具有可控堆積密度的可生物降解植入物的製作方法

2023-07-10 04:11:26 1

具有可控堆積密度的可生物降解植入物的製作方法
【專利摘要】本申請公開了包括透水聚合物和滲透活性藥物製劑的固體透水植入物，該藥物製劑包含藥物；其中該固體透水植入物具有固體透水植入物的堆積密度與藥物製劑的滲透壓之比R，其中R大於約0.244克/毫升-大氣壓。還公開了製備和使用這樣的固體透水植入物的方法。
【專利說明】具有可控堆積密度的可生物降解植入物
[0001] 本申請要求2007年10月18日提交的美國申請第60/999, 609號的優先權，該申 請被以引用的方式整體併入本文用於所有目的。 發明領域
[0002] -方面，本發明涉及固體透水植入物；特別涉及包含透水聚合物和滲透活性藥物 製劑的固體透水植入物，該藥物製劑包含藥物。
[0003] 發明背景
[0004] 持續、長期的藥物遞送方法可以具有某些優點，它們可以長時間地達到循環中藥 物的期望血液濃度。已經使用或提出持續劑量（continuous dose)、長期遞送裝置的多種給 藥方式。這些給藥方式中的一種是使用皮下植入物，其提供了允許物質基於局部或全身給 藥的特別期望的性能的組合。為此，已經提出了充當能夠緩慢釋放藥物的儲存庫（depots) 的皮下植入物。這些植入物提示了如下的可能性：實現長期持續給藥，以達到相對一致的 遞送速率，以及必要時達到恆定的血液濃度。由於過高濃度的藥物從不進入體液，脈衝進入 (pulse entry)的問題得到克服，並且代謝半衰期也不是具有調控重要性的因素。
[0005] 儘管從植入物給藥具有這些優點，但是現有技術中設計的用於該目的的裝置還具 有限制它們的可接受性和療效的一個或多個缺點。這樣的缺點包括：無生物降解性，其可 能需要外科手術操作以去除它們；無生物相容性，其可能導致不期望的、甚至有害的物質進 入體內；抗原性，其導致在系統中產生不需要的抗原抗體（antigen bodies);以及難於控 製藥物釋放率。此外，常規遞送裝置不能提供足夠的長期給藥速率以方便長期給藥，並且 可能受到過高的一日累積藥物釋放（one day cumulative drug release)的影響。由於全 身高藥物水平，這種高的一日累積藥物釋放能夠對由該常規裝置給藥的個體產生不良事件 (adverse event)〇
[0006] 需要解決上述問題的組合物和方法。
[0007] 發明概述
[0008] -方面，本發明涉及一種方法，該方法包括：提供固體透水植入物，其包含透水聚 合物和含有藥物的滲透活性藥物製劑；給予個體該固體透水植入物；以及在給予固體透水 植入物之後從該固體透水植入物中持續釋放藥物至少約一周；其中該固體透水植入物具有 固體透水植入物的堆積密度（bulk density)與藥物製劑的滲透壓之比R，其中R大於約 0. 244克/暈升-大氣壓（atm)。
[0009] 另一方面，本發明涉及一種方法，該方法包括：形成包含透水聚合物和滲透活性藥 物製劑的固體透水植入物，該藥物製劑包含藥物；其中該固體透水植入物具有固體透水植 入物的堆積密度與藥物製劑的滲透壓之比R，其中R大於約〇. 244克/毫升-大氣壓。
[0010] 發明詳述
[0011] 在詳細描述本發明之前，應當理解本發明不限於具體例示的材料參數或工藝參數 本身，而當然是可以變化的。還應當理解本文所用的術語僅出於描述本發明的具體實施方 案的目的，而並非意在限制。
[0012] 本文所引用的所有出版物、專利和專利申請，無論其是在上文還是下文中引用的， 均以引用的方式整體併入本文用於所有目的。
[0013] 除非內容另有清楚地指明，如在本說明書和所附權利要求中所用的單數形式 "a"，"an"和"the"包括複數對象。例如，提及"聚合物"包括兩種或兩種以上這樣的分子 的混合物，提及"溶劑"包括兩種或兩種以上這樣的成分的混合物，提及"粘合劑"包括兩種 或兩種以上這樣的物質的混合物等等。
[0014] A.簡介
[0015] 發明人意外地發現本領域的上述問題可以通過提供如下方法來解決，該方法包 括：提供包含透水聚合物和滲透活性藥物製劑的固體透水植入物，該藥物製劑包含藥物； 給予個體該固體透水植入物；並且在給予固體透水植入物之後從該固體透水植入物中持續 釋放藥物至少約一周；其中該固體透水植入物具有固體透水植入物的堆積密度與藥物製劑 的滲透壓之比R，其中R大於約0. 244克/毫升-大氣壓。發明人還意外地發現本領域的上 述問題可以通過提供如下方法來解決，該方法包括：形成包含透水聚合物和滲透活性藥物 製劑的固體透水植入物，該藥物製劑包含藥物；其中該固體透水植入物具有固體透水植入 物的堆積密度與藥物製劑的滲透壓之比R，其中R大於約〇. 244克/毫升-大氣壓。
