包含替託品鹽的用於吸入的氣霧製劑的製作方法

2023-06-14 01:20:01 2

專利名稱：包含替託品鹽的用於吸入的氣霧製劑的製作方法
技術領域：
本發明是關於溶解於水的藥物上可接受的替託品鹽的無推進劑的氣霧制物。根據本發明的製劑特別適合於藉助於噴霧器霧化活性物質通過吸入投藥活性物質。優選的適應症為氣喘及/或COPD。
替託品鹽，其化學式為(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羥基二-2-噻吩乙醯)氧]-9，9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.02，4]壬烷，在歐洲專利申請EP 418716 A1已知為溴化替託品。溴化替託品鹽具有以下的化學結構 這化合物具有價值的藥理特性且以溴化替託品為人所知。替託品及其鹽類是高度有效的抗膽鹼能的藥物。因此在治療氣喘或COPD(慢性阻塞性肺炎)上可提供治療效益。溴化替託品一水合物在藥理上也具有價值。
兩化合物都是本發明優選的目的。

發明內容
本發明是關於這些化合物的可吸入使用的液體活性物質製劑，其中根據本發明的液體製劑合乎高品質標準。
為達到活性物質在肺部的最佳活性物質分布，使用合適的吸入器投藥無推進氣體的液體製劑。特別適合的吸入器為能夠在幾秒鐘內將具有治療目的所需的劑量的少量液體製劑霧化以形成適合治療性吸入的氣霧劑。在本發明範圍內，優選的噴霧器為能夠在優選的一或兩次噴出中，將少於100微升，優選是少於50微升，最佳是少於20微升的活性物質液體霧化，以形成平均顆粒大小小於20微米，優選小於10微米的氣霧劑，使得該氣霧劑的可吸入部分相當於治療上有效的量。
這種定劑量的吸入性液體藥物組合物是以無推進劑方式給藥的儀器，在例如國際專利申請WO 91/14468的「霧化裝置與方法」以及也在WO 97/12687中，其圖6a及6b以及與此有關的描述已有詳述。在這種噴霧器中，藥物溶液通過高達500巴的高壓轉變成氣霧，指向肺部而噴出。在本說明書範圍內，上述參考文獻明顯地列入全部內部。
在這種吸入器中，溶液製劑儲存在儲存槽中。所使用的活性物質製劑在儲存時要有足夠穩定是必需的，同時如果可以無須進一步處理可直接投藥，以配合其醫用目的。此外，它們必須不含任何可能和吸入器相互作用的成分以致於損害吸入器或產生的氣霧劑的溶液質量。
為將溶液霧化，使用特別的噴嘴，如在WO 94/070607或WO 99/16530中已描述的，兩者在本文中作為參考文獻。
WO 98/27959揭示上述吸入器的溶液製劑，其包含作為添加劑的乙二胺四乙酸的二鈉鹽(或乙二胺四乙酸二鈉二水合物或乙二胺四乙酸二鈉)。對使用上述吸入器將水溶性的溶液製劑轉變為可吸入性的氣霧劑，本說明書傾向使用最低濃度為50mg/100ml的乙二胺四乙酸二鈉，以減少霧化的異常。在本文所公開的實施例中，有一種包含溴化替託品的製劑其pH值為3.2或3.4。在這種製劑中，活性物質可溶解於水。乙二胺四乙酸二鈉的比例仍為50mg/100ml。
令人驚訝的，現在發現替託品鹽溶液的水溶性製劑在pH值低於3.2時特別穩定，優選的為低於3.1。
另外發現當使用Respimat噴霧器噴霧時，如果乙二胺四乙酸二鈉的量介於每100克製劑5毫克和20毫克之間，這類製劑在與現有技術中已知含溴化替託品製劑比較，顯示提供組合物的分散減少。根據本發明製劑的噴霧質量很好。這樣產生的氣霧劑對吸入給藥有非常良好的特性。此外，根據本發明製劑具有改進的穩定性且減少病人對乙二胺四乙酸二鈉的負擔。
