取代的硝化兒茶酚、它們在治療某些中樞和周圍神經系統疾病中的用途以及含有它們的...的製作方法

2023-05-27 07:00:46 3

專利名稱：取代的硝化兒茶酚、它們在治療某些中樞和周圍神經系統疾病中的用途以及含有它們的 ...的製作方法
近年，通過抑制兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)可以給接受L-多巴加周圍AADC抑制劑治療的患有帕金森病的患者提供明顯的臨床改善這一假設，這種酶的新型抑制劑的開發得以加速。使用COMT抑制劑的原理基於它們抑制L-多巴O-甲基化成3-O-甲基-L-多巴的能力。COMT抑制通過增加血漿半衰期而減慢L-多巴從血漿中的消除(增加曲線下面積[AUC]而不改變L-多巴達到峰濃度或最大濃度的時間)。因此，藥代動力學改變可能比增加L-多巴的劑量有利，增加L-多巴的劑量也增加AUC，但是其另外升高峰濃度。在COMT抑制的存在下每隔2-6小時重複L-多巴給藥，平均血漿L-多巴濃度增加，而且儘管降低L-多巴劑量，但總濃度成比例地增加多於峰濃度。如所預測的，通過減慢L-多巴的消除，COMT抑制延長了單劑量L-多巴抗帕金森病的持續時間(Nutt，J.G.，Lancet，3511221-1222，1998)。迄今報導的最有效的COMT抑制劑，3，4-二羥基-4-甲基-5-硝基二苯甲酮(託卡朋(tolcapone)，澳大利亞專利AU-B-69764/87)和(E)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯醯胺(恩他卡朋(entacapone)，德國專利DE 3740383 A1)具有低納摩爾範圍內的抑制常數。託卡朋與恩他卡朋的不同之處在於，在周圍神經中託卡朋是更有效的COMT抑制劑，而且能穿透進入腦從而也抑制腦COMT。由於不可接受的肝毒性，目前僅使用恩他卡朋來治療接受L-多巴加周圍AADC抑制劑治療的患有帕金森病的患者。儘管還沒有確定腦COMT的抑制對治療帕金森病的有用性(Hauser，R.A.等，Mov Disord，1998，13，643-647)，但已有證據表明COMT抑制劑穿透血腦屏障可能在心境障礙的治療中是令人感興趣的(Moreau，J.L.等，Behav.Pharmacol.，1994，5，344-350；Fava，M.等，J Clin Psychopharmacol，1999，19，329-335)。
如上所述，託卡朋和恩他卡朋具有同樣的藥效團，3，4-二羥基-5-硝基苯基基團。已經確定與羰基共軛，如在託卡朋中，或者與碳碳雙鍵共軛，如在恩他卡朋中，大大增強COMT的抑制。另一方面，發現與甲醯基共軛的藥效團的區域異構體(regioisomer)僅有輕度活性，IC50在毫摩爾濃度範圍內，而當與碳碳雙鍵共軛形成類似物(3，4-二羥基-2-硝基苯基)乙烯基衍生物時，活性高大約一個數量級(R.A.Perez等，Biochemical Pharmacology 45(10)，1973-1981(1993)；R.A.Perez等，J.Med.Chem.35，4584-4588(1992))。PCT WO 96/37456公開了上述乙烯基衍生物在6位被負電性取代基取代的飽和類似物。據報導，這些化合物具有高的納摩爾範圍的IC50。
我們已經發現，在3，4-二羥基-2-硝基苯基藥效團的1位引入取代的吸電子部分帶來對於COMT抑制而言顯著有用的效果。相反，具有3，4-二羥基-6-硝基苯基取代模式的化合物具有很低的COMT抑制活性。相似地，只有帶有自由羥基的2-硝基取代的化合物或者在生理條件下可水解的烷醯基/芳醯基保護的衍生物具有高的選擇性COMT抑制活性，儘管從合成角度來說這些化合物並不是特別容易獲得的。化學文獻沒有揭示具有與2-硝基相鄰的自由或烷醯基/芳醯基取代的3，4-羥基的必要組合的化合物引入取代的吸電子部分對高度有效且選擇性的COMT抑制是必需的，而且所引用的所有其它化合物通常用於COMT抑制之外的用途。舉例來說，要求保護不相關取代的喹唑啉用於治療高血壓的GB 2088874 A(實施例20)描述了4-乙氧基-3-甲氧基-2-硝基苯乙酮作為中間體(含有兩個烷氧基)的製備，儘管實驗證據(NMR譜)清楚地表明硝化的主產物的確是區域異構體4-乙氧基-3-甲氧基-6-硝基苯乙酮(該化合物隨後在相同應用的實施例21中使用)。