[0016] 發明人已經確定固體透水植入物的堆積密度能夠是確定植入物的藥物釋放性能， 特別是一日累積藥物釋放性能的重要因素。具體而言，對於包含滲透活性藥物製劑的植入 物，固體透水植入物的堆積密度與藥物製劑的滲透壓之比R能夠預測植入物的藥物釋放性 能。
[0017] 作為這一發現的示例，發明人選擇醋酸亮丙瑞林作為樣品化合物。然後發明人用 實驗方法確定在室溫下醋酸亮丙瑞林在水中的滲透壓約為5個大氣壓。
[0018] 接著，在實施例1_5(試驗1-17,各自的試驗數據在表1中記錄）中，發明人確定當 固體透水植入物的堆積密度小於1. 22克/毫升時，一日累積藥物釋放的平均值為基於固體 透水植入物中藥物的初始總重的5. 77重量％。與之相比，發明人確定當固體透水植入物的 堆積密度大於1. 22克/毫升時，一日累積藥物釋放的平均值僅為基於固體透水植入物中藥 物的初始總重的2. 73重量％。換言之，對於堆積密度小於1. 22克/毫升的固體透水植入 物，其平均一日累積藥物釋放約為堆積密度大於1. 22克/毫升的固體透水植入物的兩倍。 然後可以求出該堆積密度截止點（cut off point)與論及的藥物的滲透壓的比值以獲得無 單位的量，其能夠用於表徵具有較好性能的固體透水植入物。本文進一步描述製備和使用 這樣的固體透水植入物的方法和材料。
[0019] 下文將更為詳細地描述本發明。
[0020] B.定義
[0021] 除非另有說明，所有的百分比均為重量百分比。
[0022] 本文所引用的所有參考文獻均被通過引用的方式整體併入本文並且用於所有目 的，其程度如同每一單獨的出版物或專利或專利申請被特別地和單獨地指明以引用的方式 整體併入本文用於所有目的和/或完整轉載到本文。本文的參考文獻的論述僅僅旨在概述 它們的作者的觀點，而並非承認任何參考文獻構成現有技術。 申請人:保留對所引用的參考 文獻的準確性和相關性進行質疑的權利。
[0023] 通過參考本文所提供的下列定義、附圖和示例性的公開內容可以最好地理解本發 明。
[0024] "固體"意指具有確定的形狀和體積的物體或材料；這樣的物體或材料不是液態或 氣態。
[0025] "透水"意味著如下物體或材料，其具有允許水滲透或通過該物體或材料的性質。
[0026] "植入物"意指在個體體內放置或形成的物體，其用於從該植入物中持續釋放藥物 的目的。
[0027] "可生物降解的"意味著會在體內降解或消蝕以形成較小化學物質的材料如聚合 物，其中降解能夠由例如酶法、化學方法和物理方法所引起。
[0028] "生物相容的"意味著對個體無毒性並且對個體的身體不顯示顯著的有害作用或 不良作用的材料如聚合物，以及該材料的任何降解產物。
[0029] "聚合物"意指由連接的系列重複單元組成的天然存在的或合成的化合物。聚合物 包括但不限於熱塑性聚合物和熱固性聚合物。聚合物可以包括線性聚合物和/或分支聚合 物。聚合物可以從單一種類的單體合成，或者可以是由一種以上種類的單體合成的共聚合 物。在某些優選實施方案中，聚合物可以是生物相容的和/或可生物降解的。
[0030] 適合的聚合物，優選生物相容的和/或可生物降解的聚合物的實例包括但不限於 多羥基酸如聚（丙交酯）、聚（乙交酯）、聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（乳酸）、聚（乙醇 酸）和聚（乳酸-共-乙醇酸），聚酸酐，聚原酸酯，聚醚酯，聚乙二醇，聚己內酯，聚醯胺酯， 聚膦嗪，聚碳酸酯，聚醯胺，及其共聚物和混合物。優選的材料是聚己內酯、聚（丙交酯）、聚 (乙交酯）以及其共聚物。代表性的天然聚合物材料包括多糖和蛋白質。
[0031] "滲透活性"意味著產生穿過半透膜的滲透壓的材料。
[0032] "藥物製劑"意指藥物組合物，該藥物組合物包含藥物，並且可用於本發明的實踐。
[0033] "藥物"意指任何作為用於治療（treatment)、治癒（cure)或預防疾病或病症的藥 物的內用或外用物質，並且包括但不限於免疫抑制劑、抗氧化劑、麻醉劑、化學治療劑、類固 醇（包括類維生素 A)、激素、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗增殖劑、抗組胺劑、抗凝劑、抗 光老化劑、促黑素肽（melanotropic peptide)、非留體及留體類抗炎化合物、抗精神病藥和 包括UV吸收劑在內的輻射吸收劑。