因此本發明的目的為提供一種含有一藥物上可接受的替託品鹽且合乎高標準的所需的水溶性活性物質製劑，這對使用上文所提的吸入器達到溶液最佳噴霧效果所必要的。根據本發明活性物質製劑必須具有足夠高的藥物質量，其應有幾年儲存期的藥物穩定性，優選的至少一年，更佳的為兩年。
另一目的為提供無推進劑的包含替託品鹽溶液製劑，使用吸入器在壓力下進行霧化，通過產生的氣霧劑所輸送的組合物在特定範圍內可再現性。
另一個目標為提供一種以水為溶劑的包含替託品鹽的液體製劑的可吸入的製劑，其是穩定的且減少病人對化學物質的負擔至最低程度。
根據本發明，可使用任何藥物上可接受的替託品鹽作為製劑。當替託品一詞使用於本發明的範圍內時，是作為替託品類的參照。替託品的參照相當於游離的銨的陽離子。替託品鹽因此包含一陰離子作為相反離子。可用於本發明範圍內的替託品鹽優選為包含除了替託品外作為相反離子(陰離子)的，還有氯離子，溴離子，碘離子，甲磺酸根離子，對甲苯磺酸根離子及/或甲基硫酸根離子的化合物。
在本發明範圍內優選是溴化替託品鹽。在本發明範圍內溴化替託品的參照通常理解為所有可能的非晶態及晶態的改性的溴化替託品的參照。例如這些可以在其晶體結構中含有溶劑分子。根據本發明，在所有溴化替託品的晶體改性中含有水(水合物)是優選的。在本發明的範圍內特佳的為使用溴化替託品一水合物。
本製劑優選為不含有任何其他的不含替託品的活性物質或其藥物上可接受的鹽的活性物質。
根據本發明製劑中的一種或多種的替託品鹽類溶解於水中。不使用其他溶劑。特別的是，這種製劑沒有推進氣體。
根據本發明的製劑優選只含有單一的替託品鹽，優選為溴化替託品或溴化替託品一水合物。然而，這種製劑也可能含有不同替託品鹽類與溶劑合物的混合物。
依據最終的藥物製劑的替託品比例，替託品鹽的濃度決定於所要達到的治療效果。大部分對替託品響應的病症，替託品的濃度介於每100克製劑0.01克和每100克製劑0.06克之間。因為製劑的密度為1g/cm3，100克的製劑相當於100ml的體積。在本說明書範圍內，「每100ml」或「/100ml」的表達方式，除非不同的陳述，在每種狀況下的為每100毫升的製劑。優選為0.015g/100ml至0.055g/100ml的量，更優選為0.02g/100ml至0.05g/100ml的量。最佳的量為每100毫升製劑0.023±0.001克至每100毫升製劑0.045±0.001克。
根據本發明製劑的pH值為介於2.7和3.1之間，優選為介於2.8和3.05之間，更佳為介於2.80和3.0之間，最佳為2.9。
通過添加藥理上可接受的酸調整pH值。
合乎此目的優選的無機酸實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適合的有機酸實例為抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。優選的無機酸為鹽酸和硫酸。也可能使用與活性物質形成酸加成鹽的酸。在有機酸中抗壞血酸，富馬酸和檸檬酸為優選的，最佳為檸檬酸。必要時，也可使用上述酸的混合物，特別在除了具有酸化性質外還具有其他性質的酸的情況下，例如作為調味劑或抗氧化劑的酸，如檸檬酸與抗壞血酸。
在上述所提的酸中，清楚指明鹽酸和檸檬酸為特別優選。
必要時，藥理上可接受的鹼可用於精確地滴定pH值。適合的鹼包括例如鹼金屬氫氧化物和鹼金屬碳酸鹽。優選的鹼金屬離子為鈉。如果使用這類的鹼，必須注意確保包含在最終藥物製劑的最終鹽與上述酸在藥理上是相容的。
根據本發明，製劑包含乙二胺四乙酸(EDTA)或其一種已知鹽類，例如乙二胺四乙酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉二水合物，作為穩定劑或絡合物成形劑。使用乙二胺四乙酸二鈉為優選。
