耐受乙醇的影響的pH依賴性受控釋放的藥物組合物的製作方法

2023-07-28 08:03:06 4

專利名稱：：耐受乙醇的影響的pH依賴性受控釋放的藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及麻醉藥(阿片類藥物)的pH依賴性受控釋放的藥物組合物，所述藥物具有針對乙醇對活性化合物釋放的影響的降低的敏感性。
背景技術：
：US2003/0118641A1描述了降低含有可提取的阿片類的口服藥物形式的濫用可能性的過程。在該過程中，特別地提供了耐受由常用的家用溶劑諸如異丙醇、伏特加酒、白葡萄酒、醋、熱水或過氧化物、在稀醇中的0.01HC1導致的活性化合物提取。建議使用形成基質的聚合物和離子交換材料例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物配製微粉化形式的活性化合物。離子交換材料對於增加耐受活性化合物提取的作用是決定性的。形成基質的聚合物顯然充當藥物核芯的結構賦予劑。具體說明了用於形成基質的聚合物的可能物質的長名單，該名單中尤其包括聚甲基丙烯酸酯。優選的基質形成劑是-羥烷基-纖維素。US2004/0052731A1描述了特別適合阿片類活性化合物的藥物形式，其將有助於降低由不當給藥所帶來的濫用可能性。建議將親脂性活性化合物變體與水不溶性添加劑諸如例如脂肪酸或交聯的水溶性多糖組合。US2005/0163856A1描述了使用含有羥考酮的藥物形式治療疼痛患者的治療過程，所述藥物形式具有降低由在溶劑中溶出和隨後的不當給藥所帶來的濫用可能性。為此目的，活性化合物應使用選自羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素或羥乙基纖維素的形成基質的聚合物進行配製。W02006/002884A1描述了謹防濫用的口服給藥形式，其含有抗斷裂性為至少500N的聚合物，特別是聚氧化烯烴。W02006/094083A1描述了具有受控的文拉法辛釋放特徵的藥物形式。為了降低由於添加乙醇所帶來的濫用可能性，將活性化合物結合到膠凝交聯聚合物例如黃原膠的基質中。可加入另外的疏水性聚合物，尤其是聚甲基丙烯酸酯，作為添加劑。W02006/125483描述了聚合物混合物用於製備有包衣的藥物製劑的應用和具有混合聚合物包衣的藥物製劑。該聚合物混合物意欲提供改變的釋放模式，專用於不同藥物成分的特定治療要求，這些要求不能通過使用標準聚合物得以實現。沒有關於乙醇耐受藥物形式的指示。在實施例中，描述了用EudragitNE和EudragitFS以5到50重量％的EudragitFS的比率的混合物進行包衣的藥物形式。然而在實施例中未使用如本發明所用的大量的滑石，或者在說明書中沒有推薦使用如本發明所用的大量的滑石。包衣的合適的厚度為核芯重量的2-20重量％，比本發明所要求的包衣厚度低得多。W01994/0022431A1描述了含有用於給藥的治療有效量的嗎啡的口服藥物製劑。其含有至少50個單個顆粒，單個顆粒的大小為0.7到1.4毫米。每個顆粒具有用屏障層包衣並含有嗎啡鹽的核芯。屏障層含有至少一種選自乙基纖維素、從丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯製備的共聚物和天然蠟的水不溶性組分以及增塑劑，用於提供通過包衣屏障層的藥物釋放，其實質上不依賴於範圍為1.0到7.0的pH。在給予單劑所述製劑後的至少12小時期間獲得的嗎啡的血清濃度是最大血清濃度的至少50%。US2007/053698公開了阿片類(包括但不限於氫嗎啡酮和羥考酮)的持續釋放給藥的方法，該方法在與含水的醇的共攝取方面表現出改善的性質。定義pH依賴性受控釋放的藥物組合物pH依賴性受控釋放的藥物組合物是指包含藥物成分的藥物組合物，所述藥物成分為阿片類並且用藥學可接受的成膜聚合物和任選的其它的藥學可接受的賦形劑進行配製，其中藥物組合物顯示藥物成分的PH依賴性受控釋放。pH依賴性受控釋放藥物成分的pH依賴性受控釋放是指當藥物組合物在體外溶出試驗中暴露於具有不同pH值的經緩衝的USP介質中時，所述pH值位於約pH1到約pH7的範圍內並以約1個pH間隔改變，藥物成分在一定的時間間隔在介質中釋放或溶出的量在具有不同pH值的介質中顯著不同。具有不同pH值的經緩衝的USP介質是本領域技術人員已知的。具有不同pH值的USP介質可具有例如pH1.2、pH2.0、pH5.8、pH6.8和pH7.4的pH值。體外溶出試驗可在USP溶出裝置例如II號裝置中(槳法)，37°C，溶出攪拌速率50rpm下進行，一定的時間間隔可為例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小時或甚至更長的小時數。當在具有不同的pH值pH1.2、2.0、4.5、6.8和7.4的介質中試驗時，在具有不同pH值的介質中的溶解速率顯著不同。例如，與本發明的pH依賴性受控釋放行為相對比，典型的pH非依賴性受控釋放行為例如在W01994/022431A1中所述(特別參見第13頁，表5)。特別地，本發明的藥物組合物的pH釋放行為因為其耐胃酸性而是pH依賴性的，這是指在pH1.2的USP介質中，在2小時內不超過10%的藥物成分被釋放，而在更高pH值的USP介質中，例如在pH7.4的USP介質中，在2小時內顯著超過10%的藥物成分被釋放。相比之下，W01994/022431A1的pH非依賴性受控釋放形式(參見，第13頁，表5)在pH1.2或pH7.4的經緩衝的介質中在2小時後顯示相同的15%的釋放速率。阿片類藥物在本發明意義上的阿片類藥物是指與在人或哺乳動物的中樞神經系統或胃腸道中發現的阿片樣物質受體結合併顯示程度不同的強烈的麻醉效果的藥劑(阿片類激動劑)。與阿片類藥物相對比，阿片類拮抗劑，諸如，例如納洛酮，也可與阿片樣物質受體結合，但不顯示強烈的麻醉效果。在本發明意義上的阿片類藥物包括選自阿片生物鹼、半合成阿片類或全合成阿片類的阿片類藥物。在本發明意義上的阿片類藥物包括阿片生物鹼、半合成阿片類或全合成阿片類的藥學可接受的鹽、游離鹼或游離酸形式。藥學可接受的鹽包括但不限於金屬鹽諸如鈉鹽，鉀鹽，銫(secium)鹽等等；鹼土金屬鹽諸如鈣鹽，鎂鹽等等；無機酸鹽諸如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等等；有機胺鹽諸如三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環己基胺鹽，N，N'-二苄基乙二胺鹽等等；有機酸鹽諸如甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等等；胺基酸鹽諸如精氨酸鹽，天冬醯胺鹽，穀氨酸鹽等等。阿片生物鹼的實例包括嗎啡，可待因和蒂巴因。半合成阿片類的實例包括二醋嗎啡(海洛因)，羥考酮，氫可酮，雙氫可待因，氫嗎啡酮，羥嗎啡酮和尼可嗎啡。全合成阿片類的實例包括美沙酮，左醋美沙朵鹽酸鹽(LAAM)，哌替啶(麥啶)，凱託米酮，丙氧芬，右丙氧芬，右嗎拉胺，貝齊米特，哌腈米特，噴他佐辛和非那佐辛。其它阿片類是本領域技術人員公知的。在本發明的實踐中優選的阿片類具有口服生物利用度。更優選的阿片類包含嗎啡，hydromorphine，氫可酮，羥嗎啡酮和羥考酮。其它的阿片類是丁丙諾啡，氫嗎啡酮，左啡諾，曲馬朵，替利定，舒芬太尼，噴他佐辛(pentozocine)，納布啡，美普他酚，麥啶或芬太尼。在本發明的優選的實施方案中，藥物組合物可只含有一種阿片類(阿片類激動劑)且不含其它的活性成分。在本發明的另一個優選的實施方案中，藥物組合物可包含不同的阿片類(阿片類激動劑)的混合物。優選地，除了阿片類混合物之外，不含有其它的不是阿片類的藥物活性成分，特別是不含阿片類拮抗劑。在本發明的另一個優選的實施方案中，藥物組合物可含有一種或多種阿片類(阿片類激動劑)與一種或多種阿片類拮抗劑的混合物或組合。優選地，只含有一種阿片類與一種阿片類拮抗劑的一種組合。阿片類激動劑與阿片類拮抗劑的已知的混合物或組合是例如噴他佐辛與納洛酮的組合，替利定與納洛酮的組合，以及嗎啡與納洛酮的組合(例如，參見，EP1810678A1或US2007/053698)。在本發明的另一個優選的實施方案中，藥物組合物優選含有是阿片類(阿片類激動劑)的藥物活性成分，並且如果適當的話，還含有另外的不是阿片類的藥物活性成分。惰性非多孔潤滑劑以聚合物混合物的乾重計，包衣層可另外含有110-250重量％、優選140-220重量％的非多孔惰性潤滑劑。