10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤之光學純非對映體以及使用所述非對映體的方法
2023-06-12 16:49:36
專利名稱：10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤之光學純非對映體以及使用所述非對映體的方法
技術領域：
本發明涉及包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤之變化形式的化合物和組合物以及其在治療癌症和炎性疾病之方法中的應用。
背景技術：
10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤(包括「10-炔丙基-10-dAM」、「普拉曲 #」(「pralatrexate」)、「外消旋 PDX，，、「 (2S) _2_[ [4_[ (IRS) _1_[ (2，4_ 二氨基蝶啶 _6_ 基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戍二酸」、「(2RS) -2-[ [4-[ (IRS) _1_[ (2,4- 二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 -3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸」和「PDX」)是已被測試並發現可用於治療癌症的化合物。外消旋形式的(2S)-2-[[4-[(lRS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸已被美國食品及藥物管理局(FDA)批准用作復發性和難治性外周T細胞淋巴瘤的治療。(2S)-2-[[4-[(lRS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸還被研究用於淋巴瘤、肺癌、膀胱癌和乳腺癌。該化合物(其具有圖I所不的結構)由DeGraw等，"Synthesis and Anti tumorActivity of 10-Propargyl-10-deazaaminopterin, " J. Med. Chem. 36 :2228-2231 (1993)首次公開，並且被證明在鼠L1210細胞系中作為酶二氫葉酸還原酶(dihydrofolatereductase，「DHFR」)抑制劑以及作為生長抑制劑而發揮作用。此外，一些結果表明了使用E0771鼠乳腺腫瘤模型時該化合物的抗腫瘤特性。美國專利No. 6，028, 071和PCT公開No. WO 1998/02163公開了高度純化的PDX組合物當在異種移植模型中測試時具有抗人腫瘤的效力。使用rox的後續研究表明所述rox可單獨使用以及與其他治療劑組合使用。例如，Sirotnak等，Clinical Cancer ResearchVol. 6，3705-3712 (2000)報導了共施用PDX和丙磺舒(一種cMOAT/MRP樣質膜ATP酶抑制劑)大大增強了 PDX抗人實體腫瘤的效力。PDX以及PDX與基於鉬化療劑的組合表明可有效對抗間皮瘤。(Khokar 等，Clin. Cancer Res. 7 :3199-3205 (2001)。與吉西他濱(Gem)共施用用於治療淋巴瘤已在W0/2005/117892中公開。(美國專利No. 6，323，205中公開了 PDX與紫杉醇(taxols)的組合是有效的。PDX還表明可有效治療T細胞淋巴瘤，參見美國專利No. 7，622，470。另一些研究顯示了通過測定樣品所表達的還原性葉酸載體_1酶(reduced folate carrier-1 enzyme,RFC-1)之量來評價用PDX治療淋巴瘤之敏感性的方法，其中較高水平表達的RFC-I指示對10-炔丙基-10-dAM的較大敏感性，這在PCT公開No. WO 2005/117892 中公開。本發明涉及克服上述一個或更多個問題。發明概述
在一個實施方案中，本發明包括10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤或其鹽的基本上純的非對映體，其中所述非對映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸。在一個實施方案中，所述基本上純的非對映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或其鹽。在另一個實施方案中，所述基本上純的非對映體是(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或其鹽。在一個方面中，所述鹽是鹽酸鹽。在另一個實施方案中，本發明包括藥物組合物，其包含基本上純的(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或其鹽或者基本上純的(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或其鹽，以及可藥用載體。在一些實施方案中，本 發明包括藥物組合物，其包含藥學有效量的基本上純的(2S)-2-[[4-[(IR)-I-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或其鹽或者基本上純的(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或其鹽，以及可藥用載體。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物可用在治療癌症的方法中。待治療的癌症包括前列腺癌、T細胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、血液惡性腫瘤(hematologic malignancy)、頭頸癌、胃腸道的癌症、卵巢癌和骨肉瘤。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物可用在治療炎性疾病的方法中。