[0034] 代表性的治療活性劑包括免疫抑制劑、抗氧化劑、麻醉劑、化學治療劑、類固醇 (包括類維生素 A)、激素、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗增殖劑、抗組胺劑、抗凝劑、抗光 老化劑、促黑素肽、非留體及留體類抗炎化合物、抗精神病藥和包括UV吸收劑在內的輻射 吸收劑。活性劑的其它非限定性的實例包括抗感染藥如呋喃西林，丙酸鈉，包括青黴素、四 環素、氧四環素、氯四環素、桿菌肽、制黴菌素、鏈黴素、新黴素、多粘菌素、短桿菌肽、氯黴 素、紅黴素和阿奇黴素在內的抗生素；包括乙醯磺胺、磺胺甲噻二唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧 啶、磺胺甲嘧啶和磺胺異噁唑的磺胺類藥，以及包括碘苷的抗病毒劑；抗過敏藥諸如安他 唑林、美沙吡林、氯苯那敏、吡拉明、非尼臘明、氫化可的松、可的松、醋酸氫化可的松、地塞 米松、地塞米松21-磷酸鹽、氟輕鬆、去炎松、甲羥松、潑尼松龍、潑尼松龍21-琥珀酸鈉和 醋酸潑尼松龍；脫敏劑如豚草花粉抗原、枯草熱花粉抗原、粉塵抗原和乳抗原；減充血劑如 苯腎上腺素、萘甲唑啉和四氫唑啉；縮瞳劑以及抗膽鹼酯酶如匹魯卡品、水楊酸毒扁豆鹼、 卡巴膽鹼、氟磷酸二異丙酯、碘化二乙氧磷酸硫膽鹼（phospholine iodide)和地美溴銨； 副交感神經阻斷藥如硫酸阿託品、環噴託酯、後馬託品、東莨菪鹼、託品醯胺、尤卡託品和羥 化苯丙胺；擬交感神經藥如腎上腺素；鎮靜劑以及催眠藥如戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴 比妥鈉、可待因、（a-溴代異戊醯）脲（(a-bromoisovaleryl)urea)、卡溴脲；心力加強劑 (psychic energizer)如3-(2-氨基丙基）卩引哚乙酸酯和3-(2-氨基丁基）卩引哚乙酸酯；鎮 靜劑如利血平、氯丙嗪和硫普哌嗪（thiopropazate);雄性類固醇如甲基睪丸素和氟甲睪 酮；雌激素如雌酮、17-b-雌二醇、炔雌醇和乙烯雌酚；促孕劑如孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、 氯地孕酮、炔孕酮、異炔諾酮、19-去甲孕酮、炔諾酮、甲羥孕酮和17-b-羥基-孕酮；體液劑 (humoral agent)如前列腺素，例如PGEUPGE2和PGF2 ;退熱劑如阿司匹林、水楊酸鈉和水 楊醯胺；解痙藥如阿託品、乙胺太林（methantheline)、||粟鹼和溴甲東莨菪鹼；抗_藥如 4_氨基喹啉、8-氨基喹啉、氯喹和乙胺嘧啶，抗組胺劑如苯海拉明、茶苯海明、曲吡那敏、羥 哌氯丙嗪和氯吩嗪（chlorphenazine);心臟活性劑（cardioactive agent)如二苯並氫氟 噻嗪（dibenzhydroflume thiazide)、氟噻嗪、氯噻嗪和三硝酸三乙醇胺酯（aminotrate)， 天然及合成的生物活性肽和蛋白質包括生長因子、細胞粘附因子、細胞因子和生物應答調 節劑。
[0035] 在一實施方案中，所摻入的材料是疫苗，而待遞送的物質是抗原。抗原能夠衍生自 細胞顆粒、細菌顆粒或病毒顆粒或者其部分。如本文所確定的，抗原可以是蛋白質、肽、多 糖、糖蛋白、糖脂、核酸或者其組合，所述抗原在動物，例如哺乳動物、鳥類或魚類中引發免 疫源應答（immunogenic response)。免疫源應答可以是體液介導或細胞介導的。如果免疫 源應答針對的材料具有較差的抗原性，可以使用標準共價結合技術，例如利用多種市售試 劑盒中的一種，將它偶聯到載體如白蛋白，或者偶聯到半抗原上。優選的抗原的實例包括病 毒蛋白如流感病毒蛋白，人類免疫缺陷病毒（HIV)蛋白和甲型、乙型或C型肝炎蛋白，以及 細菌蛋白，脂多糖如革蘭氏陰性菌細胞壁和淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhea)蛋白，以及 細小病毒。
[0036] "堆積密度"意指每單位體積物體的質量。對於圓柱狀植入物，可以使用測量的植 入物的直徑和長度來確定體積而計算堆積密度。用刻度測徑器能夠測量植入物的直徑和長 度。通過測量被如上述確定的計算出的單位體積除、通過分析天平確定的植入物的單位重 量，來計算植入物的堆積密度。
