一種阿齊沙坦酯鉀鹽自微乳製劑及其製備方法與流程
2023-05-27 12:33:16
本發明屬於醫藥
技術領域：
，具體涉及一種阿齊沙坦酯鉀鹽自微乳製劑及其製備方法。是用於治高血壓的三類新藥，目前正在進行臨床前研究。
背景技術：
：阿齊沙坦酯鉀鹽(azilsartanmedoxomil)是日本武田研發。阿齊沙坦的一種前藥，在胃腸道吸收期間被水解為阿齊沙坦。2011年2月22日在FDA批准上市，商品名：Edarbi，規格為40mg、80mg。2012年4月阿齊沙坦在日本上市，商品名：Azilva,規格：20mg、40mg。阿齊沙坦酯是一種選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑。阿齊沙坦選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1受體結合（阿齊沙坦對AT1受體的親和力高出AT2受體的10000倍以上），從而阻斷血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮，醛固酮分泌等升血壓效應。其作用不依賴於血管緊張素Ⅱ合成途徑，故避免了ACEI對緩激肽水平的影響。與血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）類降壓藥物相比，單獨或聯合用藥均具有平穩降壓、不會引起乾咳的優點，平穩持久降血壓作用。還能通過部分激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）而對糖尿病患者產生潛在的保護作用，相關臨床試驗結果表明其臨床效果要優於現在臨床廣泛使用的奧美沙坦酯和纈沙坦。2012年3月5日，Edarbi被全球著名的藥品與醫療研究/顧問公司-DecisionResources公司確認為降壓藥評價的黃金標準，到2020年，沒有藥物可能會替代Edarbi的這一黃金標準地位。雖然當前某些新興的降壓藥具有一定的潛力，但其自身在有效性、安全性與耐受性、及/或給藥方法上的缺陷可能會其無法取代Edarbi。【智慧財產權情況】化合物專利（CN1946717）2025年2月22日到期。技術實現要素：本發明的目的在於提供一種阿齊沙坦酯鉀鹽自微乳製劑及其製備方法，其可顯著提高阿齊沙坦酯鉀鹽體外溶出度及體內生物利用率，且原料易得，製備工藝簡單可行，產率高、成本低，可以實現工業化大規模生產，具有顯著的經濟效益。為實現上述目的，本發明採用如下技術方案：一種阿齊沙坦酯鉀鹽自微乳製劑，其具體為一種液體自微乳製劑或一種固體自微乳製劑。所述液體自微乳製劑由阿齊沙坦酯鉀鹽、油相、乳化劑、助乳化劑組成；其所用各原料按重量百分數計為：阿齊沙坦酯鉀鹽20%~50%、油相5%~80%、乳化劑5%~60%、助乳化劑5%~60%，各原料重量百分數之和為100%；其中，所述油相為亞油酸單甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯、辛酸癸酸三甘油酯、油酸中的一種或幾種；所述乳化劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐溫-80、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇-40氫化蓖麻油中的一種或幾種；所述助乳化劑為二乙二醇單乙基醚、丙二醇、聚乙二醇400、甘油中的一種或幾種。所述液體自微乳製劑的製備方法是將阿齊沙坦酯鉀鹽加入到油相、乳化劑或助乳化劑中溶解後，再加入其他原料混合均勻，採用常規方法灌裝於軟膠囊中即得。所述固體自微乳製劑是將由阿齊沙坦酯鉀鹽、油相、乳化劑、助乳化劑組成的液體自微乳製劑進一步與賦形劑製成；所用液體自微乳製劑與賦形劑的重量比為1:1~1:60；其中，所述賦形劑為微晶纖維素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、二氧化矽中的一種或幾種。所述固體自微乳製劑的製備方法是將阿齊沙坦酯鉀鹽加入到油相、乳化劑或助乳化劑中溶解後，加入製備液體自微乳製劑所需的其他原料混合均勻，再將製得的液體自微乳製劑與賦形劑混合均勻，採用粉末直接壓片法製備成片劑；或採用幹法制粒或溼法制粒工藝，將其與其他輔料混合、壓片製備成片劑；或通過擠出滾圓法、離心造粒法製備成微丸，裝入硬膠囊中；所述其他輔料包括崩解劑、粘合劑、潤滑劑。本發明的顯著優點在於：自微乳化給藥系統可使阿齊沙坦酯鉀鹽在製劑和小腸液中保持溶解狀態，且自乳化後所形成的微乳滴具有極小的粒徑，保證了較大的分散度，可顯著提高阿齊沙坦酯鉀鹽在胃腸液中的溶解度和溶出速率；處方中的脂質輔料可促進乳糜微粒分泌，進而促進阿齊沙坦酯鉀鹽經淋巴轉運。本發明將阿齊沙坦酯鉀鹽製備成自微乳製劑可達到提高體外溶出度及體內生物利用率的效果，且製劑所需原料易得，製備工藝簡單可行，產率高、成本低，可以實現工業化大規模生產，具有顯著的經濟效益。具體實施方式為了使本發明所述的內容更加便於理解，下面結合具體實施方式對本發明所述的技術方案做進一步的說明，但是本發明不僅限於此。實施例1：阿齊沙坦酯鉀鹽自微乳軟膠囊的製備阿齊沙坦酯鉀鹽20g亞油酸單甘油酯100g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50g二乙二醇單乙基醚50g製備工藝：將阿齊沙坦酯鉀鹽加入亞油酸單甘油酯中攪拌使其溶解，再依次加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇單乙基醚，攪拌使其混合均勻後，灌裝於軟膠囊中即得。實施例2：阿齊沙坦酯鉀鹽自微乳軟膠囊的製備阿齊沙坦酯鉀鹽40g油酸聚乙二醇甘油酯100g油酸乙酯50g吐溫-8025g丙二醇25g製備工藝：將阿齊沙坦酯鉀鹽加入油酸聚乙二醇甘油酯中攪拌使其溶解，再依次加入油酸乙酯、吐溫-80、丙二醇，攪拌使其混合均勻後，灌裝於軟膠囊中即得。