要求保護不相關的氮萘衍生物作為磷酸二酯酶4抑制劑的WO99/32449 A1在實施例30中描述了取代的3-環戊氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基中間體，其由於兩個羥基取代基(烷氧基和環烷氧基)的性質而不能用作COMT抑制劑。PCT WO 99/25335 A1要求保護基於公知羥醛產品從各種取代的二氫茚酮和四氫萘酮衍生來的化合物作為細胞增殖抑制劑，但是這些化合物都不含有COMT抑制所需的取代模式(如第26頁，第25-28行揭示了一種5，6-二甲氧基-7-硝基化合物，該化合物的烷氧基將完全阻止COMT的抑制)。該研究組後來進一步公開了這些化合物的構效細節(H.Shih等，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，10，487-490(2000))。更早的報導如Bhakuni，D.S.等，Indian J.Chem.，Sect.B 24B(6)，596-601(1985)，涉及不相關生物鹼化合物的合成的Chemical Abstracts 10469049描述了一種作為中間體化合物的在氧原子位含有烷基和苄基因此也不適用於COMT抑制的重氮苯乙酮(RN 99613-06-6)。Chemical Abstracts 89101857和JP 53012421 A2的權利要求包括一些也不能用作COMT抑制劑的取代的烷氧基硝基二氫茚酮。
本發明涉及分子式I的化合物，以及它們的藥學可接受的鹽 式中R1和R2相同或不同，並且表示氫或生理條件下可水解的基團、任選地取代的低級烷醯基或芳醯基、任選地取代的低級烷基或芳基磺醯或任選地取代的低級烷氧羰基或任選地取代的低級烷基氨基甲醯基，或者一起表示低級亞烷基或環亞烷基；R3表示氫或任選地取代的烷醯基或芳醯基；R4表示任選地取代的飽和或部分不飽和的低級烷基或芳基，或者與R3一起表示任選地取代的飽和或部分不飽和的碳環；A表示氧或NR5基團，其中R5表示NHR6而且R6表示任選地取代的低級烷基或芳基，或者OR7基團，其中R7表示氫、低級烷基或低級烷醯基，或者當R4表示OR8基團，其中R8表示任選地取代的低級烷醯基或芳醯基時，A表示任選地取代的亞烷基。
術語「低級」意指具有最多8個，優選最多4個碳原子的殘基。單獨使用的或者與術語「烷醯基、烷氧羰基、亞烷基、環亞烷基、烷氧羰氧基、烷基氨基」組合使用的術語「烷基」意指直鏈或支鏈飽和烴殘基。術語「滷素」意指氟、氯、溴和碘。術語「芳基」意指任選地取代的芳族碳環基，優選是單或雙環基。
為了製備分子式I的化合物的藥物組合物，將惰性的藥學可接受的載體與活性化合物共混。藥學可接受的載體可以是固體或者液體。固體形式製劑包括散劑、片劑、可分散的顆粒劑和膠囊劑。固體載體可以是一種或多種也可以作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑的物質；它也可以是一種包封材料。
優選地，藥物製劑是單位劑量形式，例如包裝的製劑、包裝含有不連續的量的製劑，如在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和散劑。
劑量可以依據患者的需要、疾病的嚴重程度和使用的具體化合物而變化。為了方便起見，可以將每日總劑量在一天中分成幾個部分給予。對於具體情況，適當劑量的確定是醫學領域技術人員的技能。材料和方法在鼠組織中的研究在所有實驗中，使用體重200-250g的60日齡雄性Wistar鼠(Harlan-Interfauna Ib érica，Barcelona，Spain)的組織(肝和腦)，在受控實驗條件下(12小時光照/黑暗循環及室溫24℃)將鼠放在兩個籠子裡。在實驗中使用從戊巴比妥(60mg/kg)麻醉的大鼠獲得的灌注鹽水的組織。將組織立即取出，在pH7.8的5mM磷酸鹽緩衝液中均化，並在-80℃貯存。
如前述文獻所述(Vieira-Coelho，M.A.，Soares-da-Silva，P.，BrainRes，1999，821，69-78)，通過將腎上腺素甲基化成變腎上腺素的能力來評價COMT活性。將0.5ml肝和腦勻漿的等分試樣和0.4ml磷酸鹽緩衝液(5mM)預培養20分鐘；然後在飽和濃度的S-腺苷-L-甲硫氨酸，甲基給體(肝，500μM；腦，100μM)的存在下，將反應混合物和增加濃度的腎上腺素(0.1到2000μM；0.1ml)一起培養5分鐘(肝)或15分鐘(腦)。培養介質還包含帕吉林(100μM)、MgCl2(100μM)和EGTA(1mM)。在連續振蕩和無氧合的光保護的條件下，在37℃進行預培養和培養。