待治療的炎性疾病包括類風溼性關節炎。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物被配製用於口服施用；在另一些實施方案中，本發明的藥物組合物被配製用於靜脈內施用。在另一個實施方案中，本發明包括治療癌症的方法，其包括向需要所述治療的哺乳動物施用治療有效量的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對映體或其鹽，所述非對映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸。在另一個實施方案中，本發明包括治療炎症的方法，其包括向需要所述治療的哺乳動物施用治療有效量的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對映體或其鹽，所述非對映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸。在一個實施方案中，所述基本上純的非對映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸，其量按重量計大於10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤總量的約90%。在另一個實施方案中，所述基本上純的非對映體是(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 -3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸，其量按重量計大於10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤總量的約90%。本發明的方法還包括與本發明的基本上純的非對映體一起使用可藥用載體。可口服或靜脈內施用本發明的所述基本上純的非對映體。在一個實施方案中，本發明的基本上純的非對映體可每周施用。在該實施方案中，可以以30mg/m2/劑量的量或以10至150mg/m2/劑量的量施用所述基本上純的非對映體。
在一個實施方案中，本發明的基本上純的非對映體可每兩周施用。在該實施方案中，以100至275mg/m2/劑量的量或以10至275mg/m2/劑量的量施用所述基本上純的非對映體。可以在一個或更多個周期中施用本發明的基本上純的非對映體，每個周期包括以30至150mg/m2/劑量的量每周施用一次，施用6周，隨後休息I周。任選地，施用本發明基本上純的非對映體包括補充葉酸和維生素B12。在一個實施方案中，以0. 25至4mg/kg/劑量的量施用本發明的基本上純的非對映體。在一個實施方案中，本發明包括本發明的基本上純的非對映體在製備用於治療癌症之藥物組合物中的用途。本發明還包括本發明的基本上純的非對映體在製備用於治療炎性疾病之藥物組合物中的用途。 附圖
簡述圖I顯不可用於製備(2S) _2_[ [4_[ (IRS) _1_[ (2,4_ 二氨基蝶唳_6_基)甲基]丁-3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸的合成方案。發明詳述除非另外指明，否則本說明書和權利要求書中所使用的表示成分、大小、反應條件等之量的所有數字均應理解為在所有情況下被術語「約」修飾。在本申請和權利要求中，除非另有具體說明，否則沒有數量詞修飾的名詞表示一個/種或更多個/種。此外，除非另有說明，使用「或(或者)」意為「和/或」。此外，使用術語「包括」及其他形式(例如，「包含」和「含有」)是非限制性的。此外，除非另外具體說明，否則術語例如「要素」或「組分」包括包含一個單位的要素和組分以及包含超過一個單位的要素和組分。本發明涉及有效治療癌症和炎性疾病的方法和組合物，其包含普拉曲沙的非對映體。普拉曲沙在碳IO(Cio)和碳19(C19)處含有非對稱中心。在一個實施方案中，外消旋普拉曲沙包括ClO手性中心處R和S構型的約I : I的外消旋混合物，並且在C19手性中心處的S-非對映體> 98. 0%。本實施方案的兩種ClO非對映體稱為PDX_10a[S 構型]化學名:(2S) _2_[ [4_[ (IS) _1_[ (2，4_ 二氨基蝶啶 _6_ 基)甲基]丁-3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸。PDX-IOb[R-構型]化學名:(2S)-2-[[4-[(IR)-I-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸。在一個實施方案中，所述外消旋體可被描述為(2S)-2-[[4-[(IRS)-I-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸，分子量477. 5，分子式C23H23N7O5,在ClO處非對映體的I I混合物。式I PDX-10a [S-構型]化學名(2S) _2_[ [4_[ (IS) _1_[ (2，4_ 二氨基蝶
啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸。
權利要求
1.一種化合物，其包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對映體或其鹽，其中所述非對映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸。
2.根據權利要求I的化合物，其中所述基本上純的非對映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或其鹽。
3.根據權利要求I的化合物，其中所述基本上純的非對映體是(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或其鹽。
4.根據權利要求I至3中任一項的化合物，其中所述鹽是鹽酸鹽。
5.一種藥物組合物，其包含基本上純的(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或其鹽，或者基本上純的(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或其鹽，以及可藥用載體。
