載體連接的曲羅尼爾前藥的製作方法

2023-06-12 15:01:51

載體連接的曲羅尼爾前藥的製作方法
【專利摘要】本發明涉及包含共價的曲羅尼爾載體結合物的前藥或其可藥用鹽以及包含所述化合物的藥物組合物。這些化合物可以用作藥物，特別是用於可以通過曲羅尼爾治療的疾病或障礙，例如肺動脈高壓(PAH)。
【專利說明】載體連接的曲羅尼爾前藥
[0001]肺動脈高壓(PAH)是肺動脈、肺靜脈或肺毛細血管的血壓升高，導致呼吸短促、頭暈、昏厥和其它症狀，所有這些用力時惡化。PAH可以是一種嚴重疾病，顯著降低的運動耐力和心力衰竭。它是一種罕見疾病，每年每百萬人約2-3人發病，並且流行時每百萬人約15人。患有未治療的PAH的患者的生存中值範圍為從診斷時間開始2-3年，死亡原因通常是
右心室衰竭。
[0002]肺動脈高壓涉及連接肺和肺內血管的血管收縮或繃緊。隨著時間過去，纖維化導致受侵襲的血管變得更硬和更厚，這進一步增加了肺內血壓，並且影響它們的血流。此外，增加的心臟工作負荷導致右心室肥大，其最終導致右心衰竭。隨著通過肺的血流降低，左側心臟接受更少的血，從而氧供應低於所需的水平，特別是在體力活動過程中。
[0003]很多活性劑被引入用於治療PAH，其中前列環素通常被認為是最有效的。一種前列環素是依前列醇，其是合成的前列環素，並且市售為HuUuVit (GlaxoSmithKline)。它是通過連續輸注施用於患者的，並且需要半持久性中心靜脈導管，其可能導致膿毒症和血栓形成。Flolan?不穩定，因此必須在施用時放在冰上。由於它的半衰期僅3至5分鐘，輸注需要連續晚上和白天，並且任何中斷可能致命。因此，用Ftolan?治療PAH對於患者是巨大的負擔。
[0004]另一種前列環素，以Ventavis? (Bayer)市售的伊洛前列素(Ilomedin)是美國和歐洲批准使用的僅有吸入形式的前列環素，直到吸入形式的曲羅尼爾於2009年7月被FDA 批准，其市售商品名為 TYVASO? (United Therapeutics)。
[0005]吸入的前列環 素遭受如下缺點:在整個給藥期無法提供藥物的完全有效的血漿水平，使得在嚴重患者中很少需要吸入治療。
[0006]因此，需要開發其它類前列腺素，例如US4306075A和EP159784B1中所描述的。一種此類前列腺素是曲羅尼爾，商品名Remodlliin? (United Therapeutics)。曲羅尼爾的半衰期為4小時，但曲羅尼爾仍需通過輸注泵連續皮下輸注或連續靜脈內輸注施用，患者必須隨時佩帶。
[0007]皮下輸注曲羅尼爾通常有一定程度疼痛，患者無法耐受疼痛，因此施用模式變成靜脈內輸注。然而，已經報導靜脈內Remodulin增加了膿毒症的風險。
[0008]由於皮下輸注伴隨疼痛，需要開發一種前列環素，其可以通過皮下施用來施用，但降低疼痛等級。這可以通過施用前列環素的載體連接的前藥來實現，其中前藥的吸收非常快速，並且前列環素從前藥的釋放非常緩慢，因此可以最小化皮下暴露於游離前列環素分子。
[0009]前列環素是PAH的標準治療，特別是在更嚴重的患者中。儘管吸入的曲羅尼爾更便利並且沒有皮下輸注曲羅尼爾通常伴隨的強烈疼痛，但是吸入被認為不太有效，因此很少開處方。
[0010]曲羅尼爾具有下列結構:
[0011]
【權利要求】
1.式(II)的載體連接的曲羅尼爾前藥:

2.權利要求1的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中Ra2是H。
3.權利要求1或2的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中Ra4選自H、CV6烷基或取代的CV6烷基，優選Ra4是H。
4.權利要求1至3的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中Ral和Ra3與它們相連的原子一起連接形成環A ;其中A選自苯基；蔡基；卻基；卻滿基；四氧化蔡基；C3_1(I環經基；4-至7-元脂肪族雜環基；或9-至11-元脂肪族雜二環基，其中A是未取代的或取代的；更優選環A選自環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷和環庚烷，甚至更優選環A是環己烷。
5.權利要求1至4的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中T選自結構(iii)。
6.權利要求1至5的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中y是4、6、8、10或12；優選4、6或8,更優選y是4。
7.權利要求1至6的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中載體連接的曲羅尼爾前藥具有式(I1-A)的結構:
8.權利要求1至7的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中式(II)中的Q選自 COORa9 ; ORa9 ; C (O)Ra9 ; C (O) N (Ra9Ra9a) ; S (O) 2N (Ra9Ra9a) ； S (O) N (Ra9Ra9a) ； S (O)2Ra9 ；S(0)Ra9 ；N(Ra9)S(O)2N(Ra9aRa9b) ；SRa9 ；N (Ra9Ra9a) ；0C(0)Ra9 ；N (Ra9) C(O) Ra9a ；N (Ra9) S (0) 2Ra9a ；N(Ra9)S (0) Ra9a ；N(Ra9) C (0) ORa9a ；N(Ra9) C (0) N(Ra9aRa9b) ；0C (0) N(Ra9Ra9a) ；ff ；C1^50 烷基;C2_50 鏈烯基；和C2_5(l炔基，其中W、C1^50烷基、C2_50鏈烯基和C2_5(l炔基任選被一個或多個Ral°取代，所述的Ral°是相同的或不同的，並且其中CV5tl烷基；C2_5(I鏈烯基；和C2_5(l炔基任選被一個或多個選自下列的基團間隔:-W-「C(0)0-「O-「C(O) -「C(O)N(Ral1)- ；-S(O)2N(Ral1)-;-S(O)N (Ral1)-「S (O)2- ；-S(0)- ；-N (Ral1) S (O)2N (Ralla)-「S- ;-N(Rall)_ ；-0C (O)Ral1 ；-N(Ra11)C (0) - ；-N (Ral1) S (0) 2- ；-N (Ral1) S (0) - ；-N (Ral1) C (0) 0- ；-N (Ral1) C (0) N (Ralla)-；和-OC (0)N(RallRalla)； Ra9、Ra9a、Ra9b獨立地選自H ;W ;和C1^50烷基；C2_5(I鏈烯基；和C2_50炔基，其中W、C1,烷基、C2_5(l鏈烯基和C2_5(l炔基任選被一個或多個Ral°取代，所述的Ral°是相同的或不同的，並且其中Cu烷基；C2_5(I鏈烯基；和C2_50炔基任選被一個或多個選自下列的基團間斷:W ；-C(0)O- ；-0- ；-C(0)- ；-C (O)N(Ran)- ;-S (O)2N(Ran)- ;_S (0) N(Ra11) - -S(O)2- ；-S(0)- ；-N (Ral1)S(O)2N(Ralla)- ；-S- ；·-N(Ra11)- ；-0C (O)Ral1 ；-N (Ral1) C (0) - -N(Rall)S(O)2- ；-N(Ra11)S(0) - ；-N (Ral1) C (0) 0- ；-N (Ral1) C (0) N (Ralla)-;和-OC (0) N (RallRalla)； W選自苯基；萘基；卻基；卻滿基；四氫化萘基；C3_1(I環烴基；4_至7-元雜環基；或9_至11-元雜二環基，其中W任選被一個或多個Ral°取代，所述的Ral°是相同的或不同的；
Ral0 是滷素；CN ;氧代(=0) ；COORal2 ；0Ra12 ；C(0) Ral2 ；C(O)N(Ral2Ral2a) ;S (O)2N(Ral2Ral2a)；S (O) N (Ral2Ral2a) ；S (O)2Ral2 ；S(0)Ral2 ；N (Ral2) S (O)2N (Ral2aRal2b) ;SRal2 ;N (Ral2Ral2a) ;NO2 ;OC(O)Ral2 ；N (Ral2) C (0) Ral2a ；N(Ra12) S (0) 2Ral2a ；N(Ra12) S (0) Ral2a ；N (Ral2) C (0) ORal2a ；N (Ral2) C (0)N(Ral2aRal2b) ；0C(O)N(Ral2Ral2a);或(^_6烷基，其中C^6烷基任選被一個或多個滷素取代，所述的滷素是相同的或不同的； Rall^Ralla^Ral2^Ral2a^Ral2b獨立地選自H ;和C1^6烷基，其中Cp6烷基任選被一個或多個滷素取代，所述的滷素是相同的或不同的。
9.權利要求8的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中每個-Q-獨立地是-Qla-Q1-*,其中星號表示連接至Z1，並且其中
Qla 是鍵；-C (O) O- ；-0- ；-C (O) - ；-C(0)N(Ra9a)- ；-S (O)2N(Ra9a) - ;-S(O)N(Ra9a)- ；-S (O)2- ；-S(0)- ；-N (Ra9a) S(O) 2N (Ra9b)- ；-S- ；-N (Ra9a)- ；-OC (0)- ；-N (Ra9a)C (0) - ；-N (Ra9a) S (0) 2- ；-N (Ra9a) S (0) - ；-N (Ra9a) C (0) 0- ；-N (Ra9a) C (0) N (Ra9b) - ；-0C (0)N (Ra9a)-;或-W-，優選-C (0) N (Ra9a)-或-N (Ra9a) C (0)-； Q1選自CV5tl烷基、C2_5(l鏈烯基和C2_5(l炔基，其任選被一個或多個Ral°取代，其任選被一個或多個選自下列的基團間斷，條件是Q1至少是C2:C3_7環烴基、4-至7-元雜環基、
10.權利要求1至9的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中載體連接的曲羅尼爾前藥是式(Haa):
11.權利要求1至10的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中載體連接的曲羅尼爾前藥是式(IIab):
12.權利要求1至11的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中載體連接的曲羅尼爾前藥是式(IIac)或(IIad):
13.權利要求1至12的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中載體連接的曲羅尼爾前藥是式(IIb):
14.權利要求12或13的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中X是6。
15.權利要求1至14的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中載體連接的曲羅尼爾前藥具有式(IIba)的結構:
16.權利要求1至15的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中載體Z1具有式(VII)的結構:
17.權利要求1至16的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中Z1表示部分(IIca):
18.權利要求17的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中w是2或3。
19.權利要求1至18的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥，其是式(IIc)或其可藥用鹽:
20.權利要求1的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中Ral是CV6烷基或取代的Cu烷基。
21.權利要求1至3的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥，其中Ra3是HXh烷基或取代的Cu烷基。
22.式(I)的載體連接的曲羅尼爾前藥:
23.權利要求22的載體連接的曲羅尼爾前藥或其可藥用鹽，其中Z1包含基於PEG的聚合物。
24.權利要求22或23的載體連接的曲羅尼爾前藥或其可藥用鹽，其中Z1包含水溶性聚合物。
25.權利要求22至24的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥或其可藥用鹽，其中y是4至16的整數，優選y是8。
26.權利要求1至15和20至25的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥或其可藥用鹽，其中Z1具有式(III)的結構:
27.權利要求1至15和20至25的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥或其可藥用鹽，其中Z1是式(VI):



28.權利要求27的載體連接的曲羅尼爾前藥或其可藥用鹽，其中Z1選自結構(1-y)至(ii1-y):
29.權利要求1至15和20至25的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥或其可藥用鹽，其中Z1具有式(V)的結構:
Hyp1mx-POLx-Hyp2 (V)， 其中 POLx是分子量範圍為0.5kDa至160kDa的聚合部分， Hyp1和Hyp2獨立地是高分支部分，並且 mx是O或I。
30.權利要求29的載體連接的曲羅尼爾前藥或其可藥用鹽，其中mx是0，並且POLx-Hyp2選自下列結構:
31.權利要求1至15和20至25的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥或其可藥用鹽，其中Z1包含至少100個胺基酸殘基的胺基酸序列，並且 其中至少100個胺基酸殘基的胺基酸序列是無規則捲曲構象，並且 其中至少100個胺基酸殘基的胺基酸序列包含丙氨酸、絲氨酸和脯氨酸殘基。
32.權利要求22至31的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥或其可藥用鹽，其中每個X0是未取代的。
33.藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求1至32的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥或其可藥用鹽，任選包含一種或多種可藥用賦形劑。
34.權利要求33的藥物組合物， (i)其中藥物組合物中的載體連接的曲羅尼爾前藥劑量充足，以提供治療有效量的曲羅尼爾，一次應用維持至少12小時，和/或· (ii)其中單劑量的藥物組合物包含約2至約6、優選約4mg曲羅尼爾。
35.權利要求1至32的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥或其可藥用鹽或權利要求33或34的藥物組合物，其用作藥物。
36.權利要求1至32的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥或其可藥用鹽或權利要求33或34的藥物組合物，其用於治療或預防疾病或障礙的方法，所述的疾病或障礙可以通過曲羅尼爾治療和/或預防。
37.權利要求36的載體連接的曲羅尼爾前藥或其可藥用鹽或藥物組合物的用途，其中疾病或障礙是肺動脈高壓。
38.在需要治療一種或多種病症的哺乳動物患者中治療、控制、延緩或預防的方法，其包括給所述的患者施用診斷和/或治療有效量的權利要求1至32的任意一項的載體連接的曲羅尼爾前藥或其可藥用鹽或權利要求33或34的藥物組合物。
39.權利要求1至32的任意一項的水溶性載體連接的前藥或其可藥用鹽或權利要求33或34的藥物組合物，其用作藥物用於局部、腸內施用、非腸道施用、吸入、注射或輸注、關節內、真皮內、皮下、肌內、靜脈內、骨內和腹膜內、鞘內、囊內、眶內、心內、經氣管、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、心室內或胸骨內施用。
【文檔編號】A61K47/48GK103857413SQ201280049725
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年8月10日 優先權日:2011年8月12日
【發明者】U·赫澤爾, H·拉烏, T·萊斯曼, N·比塞科, G·邁特羅, K·斯普羅格, T·韋格, O·凱爾, J·策特勒 申請人:阿森迪斯藥物股份有限公司