潤滑劑(有時也被稱作助流劑)是幫助防止聚合物在包衣過程期間發生聚結的藥學可接受的物質。多孔潤滑劑如二氧化矽粉不適於本發明的目的。多孔結構可能引起毛細管效應，該效應促進含有含水醇(乙醇)的介質(特別是含有含水乙醇的介質)對包衣的滲透的增強。惰性是指潤滑劑通常不與其它物質發生化學反應並且在水和/或乙醇中不溶或僅微溶。不溶或僅微溶是指每1重量份的溶質要求超過10重量份的溶劑。另外，惰性非多孔潤滑劑實質上不影響包衣的聚合物混合物的玻璃化轉變溫度。潤滑劑如甘油單硬脂酸酯(GMS)(其不能以足夠的量被施用於包衣層以賦予對含有乙醇的水性介質的耐受性)本身在本發明的意義上是不適合的。因此，甘油單硬脂酸酯(GMS)在本發明的意義上不是惰性的。非多孔惰性潤滑劑可以是層狀(layered)的二氧化矽組分、顏料或硬脂酸鹽化合物。惰性潤滑劑可為硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。惰性潤滑劑可為Ti02。惰性非多孔潤滑劑最優選是滑石。乙醇耐受藥物製劑乙醇耐受藥物製劑是具有在乙醇存在下不受顯著影響的釋放動力學的製劑。乙醇耐受性在不久的將來可能是重要的註冊要求。常規的藥物包衣，特別是小丸上的包衣，不具有足夠的醇耐受性。令人驚訝地，發現了將不溶性成膜劑與可溶性成膜劑相組合的包衣提供了更大的醇耐受性。乙醇耐受(或者有時被稱作穩定)製劑通過比較得自以下試驗的體外釋放數據進行定義，所述試驗在不含醇的介質中和在含有40%乙醇的相同介質中在6.8pH下進行(細節參見附件)並且如果在不含醇的介質中的釋放低於總劑量的20%則保持釋放曲線差異低於15%以及如果總劑量的釋放在20%到80%之間則保持釋放曲線差異低於30%。目的和成果本發明的出發點在於用於口服給藥的受控釋放藥物形式。這種類型的藥物形式意欲通常在通過腸期間用於更多地或更長效地釋放活性化合物。其企圖藉助於藥物形式的合適製劑來實現活性化合物的血液水平濃度在最初升高後該血液水平將儘可能長時間地保持在治療最佳範圍內。特別應當避免過高的活性化合物血液水平濃度，其可能具有毒性效^o在口服藥物形式的延遲釋放製劑的情況下，胃液和腸液的影響、特別是離子強度和環境PH的影響，以本領域本身已知的方式被實質上考慮到。問題在於此處假定的用於活性化合物釋放的理想比率可以由於患者的一般生活方式、粗心大意或對使用乙醇或含乙醇的飲料的上癮行為而被改變。在這些情況下，實際上被設計用於完全是含水介質的藥物形式額外地暴露於含有更大或更小強度的乙醇的介質下。由於口服延遲釋放藥物形式在醇類飲料中的溶出、或口服延遲釋放藥物形式與醇類飲料的同時或重疊攝取，可發生不希望的或甚至是嚴重的活性化合物釋放的加速或減慢。在大部分情況下，乙醇的存在導致所述成分釋放被加速。這種加速是主要問題，而減慢通常不太關鍵。必須考慮到，相對於在不存在40%乙醇的條件下的釋放％，藥物活性成分的釋放加速或增加的絕對值超過30%是決定性的。因為並非所有的患者都知道同時攝取受控釋放藥物形式和含有乙醇的飲料的風險、或者不遵守或不能夠遵守適當的警示、提示或建議，因此目的是設計口服延遲釋放藥物形式，使得它們的作用方式儘可能少地受到乙醇存在的影響。本發明的pH依賴性受控釋放的藥物組合物還可用於降低在口服之前通過使用含有乙醇的介質進行體外提取所帶來的所包含的藥物活性成分的濫用風險。本發明的目的表現為不刺激、不促進或不使得有可能與延遲釋放的藥物形式一起攝取含有乙醇的飲料，而是減少或避免由有意或無意的誤用或濫用而帶來的可能致命的後果。體外是指提取在人體以外進行，例如，通過將高百分率的醇性飲料如威士忌酒或伏特加酒加入玻璃容器內的劑型中而進行的阿片類藥物的提取。本發明的目的因為體內效應的不可預測性，所以本發明基於作為能被客觀理解的測量基礎的體外條件。作為嚴格的測試條件，可以選擇根據USP方法1(籃法)，100rpm，在pH6.8經緩衝(歐洲藥典(EP))，在加入和不加入40%(v/v)乙醇的介質中的體外條件下。本發明的一個目的在受控釋放的藥物組合物滿足以下條件下時得以實現在根據USP方法1(籃法)，lOOrpm,在pH6.8經緩衝(歐洲藥典(EP))的條件下，當藥物活性成分在不加入40%(v/v)乙醇條件下釋放達到低於20%的程度時，在加入40%(v/v)乙醇條件下的釋放速率的差異不應大於在不加入40%(v/v)乙醇條件下的相應釋放值的士15%。例如，在其中藥物活性成分在不加入40%(v/v)乙醇條件下釋放達到18%的程度的條件下，在加入40%(v/v)乙醇條件下的釋放速率的差異不應大於在不加入40%(v/v)乙醇條件下的釋放值的士15%，這意味著在加入40%(v/v)乙醇條件下的釋放程度可在3到33%的範圍內。在根據USP方法1(籃法)，lOOrpm,在pH6.8經緩衝(歐洲藥典(EP))的條件下，當藥物活性成分在不加入40%(v/v)乙醇條件下釋放達到20-80%的程度時，在加入40%(v/v)乙醇條件下的釋放速率的差異不應大於在不加入40%(v/v)乙醇條件下的相應釋放值的士30%。例如，在其中藥物活性成分在不加入40%(v/v)乙醇條件下釋放達到50%的程度的條件下，在加入40%(v/v)乙醇條件下的釋放速率的差異不應大於在不加入40%(v/v)乙醇條件下的釋放值的士30%，這意味著在加入40%(v/v)乙醇條件下的釋放程度可在20到80%的範圍內。滿足這一條件的受控釋放的藥物組合物被認為耐受由於患者的粗心大意或使用乙醇或含有乙醇的飲料的上癮行為而帶來的活性化合物的嚴重加速釋放。這一情形實質上涉及與受控釋放形式的攝取一起同時或隨後攝取醇性飲料，從而使得所述藥物形式暴露於胃或腸內的含有乙醇的強介質下。測量方法活性化合物的百分釋放量的測量可以通過例如在適於相應的活性化合物的波長下的在線紫外光譜學來進行。所述方法學是本領域技術人員熟知的。活性化合物的釋放可以根據USP測定，特別是USP28-NF23，總章，溶出，裝置2(槳法)，方式「延遲釋放(腸溶包衣)製品-一般藥物釋放標準」，需要正確引用！方法B(lOOrpm,37°C)，I型籃，發生以下改變藥物形式首先在使用磷酸鹽緩衝液的pH6.8下(歐洲藥典(EP)，其相當於人工腸介質)進行試驗。使用在介質中合適量的30%或優選40%(v/v)的乙醇進行含有乙醇的水性介質的測量。本發明詳述本發明涉及pH依賴性受控釋放的藥物組合物，包含丸芯，包含至少一種阿片類藥物活性成分，其中核芯被至少一個控制藥物組合物釋放的包衣層包衣，其中包衣層包含以下物質的聚合物混合物i)以聚合物混合物的乾重計，40-95重量％、優選50-80重量％的至少一種水不溶性的、實質上中性的乙烯基聚合物，和ii)以聚合物混合物的乾重計，5-60重量％、優選20-50重量％的至少一種陰離子聚合物或共聚物，其在低於pH4.0的經緩衝的介質中不溶並且至少在pH7.0到pH8.0的範圍內可溶，特徵在於，以聚合物混合物的乾重計，該包衣層另外含有110-250重量％、優選140-220重量％的非多孔惰性潤滑劑並且包衣以核芯重量的至少60重量％的量存在。核芯以本領域本身已知的方式，含有活性成分的核芯或小丸核芯構成了乙烯基(共)聚合物的包衣的基礎。制粒可以在不含活性成分的球(nonpareills)或不含核芯的小丸上進行，可以製備小丸核芯。首先，製備有或者沒有核芯的含有活性成分的圓形基體。藉助於流化床法，可將液體施用於安慰劑小丸或其它合適的載體材料上，將溶劑或助懸劑蒸發。根據製備方法，可以附加乾燥步驟。噴塗步驟和隨後的乾燥可重複進行若干次，直到完全施用了預定量的藥物活性成分。按照慣例，將活性成分加入到有機溶劑或水中並混合。為了保證混合物的令人滿意的噴塗性，通常有必要配製具有相對低粘度的混合物。濃度為0.1到20重量％、優選0.5到10重量％的清潔劑例如吐溫的加入，有利於降低表面張力。除了活性成分，它們可含有另外的藥物賦形劑粘合劑，諸如纖維素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，保溼劑，崩解助劑，潤滑劑，崩解劑，(甲基)丙烯酸酯，澱粉及其衍生物，糖增溶劑或其它物質。合適的施用方法是已知的，例如，參見Bauer，Lehmann,Osterwald,Rothgang「UbCTZOgCneArzneiformen「[CoatedPharmaceuticalForms]WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbHStuttgart,第7章，第165-196頁。