即下式化合物 在反應方案7中，R1是H並且R3是滷素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1 至3個碳原子的烷基。根據George M Rubottom 等人在"J. Org. Chem. 1983，48，1550-1552」 中所述的方 法可以合成式II化合物。反應方案7 R1是H並且R3是滷素的式XXXV化合物，即下式化合物可以商購獲得或可以根據
下述文獻中所述的方法進行製備 1. 3-Br 或 FKHC6H3CO2HCanadian Journal of Chemistry(2001),79(11)1541-1545.2. 4-Br-2-0HC6H3C02HWO 9916747 或 JP 04154773.3. 2-Br-6-0HC6H3C02HJP 47039101.4. 2-Br-3-0HC6H3C02HWO 9628423.5. 4-Br-3-0HC6H3C02HWO 2001002388.6. 3-Br-5-0HC6H3C02HJournal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992),31 (3), 175-82.7. 2-Br-5-0HC6H3C02H 和 3-Cl-4_0HC6H3C02HWO 9405153 和 US 5519133.8. 2-Br-4-0HC6H3C02H 和 3-Br-4_0HC6H3C02HWO 200220183239. 2-Cl-6_0HC6H3C02HJP 0629370010. 2-Cl-3-0HC6H3C02HProceedings of the Indiana Academy of Science(1983), Volume datel982, 92，145-51.11. 3-Cl-5_0HC6H3C02HWO 2002000633 和 WO 2002044145.12. 2-Cl-5-0HC6H3C02H0136]WO 9745400.
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0150]J. 0. C. (1990)，55 (18)，5287-91.
0151]可以通過反應方案8合成式XXXV化合物，其中R1是H並且R3是具有1至3個碳
原子的烷氧基，即下式化合物 在反應方案8中，R1和R3如上所述，R4是具有1個或2個碳原子的烷基。通過將醛還原為伯醇，可以將式XXXVI化合物轉化為式XXXVII化合物。在進行該 反應時，優選但不限於使用硼氫化鈉作為還原劑。適用於該類還原反應的任何適宜條件均 可用來進行步驟(c')的反應。通過步驟(d')的反應，使用1，1，3，3-四異丙基二矽氧烷對1-3 二醇進行保護， 可以將式XXXVII化合物轉化為式XXXVIII化合物。在T. Greene的Protecting Groups in Organic Synthesis中敘述了該類保護基團的適宜條件。通過步驟(e')的反應，使用苄基溴來保護苯酚基團，以此可以將式XXXVIII化合 物轉化為式 XXXIX 化合物。在 T. Greene 的 ProtectingGroups in Organic Synthesis 中 敘述了該類保護基團的適宜條件。通過步驟(f')的反應，使用四丁基氟化銨進行脫保護，可將式XXXIX化合物轉化 ^JJ^XLUg·。 $ Τ· Greene 白勺 Protecting Groups in OrganicSynthesis ΦΙΧ ΤΙ 'τ 脫保護的適宜條件。採用步驟(g')的反應，通過氧化可以將式XL化合物轉化為式XLI化合物。諸如 氧化鉻等可以將伯醇轉化為酸的常規氧化基團均可用來進行步驟(g')的反應。通過使用甲醇或乙醇對式XLI化合物進行酯化，可以將式XLI化合物轉化為式XLII化合物。可以通過使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環己基碳二亞胺等 脫水劑來進行該反應。該類酯化反應中適用的任何常規條件均可用來進行步驟(h')的反應。通過使用諸如碳酸鉀、氫化鈉等適當的鹼，用甲基滷或乙基滷或丙基滷將式XLII 化合物醚化或烷基化，可以將式XLII化合物轉化為式XLIII化合物。在諸如四氫呋喃、二 甲基甲醯胺等常規溶劑中進行該反應。通常，在0°C至40°C的溫度下進行該反應。該類烷 基化反應中適用的任何條件均可用來進行步驟(i')的反應。通過步驟(j')的反應，利用酯基和苄基的脫保護，可以將式XLIII化合物轉化為 ζχυν &·。 $ Τ. Greene 白勺 Protecting Groups in OrganicSynthesis ΦΙ^ Τ Ι 的脫保護條件。反應方案8 R1是H並且R3是具有1至3個碳原子的烷氧基的式XXXV化合物，即下式化合物，
