氨基噻吩羧基醯胺及其作為磷酸二酯酶抑制劑的用途的製作方法

2023-08-04 07:53:21 4

專利名稱：氨基噻吩羧基醯胺及其作為磷酸二酯酶抑制劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的鹽，
其中R1和R2彼此獨立為H、A、OA、鏈烯基、炔基、CF3或Hal，基團R1和R2之一總≠H，R1和R2還一起為帶有3-5個C原子的亞烷基，R3和R4彼此獨立為H、A、OA、NO2、NH2或Hal，R3和R4還一起為-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-,A和A』彼此獨立為H或帶有1-6個C原子的烷基，R5是-X-Y，X是CO、CS或SO2，Y是飽和或不飽和的5-7節碳環(isocyclic)或雜環，它們可不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA』、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A單取代或雙取代，Hal是F、Cl、Br或I且n是0、1、2或3。
本發明的目的是提供具備有價值特性的新型化合物、特別是那些可用於製備藥物的化合物。
我們發現通式Ⅰ的化合物及其鹽具有非常有價值的藥物特性以及良好的耐受性。
特別是它們表現出一種對cGMP磷酸二酯酶(PDEⅤ)的特殊抑制作用。
例如，在《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)36,3765(1993)和《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.37,2106(1994)中描述了具有抑制cGMP磷酸二酯酶活性的喹唑啉類。例如，WO 94/28902中描述了適於治療功能失調的吡唑啉嘧啶酮。
通過例如WO 93/06104或WO 94/28902中所述的方法可以測定特殊Ⅰ化合物的生物活性。
本發明化合物對cGMP和cGMP-磷酸二酯酶的親和力可以通過測定它們的IC50值(需要獲得抑制50％酶活性的抑制劑濃度)來確定。
可以將通過公知方法分離的酶用於進行測定(例如W.J.Thompson等，《生物化學》(Biochem.)1971,10,311)。可以將修改的W.J.Thompson和M.M.Appleman「批量」方法(《生物化學》(Biochem.)1979,18,5228)用於進行檢測。
因此，這些化合物適於治療心血管系統的疾病、特別是心肌功能不全並且用於治療功能失調。
可以將通式Ⅰ的化合物用作人類用藥和獸醫用藥的活性組分。此外，可以將它們用作製備其它藥物活性組分的中間體。
本發明由此涉及通式Ⅰ的化合物和用於製備權利要求1的通式Ⅰ的化合物及其鹽的方法，其特徵在於a)使通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的化合物進行反應，
其中R1、R2、R3、R4和n具有所述的含義L-R5Ⅲ其中R5具有所述的含義且L是Cl、Br、I、OH或由酯化反應而具有活性的的OH基；或b)使通式Ⅳ的化合物與通式Ⅴ的化合物進行反應，
其中R1、R2、R5和A具所述的含義且L是Cl、Br、I、OH或由酯化反應而具有活性的的OH基；
其中R3、R4和n具有所述的含義；或c)在通式Ⅰ的化合物中，通過水解一種酯或還原一個硝基而使R3、R4和/或R5基團轉化成另一種R3、R4和/或R5基團；和/或通過用一種鹼處理而將通式Ⅰ的酸轉化成一種它的鹽。
除非另有說明，上下文中的基團R1、R2、R3、R4、R5、A、L和n具有通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ中所述的含義。
A和A』彼此獨立、優選為H或帶有1-6個C原子的烷基。
上述通式中，烷基優選為直鏈並帶有1、2、3、4、5或6個C原子，優選帶有1、2、3、4或5個C原子，且優選甲基、乙基或丙基，也優選異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還優選正戊基、新戊基或異戊基。
亞烷基優選為直鏈且優選丙烯、丁烯或戊二烯。
在基團R1和R2中，其中之一優選為H，而另一個優選為丙基或丁基，而特別優選乙基或甲基。此外，R1和R2一起還優選為丙烯、丁烯或戊二烯。
Hal優選為F、Cl或Br，還優選I。
鏈烯基優選為乙烯基、1-或2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基或仲丁烯基、1-戊烯基、異戊烯基或還優選1-己烯基。
炔基優選為乙炔基、丙炔-1-基，此外還優選丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基或戊炔-3-基。
基團R3和R4可以相同或不同且優選在苯環的3-或4-位上。例如，它們彼此獨立為H、烷基、烷氧基、硝基、氨基、烷氨基(諸如甲氨基)、二烷氨基(諸如二甲氨基)、F、Cl、Br或I；或它們一起為乙烯氧基、亞甲二氧基或亞乙二氧基。它們各自優選為烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基團Y優選為環戊基、環己基、環庚基、苯基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，它們可以不被取代或被COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3、CN、NHSO2CH3、N(SO2CH3)2或SO2CH3單取代或三取代；此外，基團Y更優選為1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基或1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基或1,2,4-三唑-5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-基或1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基或1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基或1,3,4-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基或1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,3-噻二唑-4-基或1,2,3-噻二唑-5-基、3-或4-噠嗪基或吡嗪基。
例如，Y特別為4-甲氧基羰基苯基、4-羧苯基、4-甲氧基羰基環己基、4-羧基環己基、4-甲磺醯氨基苯基、4-甲磺醯氨基環己基、4-氨基羰基苯基或4-氨基羰基環己基、4-氨基羰基。
X優選為CO和CS或SO2。
對於整個發明來說，可以確定的是所有多次出現的基團可以相同或不同，即它們彼此獨立。
因此，本發明特別涉及那些通式Ⅰ的化合物，其中至少一種所述的基團具有上述優選的含義之一。