細節可由本領域技術人員從教科書中進一步得知。例如，參見-Voigt,R.(1984):LehrbuchderpharmazeutischenTechnologie[TextbookofPharmaceuticalTechnology]；VerlagChemieWeinheim-BeerfieldBeach/Florida-Basle。-Sucker,H.,Fuchs,P.,Speiser,P.:PharmazeutischeTechnologie[PharmaceuticalTechnology],GeorgeThiemeVerlagStuttgart(1991),特另lj是第15禾口16章，第626-642頁。-Gennaro,A.,R.(Editor),Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.，EastonPennsylvania(1985)，第88章，第頁1567—1573。-List,P.H.(1982)Arzneiformenlehre[PharmaceuticalFormTheory],WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH,Stuttgart。小丸核芯可以通過諸如轉子聚結(rotoragglomeration)、沉澱或噴塗過程整圓，特別通過超聲渦流噴塗過程，得到具有給定大小例如50到1000微米的、仍是無包衣的核芯或小丸核芯。這具有的優點是整個核芯體積可用於活性成分負載。從而，活性成分負載相對於具有惰性核芯的實施方案又被增加。可使用直接壓實(directcompaction)方法來製備迷你片劑的核芯。除了藥物活性成分以外，核芯可包含另外的藥物賦形劑粘合劑，諸如纖維素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，溼潤劑，崩解助劑，崩解劑，澱粉及其衍生物，糖增溶劑或其它物質。控制藥物組合物釋放的包衣層核芯至少被一個、優選被一個或多個、優選僅被一個包衣層所包衣，控制藥物組合物的釋放。包衣層賦予釋放模式對含有乙醇的水性介質的耐受效果。控制藥物組合物釋放的包衣層還可被稱作外包衣層，因為該包衣層包圍核芯。(外)包衣層控制藥物組合物的釋放。包衣層賦予釋放模式對含有乙醇的水性介質的耐受效果。在核芯成分與包衣成分不相容的情況下，可在核芯和(外)包衣層之間施用隔離底塗層。控制藥物組合物釋放的包衣層可另外被非功能性、優選水溶性的表塗層所覆蓋，該表塗層對釋放特徵實質上沒有影響。在製備含有活性成分的核芯或小丸核芯後，將它們供應到包衣層的噴塗過程中，從而分別獲得包衣核芯或包衣小丸。包衣藉助於由有機溶液或優選由水分散體噴塗來製備。為了實施目的，在此獲得均勻的、無孔的包衣是重要的。按照慣例，在噴塗過程之後且在調理過程開始之前將包衣小丸另外依序乾燥幾分鐘。按照慣例，聚合物包衣含有藥學慣用的賦形劑，諸如，例如，脫模劑或增塑劑。以核芯重量計，控制藥物組合物釋放的包衣層以至少60重量％的量存在。以核芯重量計，包衣優選以60-200重量％、更優選75-180重量％的量存在。包衣的量可相當於包衣層的平均厚度為在約75-200微米、優選100-150微米範圍內。小丸受控釋放的藥物組合物可優選以具有100到2000微米、優選300到1000微米的總平均直徑的包衣小丸的形式存在。本發明的受控釋放的藥物組合物可以具有100到3000微米的總平均直徑的包衣小丸的形式存在。本發明的受控釋放的藥物組合物可以具有100到700微米的總平均直徑的包衣小丸的形式存在。本發明的受控釋放的藥物組合物可以具有1400到3000微米的總平均直徑的包衣小丸的形式存在。迷你片劑受控釋放的藥物組合物可優選以包衣迷你片劑的形式存在，其中迷你片劑具有1到3毫米的平均直徑。水不溶性的、實質上中性的乙烯基聚合物或共聚物水不溶性的、實質上中性的乙烯基聚合物或共聚物被理解是指在整個1到14WpH範圍內不溶於水並且在水中只可溶脹的那些聚合物或共聚物。乙烯基聚合物來源於具有乙烯基基團的單體諸如(甲基)丙烯酸系單體的聚合。「實質上中性」在一定意義上是指聚合物即使有的話也只含有少量的離子基團。即使存在少量的離子基團，但是這些聚合物的物理-化學性質與不合任何離子基團的聚合物的物理_化學性質幾乎相同。「實質上中性」在一定意義上尤其是指聚合物含有低於5、低於4、低於3、低於2或低於1重量％的具有陰離子或陽離子側基的單體殘基。優選地，水不溶性的中性乙烯基聚合物或共聚物不含任何的陽離子基團。最優選地，水不溶性的、實質上中性的乙烯基聚合物或共聚物根本不含任何的離子基團，並因此是中性的水不溶性乙烯基聚合物(100%中性)。尤其是，含有5或10重量％的含陽離子季銨基團的單體殘基的水不溶性的(甲基)丙烯酸類聚合物，例如類型EUDRAGITRS或EUDRAGITRL，不適用於本發明的目的，因為得到的藥物組合物不足以耐受40%乙醇的影響。通常，只有一種或一種類型的水不溶性的、實質上中性的乙烯基聚合物或共聚物存在於藥物組合物中。然而，如果合適的話，還可能有兩種或更多種水不溶性的聚合物或共聚物或兩種或更多種類型的這些聚合物或共聚物彼此同時存在或存在於混合物中。聚乙酸乙烯酯類型的水不溶性聚合物合適的水不溶性聚合物有聚乙酸乙烯酯類型的聚合物或由其衍生的共聚物。水不溶性聚乙酸乙烯酯類型的聚合物或共聚物的實例是聚乙酸乙烯酯(PVAc，Kollicoat)，乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮-共聚物(KollidonVA64)。水不溶性的(甲基)丙烯酸系共聚物在水不溶性的(甲基)丙烯酸系共聚物中，中性的或實質上中性的甲基丙烯酸酯共聚物適用於本發明的目的。中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITNE類型或EUDRAGIT匪類型)中性的或實質上中性的甲基丙烯酸酯共聚物含有至少超過95重量％的程度、特別是至少98重量％的程度、優選至少99重量％的程度、特別是至少99重量％的程度、更優選100重量％程度的具有中性基團特別是C1-C4-烷基基團的(甲基)丙烯酸酯單體。合適的具有中性基團的(甲基)丙烯酸酯單體是例如甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯。優選甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。具有陰離子基團例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸的甲基丙烯酸酯單體可以低於5重量％、優選不超過2重量％、更優選不超過1重量％或0.05到1重量％的量而少量存在。合適的實例是由20到40重量％的丙烯酸乙酯、60到80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0到低於5重量％、優選0到2重量％或0.05到1重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸組成的、中性的或實質上中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITNE或Eudragit匪類型)。EUDRAGITNE和EudragitNM是由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合單位組成的共聚物。優選根據WO01/68767，使用1_10重量％的非離子乳化劑(具有15.2到17.3的HLB值)被製備作為分散體的中性的或實質上中性的丙烯酸甲酯共聚物。後者提供了由於乳化劑而形成晶體結構不發生相分離的優點(Eudragit匪類型)。然而，根據EP1571164A2，還可通過在相當少量的陰離子乳化劑例如0.001到1重量％存在下，通過乳液聚合來製備相應的實質上中性的、含有低比例的0.05到1重量％的單烯鍵式不飽和C3-C8-羧酸的(甲基)丙烯酸酯共聚物。合適的水不溶性聚合物是由超過95到高達100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和低於5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的共聚物。