包含多巴胺受體配體的藥物製劑的製作方法

2023-06-14 14:27:46

專利名稱：包含多巴胺受體配體的藥物製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含多巴胺受體配體的穩定的、生物可利用的速釋製劑。本發明還描 述了通過給予所述製劑治療多種疾病的方法。
背景技術：
固體口服藥物組合物或製劑具有多種釋放特性，例如如FDA指導原則 ("Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms，，，1997 年 8月出版，IV-A部分)所述的速釋特性或如FDA指導原則(「Extended Release Oral Dosage Forms -Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations", Food and Drug Administration, CDER, 1997 ^ 9 17 M ) ^長釋放特性。在關於速釋特性的溶出試驗的指導原則中，在第一個30至60分鐘內，在溶液 中溶出至少80%的物質符合速釋特性的要求。因此，速釋固體劑型允許大多數或所有的活 性成分在例如60分鐘或更少的短世間內釋放，並且使藥物儘可能地被快速吸收。速釋製劑的另一個優點包括通過使靶藥物作為多種較低強度製劑或作為一種較 高強度製劑施用而增加了給藥的靈活性。食品和藥品管理局的指導原則(參見，例如ICH Guideline Q3B，第2版，2006年 7月)提供了在藥物製劑中可存在的降解產物的含量限制。
權利要求
1.一種藥物製劑，包含反式-1- {4- [2- [4- (2，3- 二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環 己基}-3，3_ 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其中所述製劑包含小於約的反 式-4- [2- [4- (2，3- 二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]_環己基_胺或其藥學可接受的鹽。
2.一種藥物製劑，包含約0. 05至約15mg的反式-I-{4-[2-[4-(2，3- 二氯苯基)_哌 嗪-1-基]-乙基]_環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其中所述製劑提供的 體內血漿特徵包括(i)小於約26.3ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約2ng· hr/mL的平均AUCchoo，和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
3.權利要求2的製劑，其中所述製劑包含約0.Img的反式-l-{4-[2-[4-(2，3- 二氯苯 基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其提供的體 內血漿特徵包括⑴小於約0. 2ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約2ng· hr/mL的平均AUCchoo，和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
4.權利要求2的製劑，其中所述製劑包含約0.25mg的反式-1- {4- [2- [4- (2，3- 二氯苯 基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其提供的體 內血漿特徵包括⑴小於約0. 5ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約5ng· hr/mL的平均AUCchoo，和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
5.權利要求2的製劑，其中所述製劑包含約0.5mg的反式-1 {4-[2-[4-(2，3- 二氯苯 基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其提供的體 內血漿特徵包括⑴小於約0. 9ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約IOng · hr/mL 的 AUC0一和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
6.權利要求2的製劑，其中所述製劑包含約Img的反式-l-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯 基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其提供的體 內血漿特徵包括⑴小於約1. 8ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約20ng · hr/mL 的平均 AUCchoo，和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
7.權利要求2的製劑，其中所述製劑包含約1.5mg的反式-l{4-[2-[4-(2，3-二氯苯 基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其提供的體 內血漿特徵包括⑴小於約2. 7ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約30ng · hr/mL 的平均 AUCchoo，和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
8.權利要求2的製劑，其中所述製劑包含約2mg的反式-l-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯 基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其提供的體 內血漿特徵包括⑴小於約3. 5ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約40ng· hr/mL的平均AUC0一和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
9.權利要求2的製劑，其中所述製劑包含約2.5mg的反式-l-{4-[2-[4-(2，3- 二氯苯 基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其提供的體 內血漿特徵包括⑴小於約4. 4ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約50ng · hr/mL 的平均 AUCchoo，和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
10.權利要求2的製劑，其中所述製劑包含約3mg的反式-l-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯 基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其提供的體 內血漿特徵包括⑴小於約5. 3ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約60ng· hr/mL的平均AUC0一和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