可以商購獲得或可以根據如下文獻中所述的方法製備 1 · 2-0Me-4-0HC6H3C02HUS 2001034343 或 WO 9725992.2. 5-0Me-3-0HC6H3C02HJ. 0· C (2001)，66(23)，7883-88.3. 2-0Me-5-0HC6H3C02HUS 6194406 (Page 96)以及 Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8) ,2571-3.4. 3-0Et-5-0HC6H3C02H臺灣科學(1996)，49(1)，51-56.5. 4-0Et-3-0HC6H3C02HWO 96261766. 2-0Et-4-0HC6H3C02HTakeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-8.JP 07070025.7. 3-0Et-4-0HC6H3C02HWO 9626176.8. 3-0Pr-2-0HC6H3C02HJP 07206658，DE 2749518.9. 4-0Pr-2-0HC6H3C02HFarmacia(Bucharest) (1970)，18(8)，461—6.JP 08119959.10. 2-0Pr-5-0HC6H3C02H 和 2-0Et-5_0HC6H3C02H參照US 6194406 (Page 96)，通過使用碘丙烷和碘乙烷進行合成.11. 4-0Pr-3-0HC6H3C02H參照W 9626176進行合成12. 2-0Pr-4-0HC6H3C02H參照Takeda Kenkyusho Nempo (1965)，24，221-8，通過使用丙基滷進行合成.13. 4-0Et-3_0HC6H3C02HBiomedical Mass Spectrometry(1985),12(4),163-9.14. 3-0Pr-5-0HC6H3C02H參照臺灣科學(1996)，49 (1)，51_56，通過使用丙基滷進行合成.R1是H並且R3是 具有1至3個碳原子的烷基的式XXXV化合物，即下式化合物，可以商購獲得或可以或者根 據如下文獻中所述的方法製備
20 1. 5-Me-3-0HC6H3C02H 和 2-Me-5_0HC6H3C02HWO 9619437.J. 0. C. 2001，66，7883-88.2. 2-Me-4-0HC6H3C02HWO 8503701.3. 3-Et-2-0HC6H3C02H 和 5-Et-2_0HC6H3C02HJ. Med. Chem. (1971)，14 (3)，265.4. 4-Et-2-0HC6H3C02H藥學學報(1998)，33(1)，67-71.5. 2-Et-6-0HC6H3C02H 和 2-n-Pr-6_0HC6H3C02HJ. Chem. Soc.，Perkin Trans 1 (1979)，(8)，2069—78.6. 2-Et-3-0HC6H3C02HJP 10087489 和 WO 9628423.7. 4-Et-3-0HC6H3C02HJ. 0· C. 2001，66，7883-88.WO 9504046.8. 2-Et-5-0HC6H3C02HJ. A. C. S (1974)，96 (7)，2121—9.9. 2-Et-4-0HC6H3C02H 和 3-Et-4_0HC6H3C02HJP 04282345.10. 3-n-Pr-2-0HC6H3C02HJ. 0. C (1991)，56(14)，4525-29.11. 4-n-Pr-2-0HC6H3C02HEP 279630.12. 5-n-Pr-2-0HC6H3C02HJ. Med. Chem (1981)，24 (10)，1245-49.13. 2-n-Pr-3-0HC6H3C02HWO 9509843 和 WO 9628423.14. 4-n-Pr-3-0HC6H3C02HWO 9504046.15. 2-n-Pr-5-0HC6H3C02H參照J. A. C. S (1974)，96 (7)，2121-9，通過使用α甲酸基戊酸乙酯進行合成·16. 3-n-Pr-4-0HC6H3C02HPolymer (1991) ,32(11)2096-105.17. 2-n-Pr-4-0HC6H3C02H3-丙基苯酚可以甲基化為3-丙基苯甲醚，3-丙基苯甲醚隨後甲醯化為4-甲氧