水溶性的陰離子聚合物在本發明意義上的水溶性的陰離子聚合物是指這樣的聚合物，該聚合物在合適的經緩衝的介質，優選在根據美國藥典或歐洲藥典標準的經緩衝的介質中，在低於PH5.0下不溶，並且在PH7.0到pH8.0、優選在pH6.0到8.0、最優選在pH5.5到8.0的範圍內可溶。在合適的經緩衝的水性介質中，在PH7.0到pH8.0的範圍內可溶的聚合物的大部分不溶於純水或去礦質水中。水溶性的陰離子纖維素衍生物陰離子纖維素衍生物基於天然纖維素鏈並用陰離子化合物進行化學改性。聚合物可經過部分地和完全地中和，優選使用鹼離子進行。陰離子纖維素衍生物的實例是鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)，鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素(HPMCP)，羧甲基纖維素(CMC)，琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素(HPMCAS)或琥珀酸醋酸纖維素(CAS)。水溶性的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物合適的水溶性陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物由25到95重量％、優選40到95重量％、特別是60到40重量％的經過自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和75到5重量％、優選60到5重量％、特別是40到60重量％的具有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體的自由基聚合單位組成。所述比例一般合計達100重量％。然而，還可能另外存在少量的最多為10重量％、或為0到10重量％，例如1到5重量％的另外的能夠進行乙烯共聚的單體，諸如，例如甲基丙烯酸羥乙酯或丙烯酸羥乙酯，而不損害或改變本發明的根本性質。然而，優選不存在另外的能夠進行乙烯共聚的單體。一般優選的是，除了被明確說明的那些單體之外，在水溶性的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物中不存在另外的單體。丙烯酸或甲基丙烯酸WC1-C4-烷基酯特別是甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。具有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體是例如丙烯酸，優選甲基丙烯酸。合適的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物是由40到60重量％的甲基丙烯酸和60到40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60到40重量％的丙烯酸乙酯組成的那些。(EUDRAGITL類型或EUDRAGITL100-55類型)。EUDRAGITL是50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分開始釋放的PH可以是pH6.0。EUDRAGITL100-55是50重量％的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。EUDRAGITL30D-55是含有30重量％的EUDRAGITL100-55的分散體。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分開始釋放的PH可以是pH5.5。同樣地，由20到40重量％的甲基丙烯酸和80到60重量％的甲基丙烯酸甲酯組成的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物也是合適的(EUDRAGITS類型)。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分開始釋放的PH可以是pH7.0。合適的(甲基)丙烯酸酯共聚物是由10到30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50到70重量％的丙烯酸甲酯和5到15重量％的甲基丙烯酸組成的那些(EUDRAGITFS類型)。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分起始釋放的PH可以是pH7.0。EUDRAGITFS是由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸聚合而成的共聚物。EUDRAGITFS30D是含有30重量％EUDRAGITFS的分散體。具有以下組成的共聚物也是合適的20到34重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，20到69重量％的丙烯酸甲酯，和0到40重量％的丙烯酸乙酯，和/或，如果適當的話，0到10重量％的另外的能夠進行乙烯共聚的單體，條件是該共聚物根據ISO11357-2,3.3.3小節的玻璃化轉變溫度不超過60°C。該(甲基)丙烯酸酯共聚物特別合適，因為對於壓制小丸成片劑而言，其具有良好的斷裂伸長性質。具有以下組成的共聚物也是合適的20到33重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5到30重量％的丙烯酸甲酯，和20到40重量％的丙烯酸乙酯，和高於10到30重量％的甲基丙烯酸丁酯，和如果適當的話，0到10重量％的另外的能夠進行乙烯共聚的單體，其中單體的比例合計達100重量％，條件是根據ISO11357-2，3.3.3小節(中點溫度Tmg)該共聚物的玻璃化轉變溫度是55-70°C。這種類型的共聚物特別合適，因為對於壓制小丸成片劑而言，其具有良好的機械性質。上述的共聚物特別由以下的自由基聚合單位組成20到33重量％、優選25到32重量％、特別優選28到31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸，優選甲基丙烯酸，5到30重量％、優選10到28重量％、特別優選15到25重量％的丙烯酸甲酯，20到40重量％、優選25到35重量％、特別優選18到22重量％的丙烯酸乙酯，和高於10到30重量％、優選15到25重量％、特別優選18到22重量％的甲基丙烯酸丁酯，其中該單體組合物經過選擇，從而使得該共聚物的玻璃化轉變溫度是55-70°C、優選59-66°C、特別優選60-65°C。關於這點，玻璃化轉變溫度是指根據ISO11357-2，小節3.3.3的中點溫度Tmg。在不添加增塑劑條件下，殘餘單體含量(REMO)低於lOOppm，加熱速率為10°C/分鐘並在氮氣氣氛下，進行測量。共聚物優選實質上到完全地包含90、95或99到100重量％的、處於上述量的範圍內的甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯單體。然而，有可能另外存在少量的範圍在0到10重量％、例如1到5重量％的另外的能夠進行乙烯共聚的單體，諸如，例如，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸羥乙酯，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基丙二酸，苯乙烯，乙烯醇，乙酸乙烯酯和/或其衍生物，而不必然損害根本性質。陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物的製備陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以本領域本身已知的方式通過單體的自由基聚合被製備(例如，參見EP0704207A2和EP0704208A2)。本發明的共聚物可以本領域本身已知的方式通過在水相中優選在陰離子乳化劑的存在下被製備，例如，通過DE-C2135073所述方法進行。可以通過在自由基形成引發劑和如果適當還有用於調節未經稀釋的分子量的調節劑的條件下的連續式或非連續式(間歇法)的自由基聚合法的常規方法以溶液聚合法、通過珠狀聚合法或以乳液聚合法製備共聚物。平均分子量Mw(重均，例如通過測量溶液粘度來確定)可在例如80000到1000000(g/mol)的範圍內。