在為了研究COMT抑制劑對酶活性的抑制作用的實驗中，將反應混合物和增加濃度的試驗化合物(0.1到3000nM)一起預培養20分鐘；在飽和實驗確定的相應Km值的5倍濃度的腎上腺素的存在下進行培養。在培養期結束時，將試管轉移到冰中，並通過加入200μl 2M的高氯酸終止反應。然後離心樣品(200xg，4分鐘，4℃)，500μl在0.22μm孔徑的Spin-X濾管(Costar)上過濾的上清液用於變腎上腺素的測定。
在設計來評價口服生物利用度、半衰期和腦接觸的實驗中，將試驗化合物(在含有10％吐溫80的鹽水中)經胃管給予禁食一夜的大鼠。然後，以定義的時間間隔取出肝和腦並按上述方法用於確定COMT活性。在人成神經細胞瘤細胞中的研究從美國典型培養物保藏中心獲得SK-N-SH細胞(ATCC HTB-11)，並在37℃在5％CO2-95％空氣的溼大氣中保存。細胞在補加有10％胎牛血清、100U/ml青黴素G、0.25μg/ml兩性黴素B、100μg/ml鏈黴素和25mM的N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)的基本培養基中生長。為了傳代培養，將細胞用0.05％的胰蛋白酶-EDTA離解，分裂1∶4，並且在21cm2生長面積的Costar瓶(Costar，Badhoevedorp，荷蘭)中傳代培養。為了進行O-甲基化研究，將細胞接種在96孔盤中，並且在每次實驗前24小時將培養基變成不含胎牛血清的培養基。細胞培養基每兩天改變一次，一般來說在細胞達到鋪滿後(5-7天)且每平方釐米含有約100μg細胞蛋白時進行實驗。在實驗當天，吸出生長培養基並用磷酸鹽緩衝液(5mM)洗滌細胞。在飽和濃度的S-腺苷-L-甲硫氨酸，甲基給體(250μM)、帕吉林(100μM)、MgCl2(100μM)和EGTA(1mM)的存在下，通過將腎上腺素甲基化成變腎上腺素(0.03到100μM)的能力來在細胞單層中評價COMT活性。在連續振蕩且無氧合的光保護的條件下，在37℃進行預培養和培養。預培養後，將細胞和1000μM的腎上腺素一起培養15分鐘。通過加入15μl 2M的高氯酸終止反應。在注入高壓液相色譜測定變腎上腺素之前，將酸化的樣品在4℃貯存。利用高壓液相色譜技術通過電化學檢測進行變腎上腺素的測定。變腎上腺素的檢測下限範圍為350到500fmol(0.5到1.0pmol/mg蛋白/h)。
使用GraphPad Prism統計軟體包(Motulsky，H.G.等，GraphPadPrisms，GraphPad Prism Software Inc.，San Diego，1994)從非線性回歸分析計算COMT活性的Km和Vmax值。為了計算IC50值，將單點抑制等式的參數擬合到實驗數據。幾何平均值以95％置信限給出，算術平均值以S.E.M.給出。使用Newman-Keuls多重比較試驗，通過單向方差分析(ANOVA)進行統計分析來比較數值。
以人血清白蛋白作為標準，用Bradford方法(Bradford，M.M.，Anal.Biochem.，72248-254，1976)確定勻漿中的蛋白含量。在所有樣品中蛋白含量類似(約2mg/500μl勻漿)。結果體外COMT抑制研究在增加濃度的腎上腺素存在下培養肝和整個腦勻漿導致變腎上腺素濃度依賴性形成，Km(μM)和Vmax(nmolmg蛋白-1h-1)值對腦為0.7(0.5，0.9；95％置信區間)和1.31±0.02，對肝為238.5(128.5；348.5)和61.6±3.8。從這些動力學參數，可以選擇腎上腺素的飽和濃度用於抑制研究(肝，腎上腺素＝1000μM；腦，腎上腺素＝100μM)。
在肝和腦勻漿中，分子式1-51的化合物和恩他卡朋(參考化合物)明顯降低腎上腺素的O-甲基化(見表1)。當在完整的SK-N-SH細胞中進行COMT抑制實驗時，也發現所列化合物明顯降低腎上腺素的O-甲基化(見表1)。體外(in vitro ex vivo)COMT抑制研究發現化合物20和24是有效的腦COMT抑制劑，在口服給藥後30分鐘內實現最大抑制作用(表2)。化合物24在腦和肝COMT中表現出相似的抑制圖，而化合物20對腦COMT比對肝COMT更有效。相似地，與用恩他卡朋觀察到的一樣，化合物5作為周圍COMT抑制劑比在腦中更有效。