化合物的某些優選基團可以通過下列部分通式Ⅰa-Ⅰe來表示，它們相當於通式Ⅰ且其中沒有更具體定義的基團具有通式Ⅰ情況中所述的含義，而其中在Ⅰa中，Y是不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA』、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A單取代或雙取代的苯環或環己基環；在Ⅰb中，R1和R2彼此獨立為H、A、OA、NO2、CF3或Hal，至少基團R1或R2之一總≠H，R3和R4一起為-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O,X是CO，Y是不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA』、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A單取代或雙取代的苯環或環己基環，且n是1；在Ⅰc中，R1和R2彼此獨立為H、A、OA、NO2、CF3或Hal，至少基團R1或R2之一總≠H，R3和R4彼此獨立為H、A、OA、Hal、NO2或NH2，X是CO，Y是不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA』、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A單取代或雙取代的苯環或環己基環，且n是1；在Ⅰd中，R1和R2一起為帶有3-5個C原子的亞烷基，R3和R4一起為-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O,X是CO，Y是不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA』、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A單取代或雙取代的苯環或環己基環，且n是1；在Ⅰe中，R1和R2一起為帶有3-5個C原子的亞烷基，R3和R4彼此獨立為H、A、OA、Hal、NO2或NH2，X是CO，Y是不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA』、CONHA、CN、NHSO2AN(SO2A)2或SO2A單取代或雙取代的苯環或環己基環，且n是1。
通式Ⅰ的化合物以及用於製備它們的原料進一步通過文獻中所述的(例如，諸如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有機化學法],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)實際上是公知的方法來製備，製備過程在公知且適於所述反應的反應條件下進行。還能夠充分利用實際上公知的可變方法來進行，在這裡不作更具體地描述。
在通式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5和n具有所述的含義，特別是所述的優選含義。
如果L是具有活性的酯化的OH基，那麼它優選為帶有1-6個C原子的烷基磺醯氧基(優選甲磺醯氧基)或帶有6-10個C原子的芳磺醯氧基(優選苯基或對甲苯磺醯氧基以及2-萘(naphtalene)磺醯氧基)。
如果需要，也可以在原位形成原料，使得它們不會從反應化合物中分離而立即進一步反應，從而得到通式Ⅰ的化合物。
另一方面，能夠分步進行反應。
通過使通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的化合物反應可以更好地獲得通式Ⅰ的化合物。
某些通式Ⅱ的原料是公知的。通過實際上公知的方法可以製備那些未知的化合物。在硫存在的條件下，根據Houben-Weyl E6a,320由醛或酮以及取代的氰基乙醯胺來獲得通式Ⅱ的醯胺。
通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物的反應特別在有或沒有惰性溶劑存在、約-20℃至約150°(優選20-100°)溫度的條件下進行。
下列情況是有利的添加酸性接受體，例如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽或弱酸的另一種鹽(優選鉀、鈉或鈣的鹽)；或添加有機鹼、諸如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉；或添加過量的胺成分。
合適的惰性溶劑是，例如烴，諸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，諸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，諸如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，諸如丙酮或丁酮；醯胺，諸如乙醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺(DMF)；腈，諸如乙腈；亞碸，諸如二甲基亞碸(DMSO)；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯；酯，諸如乙酸乙酯；或所述溶劑的混合物。
通過使通式Ⅳ的化合物與通式Ⅴ的化合物反應可以進一步獲得通式Ⅰ的化合物。通式Ⅳ和Ⅴ的原料化合物通常是公知的。如果它們不是公知的，那麼可以通過實際上公知的方法來製備它們。
在類似於所述通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物反應的條件下，根據反應時間、溫度和溶劑來進行通式Ⅳ化合物與通式Ⅴ化合物的反應。
例如通過將硝基還原(例如在一種惰性溶劑、諸如甲醇或乙醇中通過阮內鎳或Pd-碳的氫化作用)成氨基或將氰基水解成COOH基能夠進一步將通式Ⅰ化合物中的R3和/或R4基團轉化成另一種R3和/或R4基團。在0-100°的溫度下，例如用NaOH或KOH水溶液、水-THF或水-二噁烷可以將COOA基水解。
此外，在-60-+30°的溫度下，合適的是在一種惰性溶劑、諸如二氯甲烷或THF和/或在有一種鹼存在的情況下，用醯基氯或酸酐以常規的方式可以將游離氨基醯化或用不被取代或取代的烷基滷可以將游離氨基烷基化。
例如通過使等量的酸與鹼在一種惰性溶劑、諸如乙醇中反應且隨後進行濃縮，用一種鹼可以將通式Ⅰ的酸轉化成相關的加成鹽。產生生理上可接受的鹽的鹼特別適合於這種反應。
因此，用一種鹼(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鹽)可以將通式Ⅰ的酸轉化成相應的金屬鹽、特別是鹼金屬或鹼土金屬鹽或轉化成相應的銨鹽。
另一方面，例如通過使等量的鹼與酸在一種惰性溶劑、諸如乙醇中反應且隨後進行濃縮，用一種酸可以將通式Ⅰ的鹼轉化成相關的酸加成的鹽。生產生理上可接受的鹽的酸特別適合於這種反應。由此能夠使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫滷酸(諸如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(諸如正磷酸)、或氨基磺酸；和有機酸，特別是脂族、脂環、芳代脂族、芳香或雜環的單或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及十二烷基磺酸。帶有生理上不能接受的酸的鹽、例如苦味酸鹽可以被用來分離和/或純化通式Ⅰ的化合物。
本發明進一步涉及通式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽用於製備藥物製劑的用途、特別是通過一種非化學方法。在本文中，可以將它們與至少一種固體、液體和/或半液體載體或賦形劑以及任意一種或多種另外的活性組分一起製成合適的劑型。
本發明還涉及作為磷酸二酯酶Ⅴ抑制劑的通式Ⅰ的藥物和生理上可接受的鹽。
本發明進一步涉及包括至少一種通式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受鹽之一的藥物製劑。
這些製劑可以用作人類用藥或獸醫用藥。合適的載體是適於經腸道(例如口服)、胃腸外或局部給藥而不與新型化合物反應的有機或無機物質，例如水、植物油、苄醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(諸如乳糖或澱粉)、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。這些製劑特別是用於口服給藥的片劑、藥丸、包衣片、膠囊劑、小丸、顆粒劑、糖漿、酏劑或滴劑；用於直腸給藥的栓劑；用於胃腸外給藥的溶液(優選油或水溶液)和懸浮液、乳劑或植入物；以及用於局部給藥的軟膏劑、霜劑或粉劑。新型化合物還可以是凍幹的且可以將所得的冷凍物用於、例如生產注射劑。可以將所述的製劑進行滅菌和/或所述的製劑可以包括諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑和/或溼潤劑、乳化劑、用於影響滲透壓的鹽、緩衝物質、著色劑、食用香料這樣的賦形劑和/或幾種其它活性組分、例如一種或多種維生素。