優選在水相中、在水溶性引發劑和(優選陰離子)乳化劑的存在下進行的乳液聚合。在本體聚合的情況下，可以通過碾壓、擠出、造粒或熱切割來獲得固體形式的聚合物。(甲基)丙烯酸酯共聚物根據本領域本身已知的方式通過自由基的本體聚合、溶液聚合、珠狀聚合或乳液聚合被獲得。它們必須通過適當的研磨、乾燥或噴霧過程被加工達到本發明的粒度範圍。這可通過簡單碾壓被擠出和冷卻的小丸或進行熱切割來進行。使用粉末可為有利的，特別是關於與其它粉末或液體的混合物方面。用於製造粉末的合適的裝置是本領域技術人員熟知的，例如空氣噴射磨，銷釘式圓盤磨(pinneddiscmills)、多室磨。如果合適的話，還可能包括合適的過篩步驟。用於工業大批量的合適的磨是例如以約6巴的表壓工作的對向噴射磨(opposedjetmill)(MultiNo.4200)。部分中和陰離子聚合物可用鹼進行部分地或完全地中和。合適的鹼是在EP0088951A2或WO2004/096185中清楚提到的那些，或者是由其衍生的那些。具體是氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液(KOH)，氫氧化銨，或者有機鹼諸如例如三乙醇胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，磷酸三鈉，檸檬酸三鈉或氨，或生理學耐受的胺諸如三乙醇胺或三(羥甲基)氨基甲烷。另外的合適的陽離子有機鹼是鹼性胺基酸組氨酸、精氨酸和/或賴氨酸。多顆粒藥物形式本發明的受控釋放的藥物組合物可具有小丸形式，其被包含在多顆粒藥物形式例如壓製片劑、膠囊、小袋、泡騰片劑或可復溶粉末的形式中。表塗層和底塗層本發明的受控釋放的藥物組合物可進一步用底塗層和/或表塗層進行包衣。底塗層可位於核芯和控制藥物活性物質釋放的包衣層(控制層)之間。底塗層可具有使彼此可能不相容的核芯的物質與控制層的物質分離的作用。底塗層對釋放特徵實質上沒有影響。底塗層優選實質上是水溶性，例如，其可包含諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)的物質作為成膜劑。底塗層的平均厚度非常薄，例如，不超過15微米，優選不超過10微米。表塗層也優選是實質上水溶性的。表塗層可具有使藥物形式帶顏色或保護藥物形式免受環境影響例如儲存期間防潮的作用。表塗層可包含粘合劑，例如水溶性聚合物如多糖或HPMC或糖化合物如蔗糖。表塗層可另外含有少量的藥物賦形劑如顏料或滑滑劑。表塗層對釋放特徵實質上沒有影響。術語底塗層和表塗層是本領域技術人員公知的。製備本發明的藥物形式的方法本發明的受控釋放的藥物組合物可以本領域本身已知的方式通過諸如以下的藥學慣用方法被製備直接壓制，幹、溼或結塊顆粒的壓制和隨後的整圓，溼法造粒或幹法造粒或直接制丸或將粉末粘合(粉末成層)到不含活性成分的小珠或中性核芯(空白丸芯)或含有活性成分的顆粒上和通過噴塗過程或通過流化床造粒施塗聚合物包衣。賦形劑/慣用添加劑核芯除了藥物活性成分之外還以本領域技術人員已知的方式另外分別含有賦形劑或慣用添加劑。包衣層除了聚合物混合物和非多孔惰性潤滑劑作為基本成分之外還可以本領域技術人員已知的方式另外分別含有賦形劑或慣用添加劑。賦形劑或慣用添加劑分別應當只在不會不利地影響本文所公開的本發明的核芯和包衣層的功能的量下被加入。作為指導，賦形劑或慣用添加劑可以例如本文所公開的實施例類似或相同的方法被使用。藥學慣用的賦形劑，偶而也被稱為慣用添加劑，被加入到本發明的製劑中，優選在顆粒或粉末的生產期間被加入。使用的所有的賦形劑或慣用添加劑當然始終必需是毒理學可接受的並可特別地對患者無風險地用於藥物。藥學慣用的賦形劑用於藥物包衣或塗層的使用量和應用是本領域技術人員熟知的。藥學中可能的慣用的賦形劑或添加劑的實例是釋放劑、顏料、穩定劑、抗氧化劑、成孔齊U、滲透助劑、光澤劑、芳香物質和調味劑。它們用作加工助劑並意欲確保可靠的和可重現的生產過程以及良好的長期保存穩定性，或者它們在藥物形式中實現另外的有利的性質。它們在加工前被加入到聚合物製劑中並且可影響包衣的滲透性，當適當時有可能利用這一點作為另外的控制參數。顏料如果另外存在顏料的話，它們優選被加入到表塗層。與包衣劑不相容的顏料特別地是那些以普通用量(例如以(甲基)丙烯酸酯共聚物的乾重計，20到400重量％)可被直接加入到分散體中(例如通過攪拌)，導致分散體去穩定化、凝結，導致不均一性跡象或類似不希望的效果的顏料。待用顏料當然另外是無毒的並適用於藥物目的。關於這一點，還請參見，例如DeutscheForschungsgemeinschaft,FarbstoffefiirLebensmittel，Harald，BoldtVerlagKG，Boppard(1978)；DeutscheLebensmittelrundschau74，No.4，第156頁(1978)；ArzneimittelfarbstoffverordnungAmFarbVof25.08.1980。與包衣劑不相容的可為例如氧化鋁顏料。不相容顏料的實例是橙黃，胭脂紅色澱，基於氧化鋁或偶氮染料的有色顏料，磺酸染料，橙黃S(E110，C.I.15985，FD&CYellow6)，靛胭月旨(E132，C.I.73015，FD&CBlue2)，酒石黃(E102，C.I.19140，FD&CYellow5)，麗春紅4R(E125，C.I.16255，FD&CCochinealRedA)，喹啉黃(E104,C.1.47005，FD&CYellow10)，赤蘚紅(Ε127，C.1.45430，FD&CRed3)，偶氮玉紅(Ε122，C.I.14720，FD&CCarmoisine)，莧菜紅(Ε123，C.I.16185，FD&CRed2)，酸性亮綠(Ε142，C.I.44090，FD&CGreenS)。E數字表示與EU編號有關的顏料。關於這一點，還請參見「DeutscheForschungsgemeinschaft,FarbstoffefiirLebensmittel，HaraldBoldtVerlagKG,Boppard(1978)；DeutscheLebensmittelrundschau74,No.4,第156頁(1978)；ArzneimittelfarbstoffverordnungAmFarbVof25.08.1980oFD&C■H$以Τ"中所描述的、被美國食品與藥物管理局(FDA)批准用於食品、藥物和化妝品中的批准號U.S.FoodandDrugAdministration,CenterforFoodSafetyandAppliedNutrition,OfficeofCosmeticsandColors:CodeofFederalRegulations-Title21ColorAdditiveRegulationsPart82,ListingofCertifiedProvisionallyListedColorsandSpecifications(CFR21Part82)。增塑劑另外的添加劑還可是增塑劑。增塑劑可有利被加入到包衣層中。常用量是基於例如包衣層的(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量的O到50重量％、優選5到20重量％。增塑劑可影響聚合物層的功能，根據類型(親脂性或親水性)和加入量的不同而異。增塑劑通過與聚合物進行物理相互作用而降低玻璃化轉變溫度和促進成膜，根據加入量的不同而異。合適的物質通常具有100到20000之間的分子量並且在分子內含有一個或多個親水性基團例如羥基、酯基或氨基。合適的增塑劑的實例是檸檬酸烷基酯，甘油酯，鄰苯二甲酸烷基酯，癸二酸烷基酯，蔗糖酯，山梨糖醇酐酯，癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯和聚乙二醇200到12000。優選的增塑劑是檸檬酸三乙酯(TEC)，乙醯檸檬酸三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。另外將提到的是在室溫下通常是液體的酯類，諸如檸檬酸酯，鄰苯二甲酸酯，癸二酸酯或蓖麻油。優選使用檸檬酸和癸二酸的酯。向製劑中加入增塑劑可以已知的方式進行，即直接加入到水性溶液中或在混合物的熱預處理之後加入。還可能使用增塑劑的混合物。應用本發明的pH依賴性受控釋放的藥物組合物可用於降低在口服之後由於同時或隨後攝取含有乙醇的飲料(誤用)所帶來的所包含的藥物活性成分的增強的釋放的風險。