表1.在大鼠肝和腦勻漿及SK-N-SH細胞中化合物1-51和恩他卡朋對COMT活性的影響。試驗化合物的濃度在肝勻漿中是3μM，在腦勻漿和SK-N-SH細胞中是100nM。結果是n＝4-8的平均值±S.E.M.。
表2.大鼠腦和肝勻漿中的COMT活性(對照的％)，胃管給予化合物5、20、24和恩他卡朋後0.5、1、3、6和9小時後測定。結果是每組4-8此實驗的平均值±S.E.M.。
時間(小時)0.5 136 9肝肝 肝 肝肝52.1±0.5 26.5±1.352.1±2.679.0±14.8 108.9±6.620 57.9±4.764.4±5.066.5±7.894.5±0.3110.1±9.024 6.2±0.8 8.4±1.6 61.9±10.8 91.6±8.8125.9±9.1恩他卡朋1.8±0.3 3.8±1.1 14.1±2.226.4±5.475.3±7.9腦 腦 腦 腦 腦512.2±0.325.5±1.852.2±2.392.5±7.9102.3±1.520 25.8±4.331.4±3.049.4±5.381.3±3.772.8±6.824 18.7±1.618.7±0.637.0±5.964.8±3.798.4±2.7恩他卡朋28.3±7.055.2±7.069.9±6.480.1±7.177.2±3.4結論分子式I的化合物是非常有效的兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，在治療某些中樞和周圍神經系統疾病中具有潛在的有價值的藥學性質，在所述疾病中兒茶酚胺的O-甲基化的抑制可能具有治療益處，所述疾病如心境障礙、帕金森病和帕金森病障礙(parkinsoniandisorder)、胃腸失調、水腫形成狀態和高血壓。通過改善對COMT抑制的選擇性，使用增強與腦的接觸並限制在周圍的活性的COMT抑制劑，如化合物20的可能性在治療心境障礙方面展現出新的前景。另一方面，通過改善在周圍的COMT抑制的選擇性，使用限制進入腦的COMT抑制劑，如化合物5和24，在治療帕金森病和帕金森病障礙、胃腸失調、水腫形成狀態和高血壓方面也展現出新的前景。當考慮治療患有帕金森病並接受L-多巴加周圍AADC抑制劑的患者時，這是特別重要的，因為容易進入腦的COMT抑制劑可能引起過度的多巴胺能刺激，即在L-多巴治療的患者中誘導運動障礙和精神混亂的可能性。
本文公開的本發明由下面的製備實施例所例釋，這些實施例並不限制本發明的範圍。可選途徑和類似結構對本領域技術人員來說是清楚的。
在乙腈(14mL)中溶解上述得到的α-溴酮(1.38g，5mmol)，並加入嗎啉(1.5mL，15mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，加入過量的鹽酸乙醇溶液，過濾形成的沉澱，用冷的無水乙醇洗滌，並真空乾燥至恆重，得到黃色晶體，熔點209～212℃。實施例2～3通過使用上述技術和本領域技術人員公知的相關程序，並使用適當的仲胺製備下面的化合物1-(3，4-二羥基-2-硝基苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙酮1-(3，4-二羥基-2-硝基苯基)-2-哌啶-1-基-乙酮在二氯甲烷(20mL)中溶解以上得到的取代的兒茶酚(0.36g，1mmol)，並用mmol量的100％硝酸(1.1mmol)處理冷卻的溶液(-10℃)。將反應混合物用鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾。向溶液中加入吡啶(0.24g，3mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶，再加入氯甲酸乙酯(0.32g，3mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，然後用冷的0.1M磷酸溶液和鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下蒸發揮發性組分，得到白色沉澱，該沉澱用二氯甲烷和石油醚的混合物重結晶，得到白色晶體，熔點164～166℃。