21基-3-苯甲醛。用Jone氏試劑將所得醛氧化以得到相應的酸，用BBr3進行甲基的脫保護 將得到標題化合物。18. 1. 3-Et-5-0HC6H3C02H 和 3-Pr-n-5_0HC6H3C02H參照J. 0. C. 2001,66, 7883-88，通過使用2_乙基丙烯醛和2_丙基丙烯醛進行適當 合成。可以通過反應方案9合成式XXI化合物，其中R3是氫、滷素、具有1至3個碳原子 的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基；即下式化合物 在反應方案9中，R4是具有1個或2個碳原子的烷基，P是保護基。通過步驟(k')的反應，使用例如 T. Greene 在 Protecting Groups inOrganic Synthesis中敘述的適宜的保護/脫保護基團，對羥基進行保護然後將該酯基脫保護，可將 式XLV化合物轉化為式XLVI化合物。通過步驟(Γ )的反應將酸基還原為醇基，可以將式XLVI化合物轉化為式XLVII 化合物。使用諸如鹼金屬氫化物等常規還原劑來進行該反應，所述鹼金屬氫化物為例如氫 化鋰鋁等。在諸如四氫呋喃等適宜的溶劑中進行該反應。在該類還原反應中使用的常規條 件均可用來進行步驟(Γ )的反應。通過步驟(m')的反應將醇氧化為醛，可以將式XLVII化合物轉化為式XLVIII化 合物。在Swern氧化條件(J. 0. C，2001，66，7907-7909)等條件下，可以使用適宜的氧化劑 來進行該反應，所述氧化劑例如氯鉻酸吡啶鹽或者被2，4，6-三氯[1，3，5]_三嗪(氰尿醯 氯，TCT)活化的二甲基亞碸等。該類氧化反應中使用的常規條件均可用來進行步驟(m') 的反應。在式XLVIII化合物中，通過步驟(η『)的反應，使用如T. Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中敘述的適宜的脫保護試劑，可以對羥基進行脫保護，從而 得到式XXI化合物。反應方案9 可以通過反應方案10製備式XLV化合物，其中R4是具有1個或2個碳原子的烷 基，R3是滷素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基；即下式化合物 在反應方案10中，R1是H。R3和R4如上所述。通過步驟(o')的反應，使用甲醇或乙醇對式XXXV化合物進行酯化，可以將式 XXXV化合物轉化為式XLV化合物。可以通過使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如 二環己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該類酯化反應中使用的常規條件均可用來進行 步驟(o')的反應。反應方案10 在治療方法中的用途本發明提供了一種對患有下述疾病狀態的哺乳動物患者進行治療的方法，所述疾 病狀態選自胰島素抵抗症候群和糖尿病(包括諸如I型糖尿病或II型糖尿病等原發性糖 尿病和繼發的非原發性糖尿病)，所述方法包括給所述患者施用可有效治療上述疾病狀態的量的所述生物活性劑。根據本發明的方法，可以減輕糖尿病的症狀或減少發展為糖尿病 症狀的機會，所述糖尿病症狀是與糖尿病相關的以下症狀例如動脈粥樣硬化、肥胖症、高 血壓、高脂血症、脂肪性肝病、腎病、神經病變、視網膜病變、足潰瘍和白內障。本發明還提供 了一種治療高脂血症的方法，所述方法包括給所述患者施用可有效治療該疾病狀態的量的 所述生物活性劑。如實施例所示，該類化合物可以降低高脂血症動物體內的血清三酸甘油 酯和游離脂肪酸。本發明還提供了一種治療惡病質的方法，所述方法包括給所述患者施用 可有效治療惡病質的量的所述生物活性劑。本發明還提供了一種治療肥胖症的方法，所述 方法包括給所述患者施用可有效治療該疾病狀態的量的所述生物活性劑。本發明還提供了 一種對選自動脈粥樣硬化或動脈硬化的疾病狀態進行治療的方法，所述方法包括給所述患 者施用可有效治療所述疾病狀態的量的所述生物活性劑。無論患者是否患有糖尿病或胰島 素抵抗症候群，本發明的活性劑都可以有效地治療高脂血症、脂肪性肝病、惡病質、肥胖症、 動脈粥樣硬化症或動脈硬化。可以通過全身給藥的任何常規途徑來施用本發明的生物活性 劑。