本發明的PH依賴性受控釋放的藥物組合物可用於降低在口服之前通過使用含有乙醇的介質進行體外提取所帶來的所包含的藥物活性成分的濫用風險。實施例方法模型藥物使用硫酸嗎啡作為模型藥物來進行研究。微粉化滑石用作賦形劑。溶出研究根據USP28-NF23，總章，溶出，來進行試驗。溶出參數裝置USPI型(籃法)RPM:100/min溫度37.5士0.5°C溶出體積500ml.取出體積使用移液管人工取出5ml，不補充介質取出間隔1.0小時，2.0小時，3.0小時，4.0小時，5.0小時，6.0小時，7.0小時，8.0小時，9.0小時，10.0小時，11.0小時和12.0小時檢測方式HPLC溶出介質1:磷酸鹽緩衝鹽水pH6.8(歐洲藥典=EP)溶出介質2:含有30%ν/ν的醇的磷酸鹽緩衝鹽水pH6.8,EP-0.9g的KH2PO4,1.8g的K2HPO4,7.65g的NaC，使用630ml去礦質水和270ml的醇。溶出介質3:含有40%ν/ν的醇的磷酸鹽緩衝鹽水pH6.8,EP-0.9g的KH2PO4,1.8g的K2HPO4,7.65g的NaCl，使用540ml去礦質水和360ml的醇。共聚物EUDRAGITNE是由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合單位組成的共聚物。EUDRAGITFS是由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的共聚物。EUDRAGITL100-55是由50重量％的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的共聚物。製劑配製細節在使用底部噴霧的流化床加工裝置中，將400-600微米的核芯(糖球等等)加載硫酸嗎啡五水合物。聚乙烯基吡咯烷酮用作粘合劑。包衣懸浮液製備將EUDRAGIT在施加溫和攪拌的合適的容器中混合。施加高剪切力將潤滑劑和不同的聚合物溶解或分散在水中。將潤滑劑懸浮液傾入到施加溫和攪拌的EUDRAGIT分散體中。在整個包衣過程中攪拌持續進行。包衣過程在流化床設備中，在合適的條件下，即在約20g包衣懸浮液/分鐘/千克核芯的噴塗速率和約25-28°C的床溫下，將具有300g藥物層的小丸用不同的包衣懸浮液進行包衣。在包衣後，將小丸在流化床加工裝置中在50°C流化1小時。實施例1(比較例)EUDRAGITNE30D/滑石(聚合物的200%w/w)/90%w/w重量由包衣層獲得用於300g核芯的包衣懸浮液的配製細節tableseeoriginaldocumentpage18過程將300g的硫酸嗎啡小丸用在包衣懸浮液中的90%w/w的EUDRAGITNE30D與200%w/w的滑石(作為惰性非多孔潤滑劑)進行包衣。使用普通工藝參數在流化床加工裝置中進行包衣。溶出結果在磷酸鹽緩衝鹽水pH6.8，EP中和在相應的含有30%ν/ν醇的醇性介質中的對比釋放模式。tableseeoriginaldocumentpage18推論包衣小丸在甚至30%ν/ν水平的醇下都不顯示耐受性並因此被預期不能耐受40%的乙醇，從而不適用於本發明的聚合物組合。實施例2(比較例)EUDRAGITNE30D-HPMC(946)/滑石(聚合物的200%w/w)/105%w/w重量由包衣層獲得用於300g核芯的包衣懸浮液的配製細節tableseeoriginaldocumentpage19過程將硫酸嗎啡小丸用在包衣懸浮液中的5cps的羥丙基甲基纖維素(HPMC)和EUDRAGIT'NE30D的組合併使用200%w/w的滑石(作為惰性非多孔潤滑劑)進行包衣。EUDRAGITNE30D乾物質與羥丙基甲基纖維素的比率是94.3%5.7%。使用普通工藝參數在流化床加工裝置中進行包衣。溶出結果在磷酸鹽緩衝鹽水pH6.8(歐洲藥典)中和在相應的含有30%ν/ν醇的醇性介質中的對比釋放模式。藥物釋放％_時間，小時不舍EtOH含有30%(v/v)EtOHtableseeoriginaldocumentpage19推論包衣小丸在甚至30%ν/ν水平的醇下都不顯示耐受性並因此被預期不能耐受40%的乙醇，從而水溶性聚合物(HPMC)不是陰離子性的，而是中性的。實施例3(比較例)EUDRAGITNE30D/EUDRAGITFS30D(19)/滑石(聚合物的200%w/w)/105%w/w重量由包衣層獲得用於300g核芯的包衣懸浮液的配製細節功能__量，g固體，g不溶性聚合物EUDRAGITNE3OD3510.5可溶性聚合物EUDRAGITFS30D31594.5潤滑劑_Jf^__210210稀釋劑I水，純化水I154。過程將硫酸嗎啡小丸用在包衣懸浮液中的EUDRAGITNE30D和EUDRAGITFS30D的混合物並使用200%w/w的滑石(作為惰性非多孔潤滑劑)進行包衣。EUDRAGITNE30D乾物質與EUDRAGITFS30D乾物質的比率是10%90%。使用普通工藝參數在流化床加工裝置中進行包衣。溶出結果在磷酸鹽緩衝鹽水pH6.8，EP中和在相應的含有30%ν/ν醇的醇性介質中的對比釋放模式。藥物釋放％__tableseeoriginaldocumentpage20推論包衣小丸在甚至30%ν/ν水平的醇下都不顯示耐受性並因此被預期不能耐受40%的乙醇，從而中性甲基丙烯酸酯的濃度太低。實施例4(比較例)EUDRAGITNE30D/EUDRAGITFS30D(5.54.5)/滑石(聚合物的100%w/w)/70%w/w的重量由包衣層獲得用於300g核芯的包衣懸浮液的配製細節tableseeoriginaldocumentpage21過程將硫酸嗎啡小丸用在包衣懸浮液中的EUDRAGITNE30D和EUDRAGITFS30D的混合物並使用100%w/w的滑石(作為惰性非多孔潤滑劑)進行包衣。EUDRAGITNE30D乾物質與EUDRAGITFS30D乾物質的比率是55%45%。使用普通工藝參數在流化床加工裝置中進行包衣。溶出結果在磷酸鹽緩衝鹽水pH6.8，EP中和在相應的含有40%ν/ν醇的醇性介質中的對比釋放模式。tableseeoriginaldocumentpage21推論包衣小丸在40%ν/ν水平的醇下都不顯示耐受性，因此非多孔惰性潤滑劑的含量太低。實施例5(比較例)EUDRAGITNE30D/EUDRAGITL30D-55(73)/滑石(聚合物的150%w/w)/50%w/w重量由包衣層獲得用於300g核芯的包衣懸浮液的配製細節tableseeoriginaldocumentpage22過程將硫酸嗎啡小丸用在包衣懸浮液中的EUDRAGITNE和EUDRAGITL30D-55的組合併使用150%w/w的滑石(作為惰性非多孔潤滑劑)進行包衣。EUDRAGITNE30D乾物質與EUDRAGITL30D-55乾物質(=EUDRAGITL100-55)的比率是70%30%。使用普通工藝參數在流化床加工裝置中進行包衣。溶出結果在磷酸鹽緩衝鹽水pH6.8，EP中和在相應的含有40%ν/ν醇的醇性介質中的對比釋放模式。tableseeoriginaldocumentpage22---tableseeoriginaldocumentpage22推論包衣小丸在40%ν/ν水平的醇下都不顯示耐受性，因此包衣含量太低。實施例6(比較例)EUDRAGITNE30D/EUDRAGITL30D-55(3·56·5)/滑石(聚合物的200%w/w)/105%w/w重量由包衣層獲得用於300g核芯的包衣懸浮液的配製細節tableseeoriginaldocumentpage23過程將硫酸嗎啡小丸用在包衣懸浮液中的EUDRAGITNE和EUDRAGITL30D-55的組合併使用200%w/w的滑石(作為惰性非多孔潤滑劑)進行包衣。EUDRAGITNE30D乾物質與EUDRAGITL30D-55乾物質(=EUDRAGITL100-55)的比率是35%65%。使用普通工藝參數在流化床加工裝置中進行包衣。溶出結果在磷酸鹽緩衝鹽水pH6.8，EP中和在相應的含有40%ν/ν醇的醇性介質中的對比釋放模式。tableseeoriginaldocumentpage23_推論包衣小丸在40%ν/ν水平的醇下都不顯示耐受性，因此不溶性聚合物EUDRAGITNE30D的含量太低。實施例7EUDRAGITNE30D/EUDRAGITFS30D(82)/滑石(聚合物的200%w/w)/105%w/w重量由包衣層獲得用於300g核芯的包衣懸浮液的配製細節tableseeoriginaldocumentpage24可溶性聚合物EUDRAGITFS30D7021tableseeoriginaldocumentpage24過程將硫酸嗎啡小丸用在包衣懸浮液中的EUDRAGITNE和EUDRAGITFS的組合併使用100%w/w的滑石(作為惰性非多孔潤滑劑)進行包衣。