[0037] "藥物的滲透壓"意指為了防止溶劑分子（如水）通過半透膜從藥物濃度較低的溶 液中向藥物濃度較高的溶液中的淨流動（net flow)，而必需施加到溶液的壓力。能夠使用 蒸汽壓滲透壓計，如Vapro?蒸汽壓滲透壓計來通過實驗確定藥物的滲透壓。
[0038] "給藥（Administering) "或"給藥（administration) "意味著以藥理學上可用的 方式向個體提供藥物。
[0039] "個體（subject) "可以與"個體（individual) "互換使用，並意味著期望被實施本 發明的任何人。術語"個體"不意指特定年齡，並且因此本系統適合於任何年齡的個體的使 用，例如嬰兒、青少年、成年及老年個體。在某些實施方案中，個體可以包括患者。
[0040] "持續釋放（Sustainably releasing) "或"持續的釋放（sustained release) "意 味著在連續的一段時期連續釋放藥物或藥物的劑量或在連續的一段時期藥物或藥物的劑 量的連續釋放，該時期長於約12小時，優選長於約24小時，更優選長於約1周，更優選長於 約2周，更優選長於約3周，最優選長於約4周。
[0041] C.植入物
[0042] 製備本發明的植入物有多種方法。
[0043] 某些實施方案包括但不限於：溼法紡絲、幹法紡絲和熔融紡絲。溼法紡絲包括將聚 合物溶液擠壓通過孔口到非溶劑中以凝固聚合物。在幹法紡絲過程中，將藥物製劑和聚合 物的溶液強制通過孔口並投入到經加熱的柱中，該柱將溶劑蒸發以形成細絲。在熔融紡絲 中，將熱塑性聚合物加熱到高於其熔點，將其與藥物製劑一同擠壓通過孔口，並冷卻以形成 細絲。如果期望植入物為同軸植入物，可以將藥物擠出到同時作為速率控制聚合物膜（也 被稱為"鞘"）的同軸植入物的芯中。代表性的同軸噴絲頭由兩個同心環組成。無論藥物為 純品形式還是分散在聚合基質或非聚合基質中，將藥物通過內環泵入以形成芯。將速率控 制聚合物通過外環泵入以形成鞘。當這兩股材料從噴絲頭顯露出來時，它們發生固化以形 成同軸植入物。將這兩種材料泵入同軸噴絲頭的速率決定了鞘膜的厚度和植入物的尺寸。
[0044] 如果植入物是通過擠出形成的，通過熔融或溶於溶劑將聚合物和/或藥物液化以 用於擠出。擠出植入物的優選製備方法是熔融擠出。將植入物配方投入到擠出模具中。通 過模具規格、擠出條件、兩個擠出機的擠出速率和退繞速度（take-off speed)來控制植入 物的直徑。這樣就能夠控制植入物的直徑和厚度。
[0045] 還可以通過用於製備常規口含片的常規壓縮方法來製備植入物。在這樣的方法 中，將包含藥物製劑的微粒（particles)或顆粒（granules)壓縮到兩個衝頭（punch)之間 的模具中以形成單一緊密形式。可以使用多種技術，如碾壓/乳制（roller compaction/ milling)、噴霧乾燥、溶劑制粒或減小較大微粒的體積，來製備壓縮之前的微粒或顆粒。在 Pharmaceutical Dosage Forms (藥物劑型）：Tablets，Voll，Second Edition, Edited by H. A. Liberman, J. Schwartz, L. Lachman, CRC Press, 1989 中記載了製備這樣的片劑的一般 配方和方法。
[0046] 或者，可以通過注射成型來製備本發明的植入物。在注射成型方法中，將包含藥 物製劑的熔融材料在高壓下注射到模具中，該模具與植入物/產品的形狀相反。該模具 通常由鋼製成，並經過精密機械加工以獲得最終植入物的形狀和尺寸。"Controlled Drug Delivery (控制給藥）"，edited by J.R. Robinson and V.H. Lee (1978)中記載了用於可控 藥物遞送用途的聚合物成型技術的一般應用。
[0047] 能夠通過多種方式將藥物製劑與聚合物結合。如果聚合物包含液體載體，則能夠 將藥物製劑和聚合物/載體混合物混合以形成漿體。或者，能夠通過溶劑混合、幹法混合或 熔融混合將藥物製劑和聚合物進行混合。通過兩次擠出藥物製劑-聚合物基質可以獲得更 均勻的混合。在優選實施方案中，通過如下方法配製植入物：將藥物製劑和聚合物幹法混 合，將混合物熔融擠出，並研磨擠出物以形成用於第二次擠出的原料。
[0048] 儘管通常形成的截面幾何形狀是圓形，還能夠製備具有其它任何截面幾何形狀的 植入物，例如橢圓形、葉片形、正方形或三角形。儘管在某些優選實施方案中植入物還通常 可以是球狀，其優選為棒狀。