可以將通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的鹽用於治療疾病，其中cGMP(環鳥苷酸)水平的增加可產生對炎症和肌鬆弛的抑制或預防作用。本發明的化合物特別用於治療心血管系統的疾病並用於治療功能失調。
通常所給藥物質的優選劑量約為每單位劑量1-500mg、特別是約5-100mg。每日劑量優選約為0.02-10mg/kg體重。然而，用於每一位病人的特殊劑量取決於很多因素，例如所用特殊化合物的功效、年齡、體重、身體的一般狀況和性別、飲食、給藥時間和給藥途徑和排洩速率、藥物的組成以及所治療相應疾病的嚴重程度。優選口服給藥。
在上下文中，所有所述的溫度均為℃。在下面的實施例中，「常規綜合處理」指的是如果需要加入水、如果需要將pH值調整至2-10，這取決於終產物的組成；使用乙酸乙酯和二氯甲烷進行提取；將相分離；將有機相用硫酸鈉乾燥、濃縮並通過矽膠色譜法和/或通過結晶法來純化。
質譜法(MS):EI(電子撞擊電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+實施例1將1.0g甲氧基羰基苯甲醯氯(「A」)加入到1.5g N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5,6,7,-四氫化苯並[b]噻吩-3-甲醯胺[在有硫存在的情況下通過使環己酮與N-苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-2-氰基乙醯胺反應而獲得]溶於50ml二氯甲烷和2ml吡啶所形成的溶液中並在室溫下攪拌2小時。除去溶劑並以常規方式進行/綜合處理。獲得1.3g的4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯，m.p.165°。
在一種類似的方式中，「A」與N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯，m.p.138°；「A」與N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5,6-二甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-氨基甲醯基]-5,6-二甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5-環戊烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5-環庚烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-丙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-氨基甲醯基]-5-丙基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-異丙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-氨基甲醯基]-5-異丙基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-丁基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-氨基甲醯基]-5-丁基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-苄基-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苄基氨基甲醯基)-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸甲酯；「A」與N-苄基-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸甲酯，m.p.170°；「A」與N-苄基-2-氨基-5-異丙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-異丙基噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸甲酯，m.p.170-172°；「A」與N-苄基-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸甲酯；「A」與N-苄基-2-氨基-4,5-環戊烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苄基氨基甲醯基)-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸甲酯；「A」與N-苄基-2-氨基-4,5-環庚烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苄基氨基甲醯基)-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸甲酯；「A」與N-苄基-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸甲酯；「A」與N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-環戊烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-環庚烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(3,4-二-甲氧基苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)-氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯，m.p.175°；「A」與N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-環戊烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-環庚烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(4-氟苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩(tetrahydro[b]thiopen)-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(4-氟苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(4-氟苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(4-氟苄基)-2-氨基-4,5-環戊烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(4-氟苄基)-2-氨基-4,5-環庚烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；A」與N-(4-氟苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(3-硝基苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(3-硝基苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-硝基苄基)-氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(3-硝基苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；