EUDRAGITNE30D乾物質與EUDRAGITFS30D乾物質的比率是80%20%。使用普通工藝參數在流化床加工裝置中進行包衣。溶出結果在磷酸鹽緩衝鹽水pH6.8，EP中和在相應的含有30%ν/ν醇的醇性介質中的對比釋放模式。tableseeoriginaldocumentpage25推論在所有的時間點處，與在不含醇的溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式相比，在30%ν/ν的水-醇性溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式的值是具有耐受性的。在磷酸鹽緩衝鹽水ρΗ6.8，EP中和在相應的含有40%ν/ν醇的醇性介質中的對比釋放模式。tableseeoriginaldocumentpage26推論在所有的時間點處，與在不含醇的溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式相比，在40%ν/ν的水-醇性溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式的值是具有耐受性的。實施例8EUDRAGITNE30D/EUDRAGITFS30D(73)/滑石(聚合物的200%w/w)/105%w/w重量由包衣層獲得用於300g核芯的包衣懸浮液的配製細節tableseeoriginaldocumentpage26過程將硫酸嗎啡小丸用在包衣懸浮液中的EUDRAGITNE和EUDRAGITFS的組合併使用200%w/w的滑石(作為惰性非多孔潤滑劑)進行包衣。EUDRAGITNE30D乾物質與EUDRAGITFS30D乾物質的比率是70%30%。使用普通工藝參數在流化床加工裝置中進行包衣。溶出結果在磷酸鹽緩衝鹽水pH6.8，EP中和在相應的含有30%ν/ν醇的醇性介質中的對比釋放模式。藥物釋放％tableseeoriginaldocumentpage27推論在所有的時間點處，與在不含醇的溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式相比，在30%ν/ν的水-醇性溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式的值是具有耐受性的。在磷酸鹽緩衝鹽水pH6.8，EP中和在相應的含有40%ν/ν醇的醇性介質中的對比釋放模式。tableseeoriginaldocumentpage28推論在所有的時間點處，與在不含醇的溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式相比，在40%ν/ν的水-醇性溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式的值是具有耐受性的。實施例9EUDRAGITNE30D/EUDRAGITFS30D(5.54.5)/滑石(聚合物的200%w/w)/105%w/w重量由包衣層獲得用於300g核芯的包衣懸浮液的配製細節tableseeoriginaldocumentpage28可溶性聚合物EUDRAGITFS30D15847.25tableseeoriginaldocumentpage28過程將硫酸嗎啡小丸用在包衣懸浮液中的EUDRAGITNE和EUDRAGITFS的組合併使用200%w/w的滑石(作為惰性非多孔潤滑劑)進行包衣。EUDRAGITNE30D乾物質與EUDRAGITFS30D乾物質的比率是55%45%。使用普通工藝參數在流化床加工裝置中進行包衣。溶出結果在磷酸鹽緩衝鹽水pH6.8，EP中和在相應的含有30%ν/ν醇的醇性介質中的對比釋放模式。tableseeoriginaldocumentpage29推論在所有的時間點處，與在不含醇的溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式相比，在30%ν/ν的水-醇性溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式的值是具有耐受性的。在磷酸鹽緩衝鹽水pH6.8，EP中和在相應的含有40%ν/ν醇的醇性介質中的對比釋放模式。藥物釋放％_tableseeoriginaldocumentpage29推論在所有的時間點處，與在不含醇的溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式相比，在40%ν/ν的水-醇性溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式的值是具有耐受性的。顯示pH依賴性的溶出研究應證明醇耐受製劑的pH依賴性和它們在具有不同pH的醇性溶出介質中的耐受性。(1)在0.INHCl,USP(pH=1.2)中和在其相應的含有40%ν/ν的醇的醇性介質中，對實施例9的製劑分析歷時2小時。tableseeoriginaldocumentpage30(2)在0.OlNHCl，USP(pH=2.0)中和在其相應的含有40%ν/ν的醇的醇性介質中，對實施例9的製劑分析歷時2小時。tableseeoriginaldocumentpage30(3)在pH4.5，USP溶出介質中和在其相應的含有40%ν/ν的醇的醇性介質中，對實施例9的製劑分析歷時2小時。tableseeoriginaldocumentpage31(4)在ρΗ6.8，USP溶出介質中和在其相應的含有40%ν/ν的醇的醇性介質中，對實施例9的製劑分析歷時12小時。tableseeoriginaldocumentpage31(5)在PH7.4，USP溶出介質中和在其相應的含有40%ν/ν的醇的醇性介質中，對實施例9的製劑分析歷時12小時。tableseeoriginaldocumentpage32推論釋放模式證明了包衣小丸被證明是ρΗ依賴性的。在所有的時間點處，與在不含醇的溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式相比，在40%ν/ν的水-醇性溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式的值是具有耐受性的。實施例10EUDRAGITNE30D/EUDRAGITL30D-55(73)/滑石(聚合物的125%w/w)/79%w/w重量由包衣層獲得用於300g核芯的包衣懸浮液的配製細節tableseeoriginaldocumentpage32過程將硫酸嗎啡小丸用在包衣懸浮液中的EUDRAGITNE和EUDRAGITL30D-55的組合併使用125%w/w的滑石(作為惰性非多孔潤滑劑)進行包衣。EUDRAGITNE30D乾物質與EUDRAGITL30D-55乾物質(=EUDRAGITL100-55)的比率是70%30%。使用普通工藝參數在流化床加工裝置中進行包衣。溶出結果在磷酸鹽緩衝鹽水ρΗ6.8，EP中和在相應的含有40%ν/ν醇的醇性介質中的對比釋放模式。tableseeoriginaldocumentpage33推論在所有的時間點處，與在不含醇的溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式相比，在40%ν/ν的水-醇性溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式的值是具有耐受性的。實施例11(本發明)EUDRAGITNE30D/EUDRAGITFS30D(73)/滑石(聚合物的200%w/w)/165%w/w重量由包衣層獲得tableseeoriginaldocumentpage33tableseeoriginaldocumentpage33過程將硫酸嗎啡小丸用在包衣懸浮液中的EUDRAGITNE30D和EUDRAGITFS30D為73的比率的混合物並使用200%w/w的滑石(作為潤滑劑)進行包衣。使用普通工藝參數在流化床加工裝置中進行包衣。溶出結果在磷酸鹽緩衝鹽水pH6.8，EP中和在相應的含有30%ν/ν醇的醇性介質中的對比釋放模式。