[0049]當植入物中使用液體載體或聚合物時，該植入物中的載藥量可以為基於植入物總 重的約0. Iwt%至約80wt%。更優選的載藥量為基於植入物總重的約IOwt%至約60wt%, 並且最優選的載藥量為基於植入物總重的約20wt%至約50wt%。
[0050] 根據藥物的總劑量和預期給藥方法，可以製備多種尺寸的植入物。在優選實施方 案中，總直徑為〇· 〇5mm至5. 0mm。對於人類皮下給藥，總直徑為I. Omm至4. Omm可以是更 優選的。植入物的長度一般為0.3cm至10cm。對於皮下植入，更優選的長度為0.3cm至 3. 0cm。
[0051] 如果聚合物和藥物製劑是溶劑混合的，用於該過程的溶劑的選擇一般取決於所選 的聚合物和藥物製劑，以及所採用的溶劑去除的具體手段。優選的溶劑為有機溶劑，如丙 酮、甲乙酮、四氫呋喃、乳酸乙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸乙酯/醇混合物。
[0052] 適合的治療性和/或預防性活性劑的實例包括蛋白質如激素、抗原和生長因子； 核酸如反義分子；以及小分子如抗生素、類固醇、減充血劑、神經活性劑、麻醉劑、鎮靜劑和 包括人源化抗體在內的抗體如與生長激素受體結合的抗體、佐劑，及其組合。適合的診斷性 和/或治療性活性劑的實例包括放射性同位素和造影劑（radioopaque agents)。
[0053] 待摻入的藥物的量和用於製備方法的量會取決於具體藥物、該藥物在計劃釋放水 平的預期效果以及藥物應當釋放的時間間隔而變化。本發明的方法能夠用於將一種以上的 藥物摻入到本發明的植入物中。該藥物還能夠與一種或多種本領域已知的賦形劑如穩定劑 混合。
[0054] 可以使用微創操作法將本發明的植入物植入期望釋放的部位。能夠使用套管針或 導管將這些植入物進行皮下、腹腔內、肌內以及腔內（陰道內、子宮內、直腸、牙周）植入。能 夠將植入物製作成基質、移植物（graft)、假體（prosthetic)或覆蓋層（coating)的部分， 例如，在血管內。
[0055] 在例如 Cowsar and Dunn, Chapterl2 "Biodegradable and Nonbiodegradable Delivery Systems (可生物降解及不可生物降解的遞送系統）"ρρ· 145-162 ;Gibson, et al.,Chapter31 "Development of a Fibrous IUD Delivery System for Estradiol/ Progesterone (用於雌二醇/孕酮的纖維性IUD遞送系統的發展）"pp. 215-226 ;Dunn, et al. ,"Fibrous Polymers for the Delivery of Contraceptive Steroids to the Female Reproductive Tract (用於向雌性生殖道遞送避孕甾體的纖維性聚合物）"pp. 125-146 ; Dunn, et al. , "Fibrous Delivery Systems for Antimicrobial Agents (抗微生物劑的 纖維性遞送系統）"，來自Polymeric Materials in Medication (藥物治療中的聚合物材 14 )ed. CG. Gebelein and Carraher(Plenum Publishing Corporation, 1985)pp47_59 ;美 國專利 3, 518, 340 ;3, 773, 919 ;4, 351，337 ;和 5, 366, 734 ;公布申請 TO/2004/110400 和 W0/2006/071208以及公布的美國專利申請20030007992中可以找到關於製備植入物的其 它一般信息。
[0056] D.堆積密度的控制
[0057] 發明人確定了多種控制本發明的植入物的堆積密度的方法。一種方法是控制在擠 出機熔體中的氣體量。這能夠以至少兩種方式完成：調節進料以及除去擠出機熔體中的廢 氣。
[0058] 能夠通過真空乾燥來調節擠出進料的材料。在這樣的實施方案中，在最終擠出之 前，可以將進料的材料先真空乾燥（?29英寸汞柱）最少10小時，優選最少15小時，更優 選最少24小時。在優選實施方案中，可以在室溫下實施真空乾燥。在更優選的實施方案 中，可以在包容環境（contained environment),如手套箱（glovebox)的前室中，在室溫下 實施真空乾燥。