該生物活性劑優選以口服給藥。因此，優選將所述藥物配製成用於口服給藥的形式。 根據本發明，可以使用其他的給藥途徑包括直腸給藥、通過注射(例如靜脈內注射、皮下注 射、肌內或腹腔內注射)的非腸道給藥或鼻腔給藥。本發明的各種治療和應用方法的進一步的實施方案均包括施用上述任一實施方 案所述的生物活性劑。為了避免贅述，並未對每種生物活性劑及生物活性劑組進行重複描 述，但它們均包含於對應用和治療方法的描述中，就像它們被重複描述一樣。本發明的化合物所針對的眾多的疾病或紊亂可以分成兩大類胰島素抵抗綜合 徵，以及慢性高血糖症的結果。能量代謝(fuel metabolism)失調、特別是胰島素抵抗可以 發生於本身不存在糖尿病(持續性高血糖症)時，並與各種症狀有關，這些症狀包括高脂血 症、動脈粥樣硬化症、肥胖症、原發性高血壓、脂肪性肝病(NASH ；非酒精性脂肪性肝炎)，尤 其在患有癌症或全身炎性疾病的情況下還包括惡病質。惡病質還會在患有I型糖尿病或II 型糖尿病晚期的情況下發生。本發明的生物活性劑通過改善組織能量代謝可用於預防或改 善與胰島素抵抗有關的疾病和症狀，這一點在實施例的動物中得到了驗證。儘管在單個患 者身上會共存一系列的與胰島素抵抗有關的徵候和症狀，但是由於受胰島素抵抗影響的許 多生理系統在易感性方面有個體差異，因此在許多情況下只有一種症狀處於主導地位。但 是，由於胰島素抵抗是許多疾病狀態的主要病因，因此針對這種細胞和分子缺陷的藥物對 於預防或改善由胰島素抵抗引起的或由於胰島素抵抗而加重的任何器官系統中的幾乎任 何症狀都是有用的。當胰島素抵抗和並發性的胰島分泌胰島素不足的症狀相當嚴重時，慢性高血糖症 就出現了，這意味著II型糖尿病(NIDDM)的發作。除了上述的與胰島素抵抗相關的代謝 紊亂之外，高血糖的繼發性疾病症狀也會出現在患有NIDDM的患者體內。這些症狀包括腎 病、外周神經性病變、視網膜病變、微脈管病變、四肢潰瘍和蛋白質非酶糖基化作用引起的 後果，例如膠原質和其他結締組織的損傷。高血糖症的減輕降低了糖尿病的這些後果的發 作率和嚴重程度。如在實施例中所驗證的，由於本發明的生物活性劑和藥物組合物有助於 降低糖尿病中的高血糖，因此它們對於預防和改善慢性高血糖症的併發症是有用的。本發明的治療方法可以對人和非人類的哺乳動物患者進行治療。本發明的特定生 物活性劑對於特定患者的最佳劑量可以由熟練的臨床醫生在臨床環境中確定。當對人進行
24口服施用以治療與胰島素抵抗相關的紊亂、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、惡病質或肥胖 症時，該活性劑的通常以Img至400mg的日劑量進行施用，每天分1次或2次給藥。當口服 施用至小鼠時，該生物活性劑通常以每1千克體重Img至300mg的日劑量進行施用。本發 明的生物活性劑可以被用作治療糖尿病或胰島素抵抗症候群的單一療法，或者可以與諸如 胰島素釋放劑、膳食胰島素釋放劑、雙胍類或胰島素本身等一種或多種對這些疾病有效的 其它藥物組合使用。這些附加藥物的施用與標準臨床實踐相一致。在一些情況下，本發明的 生物活性劑將改善其他類別藥物的功效，使得這些藥物可以更低劑量(因此更低毒性)施 用至患者且能取得令人滿意的療效。代表性的化合物在人體內已確定的安全有效的劑量範 圍是二甲雙胍500mg/天至2550mg/天；格列本脲1. 25mg/天至20mg/天；GLUC0VANCE ( 二 甲雙胍和格列本脲的複合劑)格列本脲1. 25mg/天 20mg/天和二甲雙胍250mg/天 2000mg/天；阿託伐他汀IOmg/天 80mg/天；洛伐他汀IOmg/天 80mg/天；普伐他汀 IOmg/天 40mg/天；辛伐他汀5mg/天 80mg/天；氯貝丁酯2000mg/天；吉非羅齊1200mg/ 天 2400mg/天；羅格列酮4mg/天 8mg/天；吡格列酮15mg/天 45mg/天；阿卡波糖 75mg/天 300mg/天；瑞格列奈0. 5mg/天 16mg/天。I型糖尿病患有I型糖尿病的患者主要通過每天自我施用一劑或數劑胰島素來 對疾病進行控制，並經常監測血糖以對胰島素施用的劑量和時機進行適當的調整。慢性高 血糖症引起諸如腎病、神經性病變、視網膜病變、足潰瘍等併發症以及早期死亡等；由於過 量的胰島素給藥導致的低血糖症可引起認知功能紊亂或意識不清。對於治療患有I型糖 尿病的患者，本發明的活性劑的劑量為Img/天 400mg/天，以片劑或膠囊劑的形式單劑量 或分次劑量進行治療。