「A」與N-(3-硝基苄基)-2-氨基-4,5-環戊烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(3-硝基苄基)-2-氨基-4,5-環庚烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-(3-硝基苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-硝基苄基)-氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯；「A」與N-苯乙基-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸甲酯；「A」與N-(苯乙基氨基甲醯基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸甲酯；「A」與N-苯乙基-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸甲酯；「A」與N-苯乙基-2-氨基-4,5-環戊烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸甲酯；「A」與N-苯乙基-2-氨基-4,5-環庚烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸甲酯；「A」與N-苯乙基-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到
4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸甲酯。實施例2類似於實施例1,N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-3-甲醯胺與4-甲氧基羰基環己烷羰基氯(「B」)的反應得到化合物4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯，m.p.173°。
在一種類似的方式中，「B」與N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯，油狀物；「B」與N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5,6-二甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5,6-二甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5-環戊烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5-環庚烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯,油狀物；「B」與N-苄基-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苄基氨基甲醯基)-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸甲酯；「B」與N-苄基-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸甲酯；「B」與N-苄基-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸甲酯；「B」與N-苄基-2-氨基-4,5-環戊烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苄基氨基甲醯基)-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸甲酯；「B」與N-苄基-2-氨基-4,5-環庚烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苄基氨基甲醯基)-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸甲酯；「B」與N-苄基-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；
「B」與N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-環戊烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-環庚烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-環戊烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-環庚烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；
「B」與N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(4-氟苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(4-氟苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(4-氟苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(4-氟苄基)-2-氨基-4,5-環戊烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(4-氟苄基)-2-氨基-4,5-環庚烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(4-氟苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3-硝基苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3-硝基苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3-硝基苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3-硝基苄基)-2-氨基-4,5-環戊烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3-硝基苄基)-2-氨基-4,5-環庚烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-(3-硝基苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸甲酯；「B」與N-苯乙基-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸甲酯；「B」與N-苯乙基-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸甲酯；「B」與N-苯乙基-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸甲酯；「B」與N-苯乙基-2-氨基-4,5-環戊烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸甲酯；「B」與N-苯乙基-2-氨基-4,5-環庚烯並噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸甲酯；「B」與N-苯乙基-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲醯胺的反應得到4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸甲酯。實施例3將4-(3-氯羰基-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基)苯甲酸甲酯加入到(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)胺溶於二氯甲烷和1.1當量的吡啶所形成的溶液中並將該溶液進行攪拌。