[0059] 在某些實施方案中，在擠出機運行期間從擠出熔體中除去廢氣可以是理想的。在 這樣的情況下，能夠通過通氣或者在真空下將擠出機放置在進料鬥處或沿著擠出機料筒的 各點來除去擠出機熔體中的廢氣。
[0060] 儘管已經描述並指出了用於本文實施方案中的本發明的特點和優點，醫藥領域技 術人員應當理解在不偏離本發明的精神的前提下，能夠對說明書中所述方法做出各種修 改、改變、添加和省略。
[0061] 本發明並不限於本申請所述的具體實施方案，該具體實施方案旨在用於本發明的 個別方面的單獨說明。對本領域技術人員顯而易見的是，在不偏離本發明的精神和範圍的 情況下，能夠對本發明做出各種修改和改變。除了本文所列舉的方法之外，基於在先描述， 本發明範圍內的功能上等同的方法對本領域技術人員是顯而易見的。這樣的修改和改變預 期落在所附權利要求的範圍內。本發明僅僅由所附權利要求的條款，以及上述權利要求享 有的等同物的全部範圍所限定。
[0062] 下列實施例旨在說明所要求保護的發明，而非以任何方式進行限制。
[0063] E.實施例
[0064] 實施例1 (試驗1-3):
[0065] 按照下列操作製備植入物：在Inversina混合器（Inversina Mixer)上將25. 28 克研碎的醋酸亮丙瑞林和74. 84克90/10聚（DL-丙交酯-共-乙交酯）-甲氧基聚（乙二 醇）750在不鏽鋼容器中混合10分鐘。
[0066] 在下列工藝條件下通過Randcastle3/8 〃擠出機處理該混合物：螺杆轉速IOrpm, 擠出機溫度為 1 區（Zonel) = 175° F、2 區（Zone2) = 215° F、3 區（Zone3) = 238° F，並 且模具溫度為238° F。將擠出物粒化，並在HOOOrpm下於Retsch研磨儀（Retsch mill) 中用液氮進行低溫研磨來進一步縮小體積。在手套箱中，將低溫研磨後的材料在壓縮乾燥 空氣下手套箱的乾燥環境中加熱約18小時。使用擠出工藝，將該進料的材料用於生產最終 植入物。
[0067] 將調節後的給料投入到在IOrpm下運行的Rancastle3/8 〃單螺杆擠出機中以生 產大塊條材（bulk rods)，將該條材切割成植入物。擠出機溫度為1區=175° F、2區= 215° F、3區= 238° F，並且模具溫度為238° F。模具的直徑為0.059"，並且細絲的最終 直徑被控制在約I. 5mm。根據植入物的效力，將植入物切割成每一植入物約11. 3mg的長度， 其中長度以每一植入物的重量表示。
[0068] 然後,通過使用公式P = m/V來確定植入物的堆積密度，其中"m"為以mg表示的 植入物的重量，並且"V"為以mm3表示的植入物的體積。通過使用由測徑器確定的植入物 的直徑和長度的測量結果來計算植入物的體積。
[0069] 根據下列操作來確定釋放測試開始之後一日釋放的醋酸亮丙瑞林的累積量。將每 一植入物放入乾淨的閃爍管中。然後向閃爍管中加入含0. 5%疊氮化鈉的10mL67mM磷酸鹽 緩衝液（PH7. 4)。將樣品儲存入37°C孵育器中。一日後，測試緩衝介質中釋放的醋酸亮丙 瑞林的量。
[0070] 表1中提供了本實施例的植入物的堆積密度和一日累積釋放數據。
[0071] 實施例2 (試驗3):
[0072] 按照下列操作製備植入物：在Inversina混合器（Inversina Mixer)上將24. 657 克研碎的醋酸亮丙瑞林和70. 339克90/10聚（DL-丙交酯-共-乙交酯）-甲氧基聚（乙 二醇）750在不鏽鋼容器中混合10分鐘。
[0073] 在下列工藝條件下通過Randcastle3/8 〃擠出機處理該混合物：螺杆轉速IOrpm, 擠出機溫度為1區=170° F、2區= 205° F、3區=213° F，並且模具溫度為213° F。將 擠出物粒化，並在8000rpm下於Retsch研磨儀（Retsch mill)中用液氮進行低溫研磨來進 一步縮小體積。將低溫研磨後的材料在壓縮乾燥空氣下手套箱前室的乾燥環境中加熱約15 小時。使用擠出工藝，將該進料的材料用於生產最終植入物。
[0074] 將調節後的給料投入到在IOrpm下運行的Rancastle3/8 〃單螺杆擠出機中以生 產大塊條材，該條材被切割成植入物。擠出機溫度為1區=170° F、2區=205° F、3區= 215° F，並且模具溫度為215° F。
[0075] 然後，根據實施例1中的方法來確定植入物的堆積密度。根據實施例1中的方法 來確定釋放測試開始之後一日釋放的醋酸亮丙瑞林的累積量。表1中提供了本實施例的植 入物的堆積密度和一日累積釋放數據。