根據乙二胺四乙酸二鈉的含量為介於每100毫升製劑5毫克與每100毫升製劑20毫克之間，優選為介於每100毫升製劑5毫克和每100毫升製劑15毫克之間，更佳的為介於每100毫升製劑8毫克和每100毫升製劑12毫克之間，最佳的為每100毫升製劑10毫克。
若使用一種不同的乙二胺四乙酸的鹽或其酸，則使用類似量的絡合劑。
注意到涉及乙二胺四乙酸二鈉，也可以類似地使用其他的雖然與乙二胺四乙酸或其鹽相比並不優選的添加物，但其具有絡合性質可取代使用，例如氮三乙酸及其鹽類。
在本發明範圍內，絡合劑優選是指能夠進入配位鍵合的分子。優選的，通過這些化合物陽離子最佳是金屬陽離子進行絡合。
根據本發明，製劑也可添加其他藥理上可接受的助劑。
在本文中助劑和添加劑是指任何藥理上可接受，治療上有用的物質，其不是一種活性物質，但可在藥理上適合的溶劑中與活性物質一起進行調配，以改善活性物質製劑的質量。優選的，這些物質無藥理作用或在所要的治療狀況下沒有相當的或至少沒有所要的藥理作用。這些助劑和添加劑包括例如其他的穩定劑、絡合劑、抗氧化劑、和/或可延長最終藥物製劑保存期限的防腐劑、調味劑、維生素和/或其他本技術中已知的添加劑。這種添加劑也包含藥理上可接受的鹽類，例如氯化鈉。
優選的助劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸，但其前提為其沒有用於調整pH值，維生素A、維生素E、生育酚和類似的在人體中存在的維生素或維生素前體。
可添加防腐劑以保護製劑免於病源菌的汙染。適合的防腐劑為現有技術中所已知，特別是氯苄烷銨，或苯甲酸，或苯甲酸鹽，例如苯甲酸鈉，其濃度為現有技術所已知。優選的，根據本發明，製劑中混合有氯苄烷銨。氯苄烷銨的量介於每100毫升製劑5毫克和每100毫升製劑20毫克之間，優選為介於每100毫升製劑5毫克和每100毫升製劑15毫克之間，更佳的為介於每100毫升製劑8毫克和每100毫升製劑12毫克之間，最佳的是每100毫升製劑10毫克。
優選的製劑除了水溶劑和替託品鹽之外，只包含氯苄烷銨，乙二胺四乙酸二鈉和調整pH值所需的酸，優選為鹽酸。
如已提過的，溴化替託品描述於EP 418 716 A1。
結晶的溴化替託品一水合物可使用下列詳述的製備方法得到。
根據本發明，為了製備結晶的一水合物，用EP 418 716 A1所公開的製備方法所得的溴化替託品，例如首先溶解於水，加熱，以活性碳純化，且在除去活性碳後，於緩慢冷卻時慢慢結晶出溴化替託品一水合物。
優選為描述於下的步驟在合適的確定尺寸的反應容器中，溶劑與例如由EP 418 716 A1所示製備方法製得的溴化替託品混合。對加入的每一摩爾溴化替託品，使用0.4至1.5公斤的水為溶劑，較佳為0.6至1公斤，最佳為約0.8公斤。加熱攪拌所得的混合物，優選至高於50℃，最佳至高於60℃。可選擇的最高溫度由使用的溶劑(水)的沸點所決定。優選的混合物加熱至80至90℃的範圍內。
在此溶液中加入活性碳，不論是乾燥或用水潤溼的。優選為每摩爾加入的溴化替託品加入10至50克，更佳為15至35克，最佳約為25克的活性碳。需要時，在加入含有溴化替託品的水溶液前，活性碳在水中懸浮。為懸浮活性碳，對加入的每摩爾溴化替託品，使用70至200克的水，較佳為100至160克，更佳的約為135克。如果活性碳預先懸浮於水，則在加入含溴化替託品的水溶液前，建議用等量的水再次衝洗。