預期的效果將是將血糖維持在一個令人滿意的範圍所需要的胰島 素的施用劑量或施用頻率將會降低，並且低血糖發作率和嚴重程度將會降低。臨床效果通 過下述指標進行監控血糖和糖基化血紅蛋白(表示數月內綜合的血糖控制是否適當的指 標)的測量，以及糖尿病的典型併發症的發作率和嚴重程度的降低。可結合胰島移植來施 用本發明的生物活性劑，以幫助維持胰島移植的抗糖尿病功效。II型糖尿病患有II型糖尿病(NIDDM)的典型患者主要通過膳食安排和鍛鍊，以 及通過服用諸如二甲雙胍、格列本脲、瑞格列奈、羅格列酮或阿卡波糖等藥物來對疾病進行 控制，儘管所有這些藥物都能對一些患者在血糖控制方面提供一些改進，但沒有一種無副 作用，或者會由於疾病的發展而導致最終的治療失敗。隨著時間的推移，患有NIDDM的患者 的胰島發生故障，對大部分患者都必須注射胰島素。可以預計，使用本發明的生物活性劑 (無論是與附加的其它的抗糖尿病藥物合用還是單獨使用)進行日常的治療將會改進血糖 控制，減少胰島發生故障的機率，以及降低糖尿病典型症狀的發生率和嚴重程度。另外，本 發明的生物活性劑將會降低血清甘油三酯和游離脂肪酸的升高，因此降低了患心血管疾病 的機率，心血管疾病是糖尿病患者的一個主要死因。與其它所有的糖尿病治療藥物的情況 相同，應針對個體患者根據需要、臨床效果和對副作用的易感性進行劑量的優化。高脂血症血液中升高的甘油三酯和游離脂肪酸水平對相當多的人群產生影響， 並且是動脈粥樣硬化和心肌梗塞的重要致病因素。本發明的生物活性劑可用於降低高脂血 症患者體內循環的甘油三酯和游離脂肪酸。同時高脂血症患者往往血液膽固醇水平升高， 血液膽固醇水平的升高也增大了患心血管疾病的風險。除了本發明的活性劑以外，還可以 將降膽固醇藥物諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)施用至高脂血症患者，並且選擇性地將兩者混入同一藥物組合物。脂肪性肝病脂肪性肝病，也稱為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，對相當多的人群 產生影響；NASH通常也與肥胖症和糖尿病相關。甘油三酯液滴存在於肝細胞即肝脂肪性病 變使得肝容易發生慢性炎症(在活組織切片樣品檢查中表現為炎性白細胞的浸潤)，慢性 炎症可以導致纖維化和硬化。雖然經常需要活組織切片檢查確診脂肪性肝病，但通常可通 過觀察肝特異性酶如ALT和AST轉氨酶血清水平的升高來檢測到脂肪性肝病，其中上述兩 種轉氨酶血清水平的升高為肝細胞損傷的信號。也可以通過一些症狀的存在來檢測脂肪性 肝病，這些症狀包括疲勞和肝區疼痛。預計的效果為肝臟炎症和脂肪含量的降低，使得NASH 向纖維化和硬化轉變的進程減緩、停止或逆轉。藥物組合物本發明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物含有本文所述的生物活性劑和藥學 可接受的載體。本發明藥物組合物進一步的實施方案含有上述的生物活性劑的任一實施方 案。為避免贅述，並未對該生物活性劑及生物活性劑組逐一進行重複描述，但它們均包含於 對藥物組合物的描述中，如同它們被重複描述一樣。該藥物組合物優選製成適於口服施用的形式，例如可為下述形式片劑、包衣片 劑、糖衣劑、硬或軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑。口服的藥物組合物通常含有Img至 400mg該生物活性劑。對於患者，每天吞服一或兩個片劑、包衣片劑、糖衣劑、明膠膠囊是方 便的。然而，該藥物組合物也可以製成適於通過其它任意常規的全身給藥方式進行施用的 形式，所述給藥方式包括直腸給藥，例如以栓劑的形式；非腸道給藥，例如注射液的形式； 或鼻腔給藥。可以將該生物活性劑與藥學上惰性的、無機或有機的載體一起進行加工來製備藥 物組合物。例如，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等均可以用作例如用於 片劑、包衣片劑、糖衣劑和硬膠囊等的載體。對軟膠囊適宜的載體為諸如植物油、蠟、脂肪、 半固態的和液態的多元醇等。然而，當為軟膠囊時，根據活性成分的性質，一般除軟明膠本 身外無需外加載體。用於製備溶液劑和糖漿劑的適宜載體例如為水、多元醇、甘油、植物油 等。對於栓劑，適宜的載體例如為天然油或氫化油、蠟、脂肪、半液態或液態的多元醇等。此外，該藥物組合物還可以含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、甜味劑、 著色劑、食用香料、用於改變滲透壓的鹽、緩衝液、包衣劑或抗氧化劑。