[0076] 實施例3 (試驗4):
[0077] 按照下列操作製備植入物：在Inversina混合器（Inversina Mixer)上將39. 872 克研碎的醋酸亮丙瑞林和110. 148克90/10聚（DL-丙交酯-共-乙交酯）-甲氧基聚（乙 二醇）750在不鏽鋼容器中混合10分鐘。
[0078] 在下列工藝條件下通過Randcastle3/8 〃擠出機處理該混合物：螺杆轉速IOrpm, 擠出機溫度為1區=175° F、2區=215° F、3區= 238° F，並且模具溫度為238° F。將 擠出物粒化，並在14000rpm下於Retsch研磨儀（Retsch mill)中用液氮進行低溫研磨來 進一步縮小體積。將低溫研磨後的材料在壓縮乾燥空氣下手套箱前室的乾燥環境中加熱約 18小時。使用擠出工藝，將該進料的材料用於生產最終植入物。
[0079] 將調節後的給料投入到在IOrpm下運行的Rancastle3/8 〃單螺杆擠出機中以生 產大塊條材（bulk rods)，該條材被切割成植入物。初始工藝溫度為1區=175° F、2區= 215° F、3區= 238° F，並且模具溫度為238° F。注意到擠出物的輸出較快，並且細絲具 有低熔體強度。為了控制該工藝，將擠出機溫度變為1區=167° F、2區=204° F、3區= 227° F，並且模具溫度為227° F.
[0080] 然後，根據實施例1中的方法來確定植入物的堆積密度。根據實施例1中的方法 來確定釋放測試開始後一日釋放的醋酸亮丙瑞林的累積量。表1中提供了本實施例的植入 物的堆積密度和一日累積釋放數據。
[0081] 實施例4 (試驗5-9):
[0082] 按照下列操作製備植入物：在Inversina混合器（Inversina Mixer)上將36. 432 克研碎的醋酸亮丙瑞林和113. 636克90/10聚（DL-丙交酯-共-乙交酯）-甲氧基聚（乙 二醇）750在不鏽鋼容器中混合10分鐘。
[0083] 在下列工藝條件下通過Randcastle3/8 〃擠出機處理該混合物：螺杆轉速IOrpm, 擠出機溫度為1區=175° F、2區=215° F、3區= 238° F，並且模具溫度為238° F。將 擠出物粒化，並在14000rpm下於Retsch研磨儀（Retsch mill)中用液氮進行低溫研磨來 進一步縮小體積。將低溫研磨後的材料在壓縮乾燥空氣下手套箱前室的乾燥環境中加熱約 15小時。該原料用於使用擠出工藝生產最終植入物。
[0084] 將調節後的原料投入到在IOrpm下運行的Rancastle3/8 〃單螺杆擠出機中以生 產大塊條材（bulk rods)，該條材被切割成植入物。擠出機溫度為1區=175° F、2區= 215° F、3區= 238° F，並且模具溫度為238° F。
[0085] 然後，根據實施例1中的方法來確定植入物的堆積密度。植入物的堆積密度為 1.25mg/mm 3。在釋放測試開始之後，根據實施例1中的方法來確定一日釋放的醋酸亮丙瑞 林的累積量。表1中提供了本實施例的植入物的堆積密度和一日累積釋放數據。
[0086] 實施例5 (試驗10-17):
[0087] 使用配備有Ι-mm篩並在約14, OOOrpm下運行的Retsch ZM100超離心研磨 機（Retsch ZMlOOUltracentrifugal Mill)將特性粘度為 0.87dL/g(CHCl3,30°C下）的 mPEG750引發的90:10聚（DL-丙交酯-共-乙交酯），mPEG-75090:10DL-PLG進行低溫研磨。 將聚合物顆粒與液氮（LN 2)合併後加入研磨機中，該加入速度要足夠慢以防止過熱。收集研 磨後的物質，並在環境溫度下真空乾燥約75hrs。然後，以N 2作為載氣，使用Trost Gem-T 氣流研磨機（Trost Gem-T Jet Mill)研磨醋酸亮丙瑞林（LA) ,Genzyme Pharmaceuticals Lot M0057。使用玻璃研缽及玻璃杵將LA(56. 3g)進行預研磨，然後使用抽吸式給料器 (suction feeder)投入到研磨機中。將研磨後的LA從研磨機中回收，並在環境溫度下真空 乾燥約70hrs。然後，將約6g LA和約14g mPEG-75090:10DL-PLG合併，並手動混合。將混合 物在環境溫度下真空乾燥約46hrs。乾燥後，使用配備有圓孔模具的RandcastleO. 375-in 擠出機將混合物擠出，該圓孔模具具有約1.6mm的開口。在約IOrpm及下列目標溫度下運 行該擠出機：