1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-嗎啉-4-基-丙烷-1-酮(化合物26，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-哌啶-1-基-丙烷-1-酮(化合物27，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-酮(化合物28，表1)1-[3-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-氧-丙基]-哌啶-3-羧酸二乙胺(化合物31，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(3-甲基-哌啶-1-基)-丙烷-1-酮(化合物32，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙烷-1-酮(化合物33，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(八氫喹啉-1-基)-丙烷-1-酮(化合物34，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-丙烷-1-酮(化合物35，表1)3-(4-苄基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二二羥基-2-硝基-苯基)-丙烷-1-酮(化合物36，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮(化合物37，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮(化合物38，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮(化合物39，表1)
碳酸2-乙氧羰氧基-3-硝基-4-(4-苯基-丁醯)-苯酯乙酯(化合物51，表1)
權利要求
1.一種通式為I的化合物及其藥學可接受的鹽 式中R1和R2相同或不同，並且表示氫、任選地取代的低級烷醯基或芳醯基、任選地取代的低級烷氧羰基，或任選地取代的低級烷基氨基甲醯基；R3表示氫或任選地取代的烷醯基或芳醯基；R4表示任選地取代的飽和或部分不飽和的低級烷基或芳基，或者與R3一起表示任選地取代的飽和或部分不飽和的碳環；A表示氧或NR5基團，其中R5表示NHR6，其中R6表示任選地取代的低級烷基或芳基，或者OR7基團，其中R7表示氫、低級烷基或低級烷醯基，或者當R4表示OR8基團，其中R8表示任選地取代的低級烷醯基或芳醯基時，A表示任選地取代的亞烷基。
2.權利要求1的化合物，其中R4被至少一個芳基或雜環烷基取代。
3.權利要求1的化合物，包括6，7-二羥基-8-硝基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；5，6-二羥基-7-硝基-茚滿-1-酮；2-(3，4-二甲氧基-苯亞甲基)-6，7-二羥基-8-硝基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-苯基-甲酮；5，6-二羥基-7-硝基-茚滿-1-酮肟；2-(3，4-二甲氧基-苯亞甲基)-5，6-二羥基-7-硝基-茚滿-1-酮；2-(4-二甲氨基-苯亞甲基)-5，6-二羥基-7-硝基-茚滿-1-酮；2-(4-二甲氨基-苯亞甲基)-6，7-二羥基-8-硝基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；5，6-二羥基-2-(4-羥基-3-甲氧基-5-硝基-苯亞甲基)-7-硝基-茚滿-1-酮；6，7-二羥基-2-(4-羥基-3-甲氧基-5-硝基-苯亞甲基)-8-硝基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；2-(3，4-二羥基-苯亞甲基)-5，6-二羥基-7-硝基-茚滿-1-酮；2-(3，4-二羥基-苯亞甲基)-6，7-二羥基-8-硝基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-苯基-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-4-苯基-丁烷-1-酮；2-(3，4-二羥基-5-硝基-苯亞甲基)-5，6-二羥基-7-硝基-茚滿-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