加入活性碳後，以恆溫持續攪拌5至60分鐘，優選為10至30分鐘，更佳為約15分鐘，並且過濾所得的混合物以除去活性碳。接著用水衝洗濾紙。對所使用的每摩爾的溴化替託品，本處使用140至400克的水，優選為200至320克，最佳約為270克的水。
然後將濾液緩慢冷卻到優選20至25℃的溫度。冷卻的優選冷卻速率為每10至30分鐘為1至10℃，優選每10至30分鐘為2至8℃，更佳的每10至20分鐘為3至5℃，最佳的每20分鐘為3至5℃。需要時，冷卻至20至25℃可接著進一步冷卻至20℃以下，優選為10至15℃。
冷卻完成後持續攪拌20分鐘至3小時，優選為40分鐘至2小時，更佳約為1小時以完成結晶。
接著用過濾或抽氣過濾去除溶劑以分離獲得的結晶。將獲得的結晶進一步清洗，建議使用水或丙酮作為清洗的溶劑。為清洗獲得的溴化替託品一水合物結晶，所加入的每摩爾溴化替託品可使用0.1升至1.0升的溶劑，優選為0.2升至0.5升，更佳約為0.3升。必要時可重複清洗步驟。獲得的產物以真空乾燥或使用循環加熱的空氣乾燥直至獲得2.5至4.0％的水含量。
根據一方面，本發明是關於使用上述步驟所得到溴化替託品一水合物結晶的上述的溶液製劑。
根據本發明包含溴化替託品鹽的藥物製劑優選使用上文所提的吸入器，根據本發明產生無推進劑的氣霧劑。在這裡再次清楚提到上文所描述的專利文件作為參考。
如開始所提的，優選的吸入器的進一步實施方案公開於WO 97/12687及其圖6。此噴霧器(Respimat)可以有利地產生根據本發明包含替託品鹽為活性物質的可吸入氣霧劑。基於其圓柱形狀且小於長9至15公分寬2至4公分的手提的大小，此裝置可被病患者隨時攜帶。此噴霧器在使用高壓下通過小噴嘴噴出固定體積的藥物製劑，以產生可吸入的氣霧劑。
優選的噴霧器基本上由外殼上方部分，泵外殼部分，噴嘴，鎖定鉗，彈簧外殼部分，彈簧與儲存容器所組成，其特徵為-固定於外殼上方部分的泵外殼與一端有噴嘴或噴嘴排列的噴嘴體，
-有閥體的中空活塞，-位於外殼上方部分且固定中空體的驅動凸緣，-位於外殼上方部分的鎖定鉗，-其中有彈簧的彈簧外殼，利用旋轉軸承可旋轉地安裝在外殼上方部分，-外殼下方部分，以軸的方向固定於彈簧外殼部分。
有閥體的中空活塞相當於WO 97/12687所公開的裝置。它部分突出在泵殼部分的圓柱且在圓柱中可軸向移動。特別參考

圖1至4尤其是圖3及相關說明部分。在彈簧鬆開時，有閥體的中空活塞在高壓末端施加5至60MPa(約50至600巴)的壓力在溶液上，優選為10至60MPa(約100至600巴)，即測出的活性物質溶液量。每次起動優選為10至50微升的體積，更佳為10至20微升的體積，10至15微升的體積為特別佳。
閥體優選安裝在面對噴嘴體的中空活塞末端。
於噴嘴體的噴嘴優選為微結構，即以微工藝製造。微結構的噴嘴體例如公開於WO 99/16530；因此作為本說明內容的參考，特別是圖1及相關的描述。
噴嘴體包含例如兩片由玻璃和/或矽制的並緊密地固定在一起，其中至少一片具有一或多個連結噴嘴入口末端與出口末端的微結構孔道。在噴嘴出口末端至少有一環形或非環形的開口，2至10微米深，5至15微米寬，深度優選為4.5至6.5微米，長度為7到9微米。
如有多個噴嘴開口，優選為兩個，噴嘴本體的噴嘴的噴霧方向可以彼此平行或在噴嘴開口方向互相相對傾斜。在噴嘴體的出口末端至少有兩個噴嘴開口的情況下，噴霧的方向可以彼此相對傾斜20至160度的角度，優選為60至150度的角度，最佳為80至100度。噴嘴開口優選的配置為相隔10至200微米，優選為相隔10至100微米，更佳為30至70微米。最佳為相隔50微米。
噴霧的方向因此相遇在噴嘴開口周圍。