11.權利要求2的製劑，其中所述製劑包含約4.5mg的反式-1- {4- [2- [4- (2，3- 二氯苯 基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其提供的體 內血漿特徵包括⑴小於約7. 9ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約90ng· hr/mL的平均AUC0一和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
12.權利要求2的製劑，其中所述製劑包含約5mg的反式-l-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯 基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其提供的體 內血漿特徵包括⑴小於約8. 8ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約IOOng · hr/mL 的平均 AUCchoo，和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
13.權利要求2的製劑，其中所述製劑包含約6mg的反式-l-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯 基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其提供的體 內血漿特徵包括⑴小於約10. 5ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約120ng · hr/mL 的平均 AUCchoo，和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
14.權利要求2的製劑，其中所述製劑包含約7.5mg的反式-1- {4- [2- [4- (2，3- 二氯苯 基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其提供的體 內血漿特徵包括⑴小於約13. 2ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約150ng · hr/mL 的平均 AUCchoo，和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
15.權利要求2的製劑，其中所述製劑包含約9mg的反式-l-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯 基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其提供的體 內血漿特徵包括⑴小於約15. 8ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約180ng · hr/mL 的平均 AUCchoo，和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
16.權利要求2的製劑，其中所述製劑包含約12.5mg的反式_1-{4-[2-[4-(2，3- 二氯 苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環己基} _3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其提供的 體內血漿特徵包括⑴小於約21. 9ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約250ng · hr/mL 的平均 AUCchoo，和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
17.權利要求2的製劑，其中所述製劑包含約15mg的反式-l-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯 基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽，其提供的體 內血漿特徵包括(i)小於約26.3ng/mL的平均Cmax，(ii)大於約300ng · hr/mL 的平均 AUCchoo，和(iii)約3小時或以上的平均Tmax。
18.權利要求1或2的製劑，其中所述製劑包含反式-l-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌 嗪-1-基]-乙基]_環己基} _3，3-二甲基-脲鹽酸鹽。
19.一種藥物製劑，包含(a)約0.5 %至約15 %的反式-1-{4- [2- [4- (2，3- 二氯苯基)-哌嗪基]-乙基]-環 己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽，(b)約5%至約95%的乳糖一水合物，(c)0%至約10%的滑石粉，(d)0%至約5%的膠體二氧化矽，(e)0%至約15%的澱粉羥乙酸鈉，(f)0%至約15%的羥丙基纖維素，和(g)約0.1%至約3%的硬脂酸鎂。
20.一種藥物製劑，包含(a)約0.5 %至約15 %的反式-1-{4- [2- [4- (2，3- 二氯苯基)-哌嗪基]-乙基]-環 己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽，(b)約0.至約20%的碳酸鈉，(c)0%至約10%的滑石粉，(d)0%至約5%的膠體二氧化矽，(e)0%至約15%的澱粉羥乙酸鈉，(f)約5%至約95%的微晶纖維素，和(g)約0.1%至約3%的硬脂酸鎂。
21.權利要求19或20的藥物製劑，其中所述製劑包含小於約1% w/w的反 式-4- [2- [4- (2，3- 二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]_環己基_胺或其藥學可接受的鹽。
22.權利要求1或2的藥物製劑，其中，在向有此需要的患者給予所述製劑後的約第一 個60分鐘內，所述製劑以超過約80 %的比例釋放反式-1- {4- [2- [4- (2，3- 二氯苯基)-哌 嗪-1-基]-乙基]_環己基} -3，3- 二甲基-脲或其藥學可接受的鹽。
23.一種治療需要調節多巴胺受體的疾病的方法，其包括向有此需要的患者給予有效 量的權利要求1的製劑。
24.權利要求23的方法，其中所述疾病為精神分裂症。
25.權利要求23的方法，其中所述疾病為雙相性精神障礙。
26.權利要求23的方法，其中所述疾病為急性躁狂症。
全文摘要
本發明涉及包含多巴胺受體配體的穩定的、生物可利用的速釋製劑。本發明還描述了通過給予所述製劑治療多種疾病的方法。
文檔編號A01N43/62GK102118970SQ200980130746
公開日2011年7月6日 申請日期2009年7月16日 優先權日2008年7月16日
發明者A·切蒂裡, M·G·戴德希亞, R·薩卡爾 申請人:吉瑞工廠