-戊烷-1-酮；2，3-二羥基-1-硝基-蒽醌；丁酸6-丁酸基-2-硝基-3-(3-苯基-丙醯)-苯酯；丁酸3-苯甲醯-6-丁酸基-2-硝基-苯酯；碳酸4-苯甲醯-2-乙氧羰氧基-3-硝基-苯酯乙酯；碳酸2-乙氧羰氧基-3-硝基-4-(3-苯基-丙醯)-苯酯乙酯；碳酸4，5-二苯甲醯-2-乙氧羰氧基-3-硝基-苯酯乙酯；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-2-苯基乙酮；乙酸3-乙酸基-7，7-二甲基-1-硝基-8-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基酯；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-嗎啉-4-基-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-哌啶-1-基-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-酮；5，6-二羥基-2-嗎啉-4-基甲基-7-硝基-茚滿-1-酮；1-[3-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-氧-丙基]-哌啶-3-羧酸二乙基醯胺；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(3-甲基-哌啶-1-基)-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(八氫喹啉-1-基)-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-丙烷-1-酮；3-(4-苄基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮；乙酸6-乙酸基-2-硝基-3-(3-苯基-丙烯醯)-苯酯；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-苯基-丙烯酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙酮；5，6-二羥基-7-硝基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-茚滿-1-酮；5，6-二羥基-7-硝基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-茚滿-1-酮；乙酸6-乙酸基-2-硝基-3-苯乙醯-苯酯；乙酸2-乙酸基-4-(1-乙酸基-2-苯基-乙烯基)-3-硝基-苯酯；丁酸6-丁酸基-2-硝基-3-苯乙醯-苯酯；碳酸2-乙氧羰氧基-3-硝基-4-苯乙醯-苯酯乙酯；乙酸6-乙酸基-2-硝基-3-(4-苯基-丁醯)-苯酯；丁酸6-丁酸基-2-硝基-3-(4-苯基-丁醯)-苯酯或碳酸2-乙氧羰氧基-3-硝基-4-(4-苯基-丁醯)-苯酯乙酯。
4.一種治療患有某些中樞和周圍神經系統疾病的個體的方法，在所述疾病中減少兒茶酚胺的O-甲基化可能具有治療益處，所述疾病如心境障礙、帕金森病和帕金森病障礙、胃腸失調、水腫形成狀態和高血壓，所述方法包括給予個體在個體中有效治療所述疾病的量的權利要求1、2或3的化合物。
5.一種包含治療有效量的權利要求1、2或3的化合物，以及藥學可接受的載體的藥物組合物。
6.權利要求1、2或3的化合物在藥物生產中的用途，所述藥物用於治療患有中樞或周圍神經系統疾病的個體。
7.權利要求1、2或3的化合物在藥物生產中的用途，所述藥物用於治療心境障礙、帕金森病和帕金森病障礙、胃腸失調、水腫形成狀態和高血壓。
8.權利要求1、2或3的化合物在治療中的用途。
9.權利要求1、2或3的化合物在藥物生產中的用途，所述藥物用作COMT抑制劑。
全文摘要
本發明描述了分子式(I)的新化合物。該化合物在治療某些中樞和周圍神經系統疾病中具有潛在的有價值的藥學性質。
文檔編號C07D295/108GK1454203SQ0181441
公開日2003年11月5日 申請日期2001年6月21日 優先權日2000年6月21日
發明者戴維·亞歷山大·利爾蒙斯, 帕特裡西奧·曼努埃爾·維埃拉·蘇亞雷斯·達席爾瓦 申請人:坡特拉有限公司