如已提到的，液態的藥物製劑以高達600巴的進壓施加在噴嘴體，優選為200至300巴，通過噴嘴開口霧化成為可吸入的氣霧劑。優選的氣霧劑顆粒大小至多達20微米，優選為3至10微米。
鎖定鉗結構包含一彈簧，優選為作為機械能儲存器的圓柱形螺旋狀壓縮彈簧。這彈簧作用在作為彈簧件的驅動凸緣，其移動決定於鎖定裝置的位置。驅動凸緣的運行精確地被上方止擋器與下方止擋器所限制。彈簧優選是由往上的齒輪，如螺旋滑動齒輪，通過外扭距而繃緊，這是由外殼上方部分相對於外殼下方部分中的彈簧外殼旋轉而產生的。在這種情況下，外殼上方部分與驅動凸緣含有單速或多變速齒槽齒輪。
具有嚙合鎖定面的鎖定裝置以環形圍繞驅動凸緣。其是由例如本身徑向的彈性可變形的塑料或金屬環所組成。此環安裝在垂直於噴霧器軸的平面上。在鎖定彈簧後，鎖定裝置的鎖定面移入驅動凸緣的途徑並防止彈簧鬆開。鎖定裝置由一鍵觸發。觸發鍵與鎖定裝置連接或耦合。為觸發鎖定鉗結構，觸發鍵平行移至環形平面，優選為移入噴霧器，這可變形的環因此在環形面變形。鎖定鉗的結構細節描述於WO 97/20590。
外殼下方部分是沿軸移向彈簧外殼且覆蓋軸承，成為軸與儲存容器對溶液的驅動。
當噴霧器運作時，外殼上方部分相對於下方部分旋轉，外殼下方部分使彈簧外殼與其一起。彈簧同時通過螺旋滑動齒輪共同壓縮並拉緊，鎖定鉗結構自動嚙合。旋轉的角度優選為360度的等分數，例如180度。同時彈簧繃緊，外殼上方的驅動件移動給定的量，中空活塞被拉回到泵外殼的圓柱內，結果部分溶液從儲存容器被吸入噴嘴前面的高壓室中。
需要時，多個包含要霧化溶液的可替換儲存容器可以相繼移入噴霧器中然後使用。該儲存容器包含根據本發明的水溶性氣霧製劑。
霧化過程通過輕壓啟動鍵。鎖定件接著為驅動件開路。張緊的彈簧將活塞移入泵外殼的圓柱內。液體以霧化的形式由噴霧器的噴嘴噴出。
結構的進一步細節公開於PCT申請WO 97/12683和WO 97/20590，列入本文作為參考。
此噴霧器的構件由適合其功能的材料製造。噴霧器的外殼及其他部分-若功能允許優選由塑料製造，例如噴射鑄膜法。對醫藥用途，使用生理上可接受的材料。
與WO 97/12687圖6a/b相同的圖1a/b，顯示使用Respimat噴霧器可以有利地吸入根據本發明的水溶性噴霧製備物。
圖1a表示彈簧繃緊的噴霧化器縱切面，圖1b表示彈簧松馳的噴霧器縱切面。
外殼上方部分(51)包含泵外殼(52)，其一端裝有霧化器噴嘴的固定器(53)。其中固定器有噴嘴體(54)與過濾器(55)。固定於鎖定鉗的驅動凸緣(56)的中空活塞(57)，部分突出在泵外殼的圓柱中。中空活塞在其末端帶有閥體(58)。中空活塞通過墊片(59)封閉。外殼上方部分的內部具有止擋物(60)，當彈簧松馳時驅動凸緣可緊貼其上。止擋物(61)位於驅動凸緣上，當彈簧繃緊時，驅動力凸緣可緊貼其上。彈簧繃緊後，鎖定裝置(62)在外殼上方部分中的止擋器(61)與支撐體(63)之間滑動。啟動鍵(64)與鎖定裝置件連接。外殼上方部分止於接口件(65)且由可移動的護蓋(66)封閉。
具有壓縮彈簧(68)的彈簧外殼(67)藉助於固定卡扣(69)與旋轉軸承可旋轉地安裝於外殼上方部分。外殼下方部分(70)移入彈簧外殼。彈簧外殼內部具有可替換的儲存容器(71)以用於霧化液體(72)。儲存容器是由制動器(73)所關閉，通過制動器中空活塞突出進入儲存容器且其末端浸漬在溶液體中(貯存活性物質溶液)。
機械式計算器的軸(74)安裝在彈簧外殼的外面。驅動小齒輪(75)位於面向外殼上方部分的軸的末端。在軸上有滑動器(76)。
上述噴霧器適於霧化本發明的氣霧製劑以形成適合吸入的氣霧劑。