除去溶劑並以一種常規方式進行綜合處理。得到1.3g的4-{3[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯，m.p.165°。實施例4在50°下，將1.3g的4-{3[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸甲酯、100ml的甲醇和30ml的1NNaOH形成的溶液攪拌4小時。以常規方式進行綜合處理並獲得4-{3[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸，m.p.259-261°。
以一種類似的方式、通過水解實施例1和2中獲得的酯來獲得下列羧酸4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸，水合物，m.p.＞270°；4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5,6-二甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；
4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸，m.p.＞270°；4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5-丙基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5-異丙基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸，m.p.＞270°；4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5-丁基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸，m.p.245°；4-[3-(苄基氨基甲醯基)-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸；4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸；4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-異丙基噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸,m.p.275-277°；4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸；4-[3-(苄基氨基甲醯基)-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸；4-[3-(苄基氨基甲醯基)-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸；4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸，水合物，m.p.＞270°；4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(4-氟苄基)氨基醯基]-4,5,6,7-四氫苯並[b]噻吩2-基氨基甲醯基苯甲酸4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-4,5環戊烯基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸；4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸；4-{3-[(苯乙基氨基甲醯基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸；4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸；4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸；4-{3-[(苯乙基氨基甲醯基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}苯甲酸；4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸，m.p.265°；4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸，鈉鹽，二水合物，m.p.130°；4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5,6-二甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸，鈉鹽，三水合物，m.p.133°；
4-[3-(苄基氨基甲醯基)-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸；4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸，m.p.266°；4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸；4-[3-(苄基氨基甲醯基)-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸；4-[3-(苄基氨基甲醯基)-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸；4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸；4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸；
4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸；4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-4,5-環戊烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸；4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-4,5-環庚烯並噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸；4-[3-(苯乙基氨基甲醯基)-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸。
以一種類似的方式來獲得下列化合物4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-異丙基噻吩-2-基氨基甲醯基]環己烷羧酸，m.p.198°；4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-丙基噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸，m.p.268°；4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5-異丙基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸，鈉鹽，m.p.240°。實施例5在有阮內鎳存在的情況下使4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸的甲醇溶液發生氫化作用。濾除催化劑並將該溶液進行濃縮。重結晶後，獲得4-{3-[(3-氨基苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸。實施例6類似於實施例1，通過使N-(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-3-甲醯胺與3-硝基苯甲醯氯進行反應而獲得化合物4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}-3-硝基苯。