6.一種藥物組合物，其包含藥學有效量的基本上純的(2S)-2-[[4-[(IR)-I-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或其鹽或者基本上純的(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或其鹽，以及可藥用載體。
7.根據權利要求5或6的藥物組合物，其用在治療癌症的方法中。
8.根據權利要求7的藥物組合物，其中所述癌症選自前列腺癌、T細胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、血液惡性腫瘤、頭頸癌、胃腸道的癌症、卵巢癌和骨肉瘤。
9.根據權利要求5或6的藥物組合物，其用於治療炎性疾病。
10.根據權利要求9的藥物組合物，其中所述炎性疾病是類風溼性關節炎。
11.根據權利要求5或6的藥物組合物，其中所述組合物配製用於口服施用。
12.根據權利要求5或6的藥物組合物，其中所述組合物配製用於靜脈內施用。
13.一種治療癌症的方法，包括向需要所述治療的哺乳動物施用治療有效量的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對映體或其鹽，所述非對映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸。
14.權利要求13的方法，其中所述癌症選自前列腺癌、T細胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、血液惡性腫瘤、頭頸癌、胃腸道的癌症、卵巢癌和骨肉瘤。
15.—種治療炎症的方法，包括向需要所述治療的哺乳動物施用治療有效量的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對映體或其鹽，所述非對映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸。
16.權利要求15的方法，其中所述炎性疾病是類風溼性關節炎。
17.根據權利要求13至16中任一項的方法，其中所述基本上純的非對映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸，其量按重量計超過10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤總量的約90 %。
18.根據權利要求13至16中任一項的方法，其中所述基本上純的非對映體是(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸，其量按重量計超過10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤總量的約90%。
19.根據權利要求13至18中任一項的方法，其中所述基本上純的非對映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或其鹽。
20.根據權利要求13至18中任一項的方法，其中所述基本上純的非對映體是(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲醯基]氨基]戊二酸或其鹽。
21.根據權利要求13至20中任一項的方法，其中所述鹽是鹽酸鹽。
22.根據權利要求13至21中任一項的方法，其中所述方法還包括將所述基本上純的非對映體與可藥用載體一起使用。
23.根據權利要求13至22的方法，其中口服施用所述基本上純的非對映體。
24.根據權利要求13至22的方法，其中靜脈內施用所述基本上純的非對映體。
25.根據權利要求13至24的方法，其中每周一次施用所述基本上純的非對映體。
26.權利要求25的方法，其中以每劑量30mg/m2的量施用所述基本上純的非對映體。
27.權利要求25的方法，其中以每劑量10至150mg/m2的量施用所述基本上純的非對映體。
28.根據權利要求24的方法，其中每兩周一次施用所述基本上純的非對映體。
29.權利要求28的方法，其中以每劑量100至275mg/m2的量施用所述基本上純的非對映體。
30.權利要求28的方法，其中以每劑量10至275mg/m2的量施用所述基本上純的非對映體。
31.根據權利要求13至24中任一項的方法，其中在一個或更多個周期中施用所述基本上純的非對映體，每個周期包括以每劑量30至150mg/m2的量每周施用一次，施用6周，隨後停用I周。
32.根據權利要求13至31中任一項的方法，還包括補充葉酸和維生素B12。
33.根據權利要求13至32中任一項的方法，其中以每劑量0.25至4mg/kg的量施用所述基本上純的非對映體。
34.根據權利要求I至4中任一項的化合物在製備用於治療癌症之藥物組合物中的用途。
35.根據權利要求34的用途，其中所述癌症選自前列腺癌、T細胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、血液惡性腫瘤、頭頸癌、胃腸道的癌症、卵巢癌和骨肉瘤。
36.根據權利要求I至4中任一項的化合物在製備用於治療炎性疾病之藥物組合物中的用途。
37.根據權利要求36的用途，其中所述炎性疾病是類風溼性關節炎。
全文摘要
本發明涉及10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的非對映體、包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤之光學純非對映體(尤其是C10位的兩種(R，S)非對映體)的組合物。還公開了製備這些非對映體的方法、含有所述非對映體的組合物以及其用於治療與炎性疾病和癌症相關之病症的用途。
文檔編號A61K31/495GK102753175SQ201080062923
公開日2012年10月24日 申請日期2010年3月4日 優先權日2010年2月2日
發明者海斯貝圖斯·J·普龍克 申請人:艾洛斯治療學有限公司