若使用上述技術(Respimat)霧化本發明的製劑，排出的量，至少佔吸入器中所有操作(噴出)量的97％，優選至少98％，應相當於限定量，其容許偏差範圍不超過這量的25％，優選為20％。每次噴出所傳送的限定量，優選為介於5和30毫克，更佳的為介於5和20毫克的製劑物。
然而，也可使用不是上述所提的吸入器而霧化本發明的製劑，例如噴射流吸入器(Jet-Stream Inhalator)。
實施例I.溴化替託品一水合物的合成例在合適的反應容器將15.0公斤的溴化替託品加入25.7公斤的水中。混合物加熱至80至90℃且以恆溫攪拌直至形成澄清溶液。以水潤溼活性碳(0.8公斤)並懸浮於4.4公斤的水中，將混合物加入含有溴化替託品的水溶液中，且用4.3公斤的水清洗。這樣得到的混合物於80至90℃攪拌至少15分鐘，然後以熱濾紙過濾到外圍溫度預熱至70℃的儀器中。濾紙以8.6公斤的水清洗。此儀器的內含物以每20分鐘3至5℃的速率降溫至20至25℃。使用冷水將此儀器進一步冷卻至10至15℃且至少再攪拌一小時以完成結晶。以抽氣過濾乾燥儀分離出結晶，分離的結晶漿體以9升冷水(10至15℃)和冷丙酮(10至15℃)清洗。得到的結晶於氮氣流中以25℃乾燥2小時。產量13.4公斤的溴化替託品一水合物(理論值的86％)。
II.製劑實例100毫升的藥物製劑包含

其剩餘成分為純化的水，或溫度15℃至31℃，密度1.00g/cm3的注射用的水還有實施例13至24與實施例1至12類似，但使用9毫克的乙二胺四乙酸二鈉。
還有實施例25至36與實施例1至12類似，但使用11毫克的乙二胺四乙酸二鈉。
還有實施例37至48與實施例1至12類似，但使用9毫克的氯苄烷銨。
還有實施例49至60
與實施例1至12類似，但使用11毫克的氯苄烷銨。
在其他實施例中，氯苄烷銨的量為8或12毫克。
在其他實施例中，乙二胺四乙酸二鈉的量為8或12毫克。
實施例中，最佳為實施例1至4。
權利要求
1.一種藥物製劑，其包括一種或多種替託品鹽作為活性物質，基於替託品鹽其濃度為介於每100毫升製劑0.01克與每100毫升製劑0.06克之間，其中在該藥物製劑中的一種或多種替託品鹽是以完全溶解的形式存在·水為唯一的溶劑，·以酸調整pH值使之介於2.7和3.1之間，優選為2.8和3.05之間，·藥理上可接受的防腐劑，·藥理上可接受的絡合劑及/或穩定劑及/或任選的一種或多種其他藥理可接受的助劑或添加劑。
2.根據權利要求1的藥物製劑，其特徵在於該替託品鹽為和氫溴酸、氫溴酸、氫碘酸、單甲基硫酸酯、甲磺酸與/或對甲苯磺酸的鹽類。
3.根據權利要求1的藥物製劑，其特徵在於該活性物質為溴化替託品。
4.根據權利要求1的藥物製劑，其特徵在於該活性物質為溴化替託品一水合物。
5.根據權利要求1至4中之一的藥物製劑，其特徵在於使用乙二胺四乙酸或其藥理上可接受的鹽類作為絡合物成形劑。
6.根據權利要求1至4中之一的藥物製劑，其特徵在於使用乙二胺四乙酸二鈉作為絡合物成形劑。
7.根據權利要求6的藥物製劑，其特徵在於乙二胺四乙酸二鈉的存在量介於每100毫升製劑5毫克和每100毫克調配物20毫克之間，優選為介於每100毫升製劑8毫克和每100毫升製劑12毫克之間。
8.根據權利要求1至7中之一的藥物製劑，其特徵在於該pH值介於2.8和3.0之間，優選為2.9。
9.根據權利要求1至7中之一的藥物製劑，其特徵在於以無機酸調整pH值，優選為鹽酸。
10.根據權利要求1至9中之一的藥物製劑，其特徵在於基於替託品鹽的濃度介於每100毫升製劑0.02克和高至每100毫升製劑0.05克之間，優選為介於每100毫升製劑0.023±0.001克和高至每100毫升製劑0.045±0.001克之間。