以一種類似的方式獲得4-{3-[(3,4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}-3-硝基苯。
類似於實施例5，通過催化還原3-硝基衍生物獲得下列化合物4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}-3-氨基苯和
4-{3-[(3,4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}-3-氨基苯。
在二氯甲烷中等量的甲磺醯氯與吡啶反應得到4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}-2-甲磺醯氨基苯和4-{3-[(3,4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}-3-甲磺醯氨基苯。
下面的實施例涉及藥物製劑實施例A注射小瓶用2N的鹽酸將100g通式Ⅰ的活性組分和5g磷酸二氫鈉溶於3l重蒸餾水所形成的溶液調pH為6.5，將該溶液進行無菌過濾、裝入注射小瓶並在無菌條件下凍幹且將這些注射小瓶在無菌條件下進行熔封。每支注射小瓶含有5mg的活性組分。實施例B栓劑將20g通式Ⅰ活性組分與100g大豆卵磷脂和1400g可可油的混合物一起進行熔化、將該混合物傾入塑模並使之冷卻。每個栓劑含有20mg的活性組分。實施例C溶液將1g通式Ⅰ的活性組分、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的苯扎氯銨溶於940ml重蒸餾水中而製備成一種溶液。將該溶液的pH調整為6.8、補加重蒸餾水至1l並通過照射來滅菌。可以將這種溶液用於滴眼劑。實施例D軟膏劑在無菌條件下將500mg通式Ⅰ的活性組分與99.5g的凡士林進行混合。實施例E片劑將1kg通式Ⅰ的活性組分、4kg的乳糖、1.2kg的馬鈴薯澱粉、0.2kg的滑石和0.1kg的硬脂酸鎂的混合物以常規方式壓製成片劑，使得每片含有10mg的活性組分。實施例F包糖衣片用類似於實施例E的壓制方法生產片劑且然後以常規方式用一種包括蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石、黃蓍膠和色素的包衣材料給這些片劑進行包衣。實施例G膠囊劑以常規方式將2kg通式Ⅰ的活性組分填入硬膠囊，使得每個膠囊含有20mg的活性組分。實施例H安瓿劑將1kg通式Ⅰ的活性組分溶於60l重蒸餾水所形成的溶液進行無菌過濾、裝入安瓿並在無菌條件下凍幹且將這些安瓿在無菌條件下進行熔封。每支安瓿劑含有10mg的活性組分。實施例Ⅰ吸入噴霧劑將14g通式Ⅰ的活性組分溶於10l的等滲NaCl溶液中並將該溶液裝入帶有一種泵結構的商品噴霧劑容器中。可以將該溶液噴入口腔或鼻部。一支噴霧劑(約0.1ml)相當於約0.14mg的劑量。
權利要求
1．通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的鹽，
R1和R2彼此獨立為H、A、OA、鏈烯基、炔基、CF3或Hal，基團R1和R2之一總≠H，R1和R2還一起為帶有3-5個C原子的亞烷基，R3和R4彼此獨立為H、A、OA、NO2、NH2或Hal,R3和R4還一起為-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-,A和A』彼此獨立為H或帶有1-6個C原子的烷基，R5是-X-Y,X是CO、CS或SO2，Y是飽和或不飽和的5-7節碳環或雜環，它們可不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA』、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A單取代或雙取代，Hal是F、Cl、Br或I且n是0、1、2或3。
2．根據權利要求1的通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的鹽，(a)4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}-苯甲酸；(b)4-[3-(苄基氨基甲醯基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基]苯甲酸；(c)4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}-苯甲酸；(d)4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}環己烷羧酸；(e)4-{3-[(苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}-苯甲酸；(f)4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}-苯甲酸；(g)4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}-苯甲酸；(h)4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲醯基}-苯甲酸；(i)4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-4,5,6,7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基氨基甲醯基}-環己烷羧酸；(k)4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲醯基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲醯基}-環己烷羧酸。
3．用於製備權利要求1的通式Ⅰ的化合物及其鹽的方法，其特徵在於a)使通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的化合物進行反應，
其中R1、R2、R3、R4和n具有所述的含義L-R5Ⅲ其中R5具有所述的含義且L是Cl、Br、I、OH或由於酯化反應而具有活性的的OH基；或b)使通式Ⅳ的化合物與通Ⅴ的化合物進行反應，
其中R1、R2、R5和A具有所述的含義且L是Cl、Br、I、OH或由酯化反應而具有活性的的OH基；
其中R3、R4和n具有所述的含義；或c)在通式Ⅰ的化合物中，通過水解一種酯或還原一個硝基而使R3、R4和/或R5基團轉化成另一種R3、R4和/或R5基團；和/或通過用一種鹼處理而將通式Ⅰ的酸性化合物轉化成一種它的鹽。
4．用於製備藥物製劑的方法，其特徵在於將權利要求1的通式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的鹽之一與至少一種固體、液體或半液體載體或賦形劑一起製成一種合適的劑型。
5．以至少一種權利要求1的通式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的鹽之一的含有為特徵的藥物製劑。
6．根據權利要求1的通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的鹽，用於治療心血管系統的疾病並用於治療性功能失調。
7．根據權利要求1的通式Ⅰ的藥物及其生理上可接受的鹽，用作磷酸二酯酶Ⅴ的抑制劑。
8．權利要求1的通式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的鹽用於製備一種藥物的用途。
9．權利要求1的通式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的鹽在治療疾病中的用途。
全文摘要
具有通式(Ⅰ)的氨基噻吩羧酸醯胺及其生理上無害的鹽表現出對磷酸二酯酶V的抑制作用並可用於治療心血管系統疾病和用於治療功能失調,其中R
文檔編號A61P9/00GK1233246SQ97198839
公開日1999年10月27日 申請日期1997年10月8日 優先權日1996年10月15日
發明者R·約納斯, P·謝林, F·W·克盧克森, M·克裡斯塔德勒 申請人:默克專利股份公司