在ph高於2.5的情況下製備奧美沙坦酯的方法
2023-08-02 10:15:01 2
專利名稱：在ph高於2.5的情況下製備奧美沙坦酯的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備含有降低水平的雜質的奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)的方法。
背景技術：
奧美沙坦酯的化學名為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯(Merck索引第13版)。
奧美沙坦酯的化學結構為 化學分子式為C29H30N6O6。
分子量為558.58。
奧美沙坦酯是一種前藥，其在吸收期間水解，並且它是一種選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑。奧美沙坦酯被Yanagisawa等人在美國專利號5,616,599中公開。它以BENICAR且5mg、20mg和40mg的薄膜包衣片劑形式銷售，用於人類高血壓的治療。
奧美沙坦酯(OLM-Mod)本身的合成方法如下所述(也參見Annu.Rep.Sankyo Res.Lab 2003，55，1-91)
現有技術的合成方法集中在取代咪唑與取代聯苯亞甲基溴化物之間的偶聯上。這些奧美沙坦酯中間體的其他合成方法描述於JP11302260，JP 11292851，JP 07053489，JP 06298683，US 5621134，EP838458，DE 19757995，US 6111114，以及US 6214999。
現有技術合成方法的步驟(vi)(脫保護步驟)說明如下 ′599專利的實施例61(b)公開了一種從三苯甲基奧美沙坦酯(MTT)與含水醋酸的混合物製備粗奧美沙坦酯的方法。第176欄，第24-37行。′599方法的脫保護步驟使用的pH低於2.5。持續暴露在酸性條件下可能會導致產物分解。由於酸性條件和水的存在，在酯鍵的水解反應期間也形成了雜質OLM-酸。
需要一種改進的製備奧美沙坦酯的方法。
發明概述一方面，本發明提供了一種製備奧美沙坦酯的方法，包括以下步驟在一個有機溶劑，優選乙腈，和水混合物中溶解三苯甲基奧美沙坦酯形成pH至少為約2.5的第一溶液；加熱第一溶液得到奧美沙坦酯。第一溶液的pH優選為約3-5，更優選為約4-5。該方法還包括在加熱步驟中添加水的步驟。
發明詳述本發明提供了一種製備奧美沙坦酯的方法，其包括以下步驟在一種有機溶劑和水的混合物中溶解三苯甲基奧美沙坦酯形成第一溶液，其中第一溶液的pH值至少為2.5；並且加熱第一溶液得到奧美沙坦酯。如前所述，本發明的方法如下圖所示 在一個優選實施例中，第一溶液的pH約為3-5，更優選約為4-5。
根據本發明，在溶劑中溶解一種物質形成一種溶液包括，但是並不要求，完全溶解。溶解步驟也包括溶劑中物質的不完全溶解，由此形成混合物或漿液。
第一溶液中水的量取決於所使用的有機溶劑。優選，三苯甲基奧美沙坦酯溶解於一種有機溶劑和約10％-50％的水，最優選20％的水的混合物。
第一溶液的有機溶劑是一種極性溶劑，可以是質子或非質子的。第一溶液的有機溶劑可以是，例如，乙腈(ACN)，異丙醇(IPA)，叔丁醇(t-BuOH)，正丙醇，正丁醇(n-BuOH)，2-丁醇(2-BuOH)，異戊醇，二甲胺(DMA)，或二甲基甲醯胺(DMF)。最優選乙腈。在一個優選實施例中，有機溶劑是乙腈，異丙醇，或叔丁醇，並且在加熱步驟期間加入額外量的水以完成反應。當加水時，優選的量是額外的1體積的水。
第一溶液加熱到約50℃至約第一溶液的回流溫度。回流溫度取決於使用的有機溶劑。用上述舉例的有機溶劑，第一溶液加熱到約80℃-110℃的溫度。
反應方法，例如，三苯甲基奧美沙坦酯的量，可以通過本領域任何已知的方法測量，例如，HPLC，GC，TLC，NMR，以及質譜法。
第一溶液優選攪拌直到三苯甲基奧美沙坦酯的量少於約4％HPLC面積，優選直到三苯甲基奧美沙坦酯的量少於約2％HPLC面積。這一段時間是由溶劑決定的。用上述舉例的有機溶劑，反應時間約為2.5-24小時，優選約2.5-7小時。
該方法可進一步包括通過本領域任何已知方法從第一溶液中回收產物，奧美沙坦酯。優選，回收奧美沙坦酯通過蒸發第一溶液得到殘留物；在C1-6烷基酯中溶解殘留物形成第二溶液；選擇性的加熱第二溶液；冷卻第二溶液以沉澱奧美沙坦酯；通過例如過濾的方法從第二溶液中回收奧美沙坦酯。