tableseeoriginaldocumentpage34推論在所有的時間點處，與在不含醇的溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式相比，在30%ν/ν的水-醇性溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式的值是具有耐受性的。溶出結果在磷酸鹽緩衝鹽水ρΗ6.8，EP中和在相應的含有40%ν/ν醇的醇性介質中的對比釋放模式。tableseeoriginaldocumentpage35推論在所有的時間點處，與在不含醇的溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式相比，在40%ν/ν的水-醇性溶出介質中進行試驗的包衣小丸的釋放模式的值是具有耐受性的。實施例12(比較例)EUDRAGITNE30D/EUDRAGITFS30D，73/潤滑劑單硬脂酸甘油酯(GMS)(聚合物的50%w/w)/84%w/w包衣/核芯用於300g核芯的包衣懸浮液的配製細節tableseeoriginaldocumentpage36----tableseeoriginaldocumentpage36過程將硫酸嗎啡小丸用在包衣懸浮液中的EUDRAGITNE30D和EUDRAGITFS30D為73的比率的混合物並使用50%w/w的單硬脂酸甘油酯(作為潤滑劑)進行包衣。使用普通工藝參數在流化床加工裝置中施加包衣。注釋因為噴嘴阻塞，使用在包衣懸浮液中的EUDRAGITNE30D和EUDRAGITFS30D的組合以及50%w/w的GMS作為潤滑劑對負載有藥物的小丸進行包衣實際上是不可行的。權利要求pH依賴性受控釋放的藥物組合物，包含核芯，包含至少一種阿片類藥物活性成分，其中核芯被至少一個控制藥物組合物的釋放的包衣層包衣，其中包衣層包含以下物質的聚合物混合物i)以聚合物混合物的乾重計，40-95重量％的至少一種水不溶性的、實質上中性的乙烯基聚合物或共聚物，和ii)以聚合物混合物的乾重計，5-60重量％的至少一種陰離子聚合物或共聚物，其在低於pH4.0的經緩衝的介質中不溶並且至少在pH7.0到pH8.0的範圍內可溶，特徵在於，以聚合物混合物的乾重計，該包衣層另外含有110-250重量％的非多孔惰性潤滑劑並且包衣層以核芯重量的至少60重量％的量存在。2.權利要求1的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，非多孔惰性潤滑劑是層狀的二氧化矽組分、顏料或硬脂酸鹽化合物。3.權利要求2的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，惰性潤滑劑是滑石。4.權利要求2的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，惰性潤滑劑是硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。5.權利要求1-4中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，水不溶性的、實質上中性的乙烯基聚合物是由超過95到高達100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的CrQ-燒基酯和低於5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的共聚物。6.權利要求1-4中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，水不溶性的、實質上中性的聚合物是聚乙酸乙烯酯類型的聚合物或共聚物。7.權利要求1-6中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，水溶性陰離子聚合物是由25到95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的Q-C；-烷基酯和5到75重量％的具有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體的自由基聚合單位組成的(甲基)丙烯酸酯共聚物。8.權利要求1-7中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，在根據USP槳法，lOOrpm，在pH6.8經緩衝的體外條件下，在加入和不加入40%(v/v)乙醇的介質中，其具有以下性質當藥物活性成分在不加入40%(v/v)乙醇條件下釋放達到低於20%的程度時，在加入40%(v/v)乙醇條件下的釋放速率的差異不超過在不加入40%(v/v)乙醇條件下的相應釋放值的士15%，當藥物活性成分在不加入40%(v/v)乙醇條件下釋放達到20-80%的程度時，在加入40%(v/v)乙醇條件下的釋放速率的差異不超過在不加入40%(v/v)乙醇條件下的相應釋放值的士30%。9.權利要求1-8中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，阿片類藥物包括嗎啡，可待因和蒂巴因，二醋嗎啡(海洛因)，羥考酮，氫可酮，雙氫可待因，氫嗎啡酮，羥嗎啡酮，尼可嗎啡，美沙酮，左醋美沙朵鹽酸鹽(LAAM)，哌替啶(麥啶)，凱託米酮，丙氧芬，右丙氧芬，右嗎拉胺，貝齊米特，哌腈米特，噴他佐辛或非那佐辛，hydromorphine，氫可酮，羥嗎啡酮，羥考酮，丁丙諾啡，氫嗎啡酮，左啡諾，曲馬朵，替利定，舒芬太尼，噴他佐辛，納布啡，美普他酚，麥啶或芬太尼，包括所述物質的藥學可接受的鹽、游離鹼或游離酸形式或混合物。10.權利要求1-9中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，其是被包含在多顆粒藥物形式例如壓製片劑、膠囊、小袋、泡騰片劑或可復溶粉末形式中的小丸的形式。11.權利要求1-9中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，其具有底塗層和/或表塗層。12.權利要求1的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，其以總平均直徑為100到3000微米的包衣小丸的形式存在。13.權利要求1的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，其以總平均直徑為100到700微米的包衣小丸的形式存在。14.權利要求1的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，其以總平均直徑為1400到3000微米的包衣小丸的形式存在。15.以已知方式製備權利要求1-14中一項或多項的受控釋放的藥物組合物的方法，所述方法通過直接壓制，幹、溼或結塊顆粒的壓制和隨後的整圓，溼法造粒或幹法造粒或直接制丸或者通過使粉末結合(粉末成層)到不含活性成分的小珠或中性核芯(空白丸芯)或含有活性成分的顆粒上和通過噴塗過程或通過流化床造粒施塗聚合物包衣。16.權利要求1-14中一項或多項的受控釋放的藥物組合物用於降低在口服攝取之後由於同時或隨後攝取含有乙醇的飲料所帶來的所包含的藥物活性成分的增強或減少的釋放的風險的應用。17.權利要求1-14中一項或多項的受控釋放的藥物組合物用於降低在口服攝取之前通過使用含有乙醇的介質進行體外提取而帶來的所包含的藥物活性成分的濫用風險的應用。全文摘要本發明涉及pH依賴性受控釋放的藥物組合物，包括核芯，該核芯包含至少一種阿片類藥物活性成分，其中核芯至少被一個控制藥物組合物的釋放的包衣層包衣，其中包衣層包含以下物質的聚合物混合物i)以聚合物混合物的乾重計，40-95重量％的至少一種水不溶性的、實質上中性的乙烯基聚合物，和ii)以聚合物混合物的乾重計，5-60重量％的至少一種陰離子聚合物或共聚物，其在低於pH4.0的經緩衝的介質中不溶並且至少在pH7.0到pH8.0的範圍內可溶，特徵在於，以聚合物混合物的乾重計，該包衣層另外含有110-250重量％的非多孔惰性潤滑劑並且包衣層以核芯重量的至少60重量％的量存在。文檔編號A61K9/50GK101801357SQ200780100727公開日2010年8月11日申請日期2007年9月25日優先權日2007年9月21日發明者A·薩梅爾,H·拉維尚卡爾,H-U·彼德雷特申請人:贏創羅姆有限公司