還可以含有其它有治 療價值的物質，尤其是抗糖尿病劑或降脂劑，這些藥劑發揮作用時所遵循的機理不同於作 為本發明化合物的療效的基礎的機理。可以有利地在單一製劑中與本發明的化合物合用的 藥劑包括但不限於雙胍，如二甲雙胍；胰島素釋放劑，如磺醯脲類胰島素釋放劑格列本脲 和其它磺醯脲類胰島素釋放劑；降膽固醇藥物，諸如阿託伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐 他汀等「他汀類"HMG-CoA還原酶抑制劑；PPAR-α激動劑，如氯貝丁酯和吉非羅齊；PPAR-γ 激動劑，如噻唑烷二酮類(如羅格列酮和吡格列酮)；α-葡糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖(其 抑制澱粉消化)；以及膳食胰島素釋放劑，如瑞格列奈。在單一製劑中與本發明的化合物聯 合應用的互補性藥劑的量與標準臨床實踐中使用的劑量一致。某些代表性化合物的公知的 安全有效的劑量範圍已在上文中給出。參照如下所列舉的實施例可以更好地理解本發明，但本發明並不限於本文所述的 這些實施例。
26
化學合成實施例實施例1 4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)_苯基)-4 (R)-羥基丁酸 步驟A 製備4- (3- (2,6- 二甲基苄氧基)-苯基)-4 (R)-羥基丁酸對溶於甲醇(64ml)的4_(3_(2，6_ 二甲基苄氧基)苯基)_4_氧丁酸 (W002/100341,3g,9. 6mmol)的溶液進行攪拌，並加入氯化鈰(3. 55g，14. 4mmol)。在室溫下 攪拌反應混合物10分鐘，冷卻到0°C，然後加入NaBH4 (0. 400g, 10. 6mmol)。在0°C繼續攪拌 4小時，然後加入幾滴50%的乙酸水溶液使反應停止。加入水(60ml)和氯仿(60ml)，然後 用氯仿(3X25ml)萃取反應混合物。用水(2X)和溴(2X)清洗有機層。合併有機層，用 Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並採用氯仿甲醇(95 5用乙酸強化)通過快速色譜進行提純， 得到白色固體狀的標題化合物。1H NMR(270MHz, CDCl3) 2. 1 (q, 2H) ；2. 4(s,6H) ；2. 5 (t, 2H) ；5. 1 (s, 2H)； 6. 9-7. 1 (m, 4H) ；7. 15-7. 3 (m, 3H)。生物活性實施例在下述的所有生物活性實施例中，按照化學合成實施例1製備化合物CR。實施例2 化合物CR對db/db小鼠的抗糖尿病效果_4周。Db/db小鼠在瘦素(L印tin)信號通路方面具有缺陷，因而導致其攝食過量、肥胖 症和糖尿病。而且，與C57BL/6J背景的db/db小鼠不同，對於C57BLKS背景的db/db小鼠， 其產生胰島素的胰島細胞功能缺失，導致其由高胰島素血症(與外周胰島素抵抗相關)發 展為低胰島素血症性糖尿病(hypoinsulinemic diabetes)。雄性肥胖(db/db純合體)C57BL/Ksola小鼠，約8周齡，獲自Jackson實驗室(巴 港(Bar Harbor)，緬因州)，隨機分成每組5至7隻，使得各組之間在體重(40g至45g)和 血清葡萄糖水平(在飼餵狀態下> 300mg/dl)相似；雄性瘦體(db/+雜合體)小鼠作為同 齡對照組。小鼠到來後使其適應至少7天的時間。將所有動物飼養在受控的溫度(23°C)、 相對溼度(50士5%)和光照(7:00至19:00)的條件下，並允許其自由進食標準食物 (FormulabDiet 5008, Quality Lab Products，Elkridge，馬裡蘭州)和水。每天對各治療組分別施用口服劑量的賦形劑、化合物BI (100mg/kg)或化 合物CR(100mg/kg)，持續4周。治療期結束時，用肝素化毛細管從小鼠的後眼窩竇 (retro-orbital sinus)抽取100 μ 1靜脈血，用於血清化學分析。每天口服給藥共4周後，化合物BI和化合物CR都引起血糖的顯著降低(表I)。 與用賦形劑處理的db/db小鼠相比，上述兩種化合物均降低了血清甘油三酯和游離脂肪酸 (表 II)。表I 化合物BI和CR對db/db小鼠中血糖的影響治療4周後