11.根據權利要求1至10中之一的藥物製劑，其特徵在於該製劑包含氯苄烷銨作為防腐劑。
12.根據權利要求1至11中之一的藥物製劑，其特徵在於除了水、替託品鹽、氯苄烷銨、乙二胺四乙酸二鈉、鹽酸與視情況選擇氯化鈉之外，不包含任何其它助劑與添加劑。
13.根據權利要求1至12中之一的藥物製劑，其特徵在於通過將0.057克的溴化替託品一水合物、10毫克無水氯苄烷銨，10毫克乙二胺四乙酸二鈉溶解於加至100毫升水中，且用1N鹽酸調整pH值至2.9，以製備100毫升製劑。
14.根據權利要求1至12中之一的藥物製劑，其特徵在於通過溶解0.028克的溴化替託品一水合物、10毫克無水氯苄烷銨，10毫克乙二胺四乙酸二鈉於加至100毫升的水中，且用1N鹽酸調整pH值至2.9，而製備100毫升製劑。
15.根據權利要求1至12中之一的藥物製劑，其特徵在於溶解基於替託品量為0.045克的替託品鹽、10毫克無水氯苄烷銨，10毫克乙二胺四乙酸二鈉於加至100毫升的水中，且用1N氫氯酸調整pH值至2.9，以製備100毫升製劑。
16.根據權利要求1至12中之一的藥物製劑，其特徵在於溶解基於替託品量為0.023克的替託品鹽、10毫克無水氯苄烷銨，10毫克乙二胺四乙酸二鈉於加至100毫升的水中，且用1N鹽酸調整pH值至2.9，以製備100毫升製劑。
17.根據權利要求1至16中之一的藥物製劑，其是用作以吸入方式給藥的藥物。
18.根據權利要求1至17中之一的藥物製劑的用途，它用於在WO91/14468所示的吸入器或WO 97/12687的圖6a和6b所述的吸入器中進行霧化。
19.一種根據權利要求1至17中之一的藥物製劑的用途，它用於在吸入器中的霧化，該吸入器以100至600巴的壓力通過至少具有一個2至10微米深，5至15微米寬的噴嘴開口的噴嘴，將一定量的藥物製劑霧化為可吸入的氣霧劑。
20.根據權利要求19的用途，其特徵在於該噴嘴開口至少為兩個噴嘴開口，其噴嘴開口的方向互相傾斜成為20至160度的角度。
21.根據權利要求19或20的用途，其特徵在於該固定量為10至50微升。
22.根據權利要求19至21的用途，其特徵在於該吸入器為長9至15cm，寬2至4cm。
23.根據權利要求19至22的用途，其特徵在於該釋出的製劑量介於5至30毫克，佔吸入器所有激發量的至少97％其容許偏差範圍為25％。
24.根據權利要求23的用途，其特徵在於該釋出的製劑量介於5至30毫克，佔吸入器所有激發量的至少97％，其容許偏差範圍為20％。
25.根據權利要求23或24的用途，其特徵在於該釋出的量達到吸入器所有激發量的至少98％。
26.一種根據權利要求1至17中之一的藥物製劑的用途，它作為藥物，特別用於治療氣喘及/或COPD。
27.一種根據權利要求1至17中之一的藥物製劑用於治療氣喘及/或COPD的方法，特別是在如權利要求18至25中之一的吸入器中。
28.一種用於製備根據權利要求1至17中之一的藥物製劑的方法，它是通過混合單個組成而進行。
全文摘要
本發明是關於一種溶於水的藥物上可接受的替託品鹽的無推進劑的氣霧製劑。根據本發明的製劑特別適合於藉助於霧化器而將活性物質形成氣霧以在氣喘及COPD症狀中以吸入方式施用活性劑。
文檔編號A61K9/08GK1646108SQ03808233
公開日2005年7月27日 申請日期2003年4月2日 優先權日2002年4月11日
發明者卡林·德雷赫塞爾, 巴巴拉·尼克勞斯－漢克, 克裡斯特爾·施梅爾澤, 皮特拉·巴思 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司