[0088] 1 區=180。F
[0089] 2 區= 225。F
[0090] 3 區=248。 F
[0091] 模具=248。F
[0092] 熔體=235-240。F
[0093] 收集所得的條材塊（rod stock)，並將其粉碎成小片，並按照上述操作低溫研磨以 得到研磨後的材料。將研磨後的材料在環境溫度下真空乾燥約21hrs。
[0094] 使用相同設備將研磨後的LA/聚合物混合物再次擠出。在下列目標溫度下運行該 擠出機：
[0095] 1 區=200。F
[0096] 2 區= 225。F
[0097] 3 區= 248° F
[0098] 模具=248。F
[0099] 熔體=251-252。F
[0100] 將初始螺杆轉速設置為約10RPM，而之後放慢到7. 6rpm以補償增加的壓力和電動 機負載。將穩態壓力維持在1600-1830psig的範圍內。收集長度約20-30cm的條材塊（rod stock)，並通過乾燥劑儲存直至測試。
[0101] 然後，根據實施例1中的方法來確定植入物的堆積密度。根據實施例1中的方法 來確定釋放測試開始之後一日釋放的醋酸亮丙瑞林的累積量。表1中提供了本實施例的植 入物的堆積密度和一日累積釋放數據。
[0102] 表1 :植入物測試數據
[0103]
【權利要求】
1. 方法，其包括： 提供包含透水聚合物和滲透活性藥物製劑的固體透水植入物，所述藥物製劑包含藥 物；其中所述固體透水植入物具有固體透水植入物的堆積密度與藥物製劑的滲透壓之比 R，其中R大於約〇. 244克/毫升-大氣壓； 給予個體所述固體透水植入物；並且 在給予所述固體透水植入物之後，從所述固體透水植入物中持續釋放所述藥物至少約 一周。
2. 如權利要求1所述的方法，其中與包含透水聚合物和含藥物的滲透活性藥物製劑的 另一固體透水植入物相比，所述固體透水植入物顯示降低的一日累積藥物釋放；其中所述 另一固體透水植入物具有固體透水植入物的堆積密度與藥物製劑的滲透壓之比R，其中R 小於0. 244克/暈升-大氣壓。
3. 如權利要求1所述的方法，其中在給予所述固體透水植入物之後，所述藥物從所述 固體透水植入物中持續釋放至少約兩周。
4. 如權利要求1所述的方法，其中所述透水聚合物包括聚（丙交酯）、聚（乙交酯）、 聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（乳酸）、聚（乙醇酸）、聚（乳酸-共-乙醇酸）、聚酸酐、 聚原酸酯、聚醚酯、聚乙二醇、聚己內酯、聚醯胺酯、聚膦嗪、聚碳酸酯、聚醯胺或其共聚物或 混合物。
5. 如權利要求1所述的方法，其中所述藥物包括醋酸亮丙瑞林。
6. 方法，其包括： 形成包含透水聚合物和滲透活性藥物製劑的固體透水植入物，所述藥物製劑包含藥 物；其中所述固體透水植入物具有固體透水植入物的堆積密度與藥物製劑的滲透壓之比 R，其中R大於約〇. 244克/毫升-大氣壓。
7. 如權利要求6所述的方法，其還包括給予個體形成後的固體透水植入物；以及 在給予所述固體透水植入物之後，從所述固體透水植入物中持續釋放所述藥物至少約 一周。
8. 如權利要求7所述的方法，其中與包含透水聚合物和含藥物的滲透活性藥物製劑的 另一固體透水植入物相比，所述固體透水植入物顯示降低的一日累積藥物釋放；其中所述 另一固體透水植入物具有固體透水植入物的堆積密度與藥物製劑的滲透壓之比R，其中R 小於0. 244克/暈升-大氣壓。
9. 如權利要求7所述的方法，其中在給予所述固體透水植入物之後，所述藥物從所述 固體透水植入物中持續釋放至少約兩周。
10. 如權利要求6所述的方法，其中所述透水聚合物包括聚（丙交酯）、聚（乙交酯）、 聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（乳酸）、聚（乙醇酸）、聚（乳酸-共-乙醇酸）、聚酸酐、 聚原酸酯、聚醚酯、聚乙二醇、聚己內酯、聚醯胺酯、聚膦嗪、聚碳酸酯、聚醯胺或其共聚物或 混合物。
11. 如權利要求6所述的方法，其中所述藥物包括醋酸亮丙瑞林。
【文檔編號】A61L31/16GK104288844SQ201410194344
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2008年10月20日 優先權日:2007年10月18日
【發明者】蘇·賈姆二世, 薩恩賈·格斯空達, 學青·蘇 申請人:杜雷科特公司