C1-6烷基酯包括叔-丁基甲酯，乙酸甲酯，乙酸叔-丁酯，乙酸乙酯和乙酸異丙酯。優選C1-6烷基酯是乙酸乙酯。
例如，自第一溶液的沉澱物可以溶於小量體積的C1-6烷基酯，例如1體積。將酯蒸發，得到的固體溶解於大量的酯，例如12體積。加熱該C1-6烷基酯溶液，優選至回流，冷卻，優選至約0℃-25℃，最優選至約0℃；並且攪拌，優選約2-24小時，最優選約2小時。然後將最後的產物，奧美沙坦酯從C1-6烷基酯溶液中過濾。奧美沙坦酯也可以經洗滌並乾燥。例如，奧美沙坦酯可用1體積的C1-6烷基酯洗滌並在真空下、在45℃乾燥。
實施例實施例1使用乙酸的比較實施例MTT溶於10體積乙酸(75％)的溶液在60℃下加熱1.5小時至得到pH2.21-2.23，攪拌反應物直到MTT的量少於2％。將混合物蒸乾。將乙酸乙酯(EtOAc，1體積)加入到殘留物中接下來再蒸發(兩次)。得到的固體溶解於EtOAc(12體積)並加熱至回流。冷卻溶液(2℃)並攪拌2小時。將產物過濾，洗滌(EtOAc，1體積)並在真空(45℃)下乾燥。
實施例2MTT在有機溶劑和水(20％)中的溶液加熱回流4-8小時。當溶劑是乙腈(ACN)，異丙醇(IPA)或叔丁醇(叔-BuOH)時，加入1體積的水，攪拌反應物直到MTT的量少於2％。將混合物蒸乾。將乙酸乙酯(EtOAc，1體積)加入到殘留物中接下來再蒸發(兩次)。得到的固體溶解於EtOAc(12體積)並加熱至回流。冷卻溶液(2℃)並攪拌2小時。將產物過濾，洗滌(EtOAc，1體積)，並在真空(45℃)下乾燥。
表1顯示了使用不同有機溶劑的方法的細節表1
已經參考具體的優選實施方案和說明性實施例如此描述了本發明，則本領域技術人員能夠理解對所描述與說明的本發明所進行的不背離在說明書中所公開的本發明的精神和範圍的修改。前文所列舉的實施例有助於理解本發明但並不意味著，也不應當理解為在任何方面限制其範圍。所述實施例不包括常規方法的詳細說明。
權利要求
1.一種製備奧美沙坦酯的方法，包括a)在一種有機溶劑和水的混合物中溶解三苯甲基奧美沙坦酯形成第一溶液，其中第一溶液的pH值至少為2.5；b)加熱第一溶液得到奧美沙坦酯。
2.如權利要求1所述的方法，其中第一溶液的pH值為約3-5。
3.如權利要求2所述的方法，其中第一溶液的pH值為約4-5。
4.如權利要求1所述的方法，其中有機溶劑是正丙醇，正丁醇，2-丁醇，異戊醇，二甲胺，或二甲基甲醯胺。
5.如權利要求1所述的方法，其中有機溶劑是乙腈，異丙醇或叔丁醇。
6.如權利要求5所述的方法，其中有機溶劑是乙腈。
7.如權利要求5所述的方法，進一步包括在加熱步驟b)中向溶液加入額外量的水。
8.如權利要求7所述的方法，其中添加的水的量約為1體積。
9.如權利要求1所述的方法，其中有機溶劑和水的混合物含有約10％-50％的水。
10.如權利要求9所述的方法，其中有機溶劑和水的混合物含有約20％的水。
11.如權利要求1所述的方法，其中加熱第一溶液至約50℃至約第一溶液的回流溫度。
12.如權利要求11所述的方法，其中第一溶液加熱到約80℃-110℃的溫度。
13.如權利要求1所述的方法，其中步驟b)進一步包括攪拌第一溶液直到三苯甲基奧美沙坦酯的量少於約4％。
14.如權利要求13所述的方法，其中步驟b)進一步包括攪拌第一溶液直到三苯甲基奧美沙坦酯的量少於約2％。
15.如權利要求13所述的方法，其中攪拌第一溶液約2.5-24小時。
16.如權利要求15所述的方法，其中攪拌第一溶液約2.5-7小時。
17.如權利要求1所述的方法，進一步包括通過蒸發第一溶液得到殘留物；將殘留物溶於一種C1-6烷基酯中形成第二溶液；冷卻第二溶液以沉澱奧美沙坦酯；從第二溶液中回收奧美沙坦酯的方法回收奧美沙坦酯。
18.如權利要求17所述的方法，其中C1-6烷基酯是叔丁基甲基酯，乙酸甲酯，乙酸叔-丁酯，乙酸乙酯和乙酸異丙酯。
19.如權利要求18所述的方法，其中C1-6烷基酯是乙酸乙酯。
全文摘要
本發明提供一種在pH高於2.5的情況下製備奧美沙坦酯的方法。
文檔編號C07D403/10GK101094849SQ200580045602
公開日2007年12月26日 申請日期2005年9月2日 優先權日2004年12月30日
發明者L·赫瓦蒂, G·皮拉斯基, N·申卡－佳西亞 申請人:特瓦製藥工業有限公司