實施例3：阿齊沙坦酯鉀鹽自微乳軟膠囊的製備阿齊沙坦酯鉀鹽80g聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯95g辛酸葵酸三甘油酯70g油酸35g聚氧乙烯35蓖麻油25g聚乙二醇40025g製備工藝：將阿齊沙坦酯鉀鹽加入聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯中攪拌使其溶解，再依次加入辛酸葵酸三甘油酯、油酸、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇400，攪拌使其混合均勻後，灌裝於軟膠囊中即得。實施例4：阿齊沙坦酯鉀鹽固體自微乳片的製備阿齊沙坦酯鉀鹽60g二乙二醇單乙基醚85g亞油酸單甘油酯30g辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯15g微晶纖維素85g羧甲基澱粉鈉15g製備工藝：將阿齊沙坦酯鉀鹽加入二乙二醇單乙基醚中攪拌使其溶解，再依次加入亞油酸單甘油酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯，攪拌使其混合均勻後，加入微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉，溼法制粒壓片，即得。實施例5：阿齊沙坦酯鉀鹽固體自微乳片的製備阿齊沙坦酯鉀鹽40g油酸聚乙二醇甘油酯75g油酸乙酯50g吐溫-8015g丙二醇15g乳糖95g交聯聚乙烯吡咯烷酮15g硬脂酸鎂5g製備工藝：油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯混勻後，將阿齊沙坦酯鉀鹽加入其中攪拌使其溶解，再依次加入吐溫-80、丙二醇，攪拌使其混合均勻後，加入乳糖、交聯聚乙烯吡咯烷酮，幹法制粒後，加入硬脂酸鎂壓片，即得。實施例6：阿齊沙坦酯鉀鹽固體自微乳片的製備阿齊沙坦酯鉀鹽80g辛酸癸酸三甘油酯85g油酸50g聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯15g聚乙二醇-40氫化蓖麻油15g乳糖95g交聯聚乙烯吡咯烷酮15g二氧化矽5g製備工藝：辛酸癸酸三甘油酯、油酸混勻後，將阿齊沙坦酯鉀鹽加入其中攪拌使其溶解，再依次加入聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-40氫化蓖麻油，攪拌使其混合均勻後，加入乳糖、交聯聚乙烯吡咯烷酮、二氧化矽，粉末直接壓片，即得。實施例7：阿齊沙坦酯鉀鹽固體自微乳微丸膠囊的製備阿齊沙坦酯鉀鹽80g二乙二醇單乙基醚90g亞油酸單甘油酯35g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯5g微晶纖維素75g乳糖25g羧甲基澱粉鈉10g製備工藝：將阿齊沙坦酯鉀鹽加入二乙二醇單乙基醚中攪拌使其溶解，再依次加入亞油酸單甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，攪拌使其混合均勻後，加入微晶纖維素、乳糖、羧甲基澱粉鈉，混勻，擠出滾圓法製備成微丸，裝膠囊即得。實施例8：阿齊沙坦酯鉀鹽固體自微乳微丸膠囊的製備阿齊沙坦酯鉀鹽80g油酸聚乙二醇甘油酯90g油酸乙酯35g吐溫-805g丙二醇5g微晶纖維素95g羧甲基澱粉鈉10g製備工藝：油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯混勻後，將阿齊沙坦酯鉀鹽加入其中攪拌使其溶解，再依次加入吐溫-80、丙二醇，攪拌使其混合均勻後，加入微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉，混勻，以水為粘合劑採用離心造粒法製備微丸，裝膠囊即得。實施例9：阿齊沙坦酯鉀鹽固體自微乳微丸膠囊的製備阿齊沙坦酯鉀鹽40g二乙二醇單乙基醚70g辛酸癸酸三甘油酯35g聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯5g聚氧乙烯35蓖麻油5g微晶纖維素95g羧甲基澱粉鈉10g製備工藝：將阿齊沙坦酯鉀鹽加入二乙二醇單乙基醚中攪拌使其溶解，再依次加入辛酸癸酸三甘油酯、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油，攪拌使其混合均勻後，加入微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉，混勻，擠出滾圓法製備微丸，裝膠囊即得。阿齊沙坦酯鉀鹽固體自微乳製劑溶出度測定方法:採用中國藥典（2015版）中溶出度與釋放度測定法第三法（小杯法）測定實施例4、5、7、9所得阿齊沙坦酯鉀鹽固體自微乳製劑的溶出度：取片劑或膠囊，將其分別裝入沉降籃中，以0.4%SDS溶液（或其他緩衝液）250mL為溶出介質，轉速為每分鐘100轉進行試驗，在5，10，30，45，60min分別取溶液5mL，同時補加相同溫度、相同體積的蒸餾水，所取樣品立即濾過，取續濾液採用高效液相色譜法進行測定，取對照品適量，按外標法計算溶出度，其結果如下：處方5分鐘10分鐘30分鐘45分鐘60分鐘484%99.4%100.1%100.4%99.4%585%99.1%100.1%100.1%100.1%687%99.2%100.2%100.2%99.8%782%100.3%100.2%100.2%99.7%888%99.1%100.3%100.3%100.1%982%100.2%100.1%100.1%100.2%由上圖可以看出，10min後所得阿齊沙坦酯鉀鹽固體自微乳製劑基本完全釋放。以上所述僅為本發明的較好實施例，凡依本發明申請專利範圍所做的變化與修改，皆應屬本發明的涵蓋範圍。當前第1頁1 2 3