27 *p < 0. 05與賦形劑處理的小鼠相比，顯著地降低表II 化合物BI和CR對db/db小鼠中血清甘油三酯和游離脂肪酸的影響治療 4周後 * = ρ < 0. 05與賦形劑處理的小鼠相比，顯著地降低實施例3 化合物CR對db/db小鼠的抗糖尿病效果_2周採用與實施例2相同的方法。每天口服給藥共2周後，化合物BI和化合物CR都 明顯降低了血糖(表III)。這兩種化合物都顯著降低了甘油三酯；但是在2周結束時，如下表IV所示，BI引 起游離脂肪酸的顯著降低，而CR並無此顯著作用。(在上述實施例2中，第4周時，化合物 CR確實降低了游離脂肪酸。)表III 化合物BI和CR在I型糖尿病的db/db小鼠模型中的影響
組葡萄糖mg/dL葡萄糖(相對於對照組的百分比％)賦形劑(對照)752. 9±46. 0100±6
28 *p < 0. 05與賦形劑對照相比，具有顯著性差異
表IV 化合物BI和CR對db/db小鼠的血漿血_、甘油三酯和游離脂肪酸的影響
組葡萄糖士 SEM甘油三酯士 SEM游離脂肪酸士 SEM
瘦體212. 6 士 15. 396. 4 士 6. 41417. 2 士 54. 3
賦形劑752. 9 士 46. 0388. 0 士 50. 71245. 9 士 71. 5
BI317. 4 士 48. 0136. 3 士 18. 11070. 3 士 96. 4
CR263. 2 士 59. 086. 3 士 9. 41326. 3 士 124. 權利要求
一種生物活性劑在藥物製備中的用途，所述藥物用於治療選自胰島素抵抗症候群和包括I型糖尿病和II型糖尿病在內的糖尿病的疾病狀態；或用於治療與糖尿病相關的下述疾病狀態或用於降低發展為所述與糖尿病相關的疾病狀態的可能性，所述疾病狀態為動脈粥樣硬化、動脈硬化、肥胖症、高血壓、高脂血症、脂肪性肝病、腎病、神經性病變、視網膜病變、足潰瘍或白內障；或用於治療選自高脂血症、惡病質或肥胖症的疾病狀態；其中，所述活性劑是由下式表示的化合物其中n是1或2；m是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1；R2是具有1至3個碳原子的烷基；R3是氫、滷素、具有1至3個碳原子的烷基或者具有1至3個碳原子的烷氧基；A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團取代滷素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中，所述環烷基不具有取代基或其中的一個或兩個環碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有選自N、S和O的1個或2個環雜原子的5元或6元雜芳環，該雜芳環通過環碳與式I化合物的剩餘部分共價鍵合；並且R1是氫或具有1個或2個碳原子的烷基，條件是當m是0或1時，R1不是氫；或者，當R1是氫時，該活性劑為所述化合物的藥學可接受的鹽。FSA00000195021000011.tif
2.如權利要求1所述的用途，其中η是1;q是O ;t是O ;R3是氫；並且A是苯基，該苯 基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團取代滷素、具有1個或2個碳原子的烷 基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
3.如權利要求2所述的用途，其中A是2，6-二甲基苯基。
4.如權利要求3所述的用途，其中所述的生物活性劑是4-(3-(2，6_二甲基苄氧 基)-苯基)-4_羥基丁酸。
5.如權利要求1 4任一項所述的用途，其中所述藥物配製成用於口服給藥的形式。
6.用於對選自下述的疾病狀態進行治療的藥物組合物，所述疾病狀態選自胰島素抵抗 症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、惡病質、肥胖症、動脈粥樣硬化和動脈硬化，所述藥 物組合物適宜口服給藥，並含有藥學可接受的載體以及Img至400mg的生物活性劑，其中所 述生物活性劑為下式所示的化合物 式 I其中η是1或2 ； m 是 0、1、2、3 或 4 ； q是 或1 ； t是 或1 ；R2是具有1至3個碳原子的烷基；R3是氫、滷素、具有1至3個碳原子的烷基、或者具有1至3個碳原子的烷氧基； A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團取代滷素、具有1個 或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，該環烷基不具有取代基或其中的一個或兩個環碳 原子獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有選自N、S和0的1個或2個環雜原子的5元或6元雜芳環，該雜芳環通過環 碳與式I化合物的剩餘部分共價鍵合；並且R1是氫或具有1個或2個碳原子的烷基，條件是當m是O或1時，R1不是氫； 或者，當R1是氫時，該活性劑為所述化合物的藥學可接受的鹽。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其中η是1;q是O ;t是O ;R3是氫；並且A是苯 基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團取代滷素、具有1個或2個碳原 子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其中A是2，6-二甲基苯基。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其中所述的生物活性劑是4-(3-(2，6_二甲基苄氧 基)-苯基)-4_羥基丁酸。
10.如權利要求6 9任一項所述的藥物組合物，該藥物組合物為口服劑型。
11.一種生物活性劑，其是下式所示的化合物 式 I其中η是1或2 ； m 是 0、1、2、3 或 4 ；q是 或1 ； t是 或1 ；R2是具有1至3個碳原子的烷基；R3是氫、滷素、具有1至3個碳原子的烷基或者具有1至3個碳原子的烷氧基； A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團取代滷素、具有1個 或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，該環烷基不具有取代基或其中的一個或兩個環碳 獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有選自N、S和0的1個或2個環雜原子的5元或6元雜芳環，該雜芳環通過環 碳與式I化合物的剩餘部分共價鍵合；並且R1是氫或具有1個或2個碳原子的烷基，條件是當m是0或1時，R1不是氫； 或者，當R1是氫時，該生物活性劑為所述化合物的藥學可接受的鹽。
12.如權利要求11所述的生物活性劑，其中η是1;q是0 ;t是0 ;R3是氫；並且A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團取代滷素、具有1個 或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
13.如權利要求12所述的生物活性劑，其中A是2，6-二甲基苯基。
14.如權利要求13所述的生物活性劑，其中所述的生物活性劑是4-(3-(2，6_二甲基苄 氧基)-苯基)-4-羥基丁酸。
全文摘要
本發明披露了對治療諸如胰島素抵抗症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、惡病質、肥胖症、動脈粥樣硬化和動脈硬化等各種代謝紊亂有效的藥劑。式I所示的化合物中，n是1或2；m是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1；R2是具有1至3個碳原子的烷基；R3是氫、滷素、具有1至3個碳原子的烷基或具有1至3個碳原子的烷氧基；A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團取代滷素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，該環烷基不具有取代基或其中的一個或兩個環碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的5元或6元雜芳環，該雜芳環通過環碳與式I化合物的剩餘部分共價鍵合；並且R1是氫或具有1個或2個碳原子的烷基，條件是當m是0或1時，R1不是氫。或者，當R1是氫時，所述生物活性劑可以是式I化合物的藥學上可接受的鹽。
文檔編號A61KGK101912380SQ20101022961
公開日2010年12月15日 申請日期2004年4月8日 優先權日2003年4月15日
發明者史蒂芬·D·沃爾普, 沙林·夏爾馬, 科爾文·L·霍奇, 裡德·W·馮博斯特爾 申請人:維爾斯達醫療公司