一種複方奧氮平皮下埋植緩釋劑的製作方法

2023-06-01 09:33:01

一種複方奧氮平皮下埋植緩釋劑的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種複方奧氮平皮下埋植緩釋劑，由奧氮平和藥用載體組成，所述藥用載體為控釋劑。進一步的，本發明公開了所述複方奧氮平皮下埋植緩釋劑的藥用製劑、製備方法和應用方法。本發明公開的複方奧氮平皮下埋植緩釋劑具有用藥後血液濃度穩定性高、藥物有效作用維持時程長、經濟實惠、給藥方便等優勢。
【專利說明】一種複方奧氮平皮下埋植緩釋劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種複方奧氮平皮下埋植緩釋劑，屬於抗精神病醫療藥物【技術領域】。【背景技術】
[0002]精神分裂症是精神科臨床上最常見的重性精神疾病，其臨床特徵是易反覆發作，由於此種原因，為了有效預防復發，就需要長期維持藥物治療，否則會成為終身性疾病，嚴重危害患者及家庭、社會，造成多重負擔，該病的人群發病率接近I %，屬於典型為主，其中最常應用、療效確切、毒副反應較輕微的新型藥物是奧氮平。按診療的常見病、多發病，目前在醫學上針對此類疾病的治療常規是:以各種精神藥物急性治療期後，為達到鞏固療效、預防復發之目的，長期維持服藥。
[0003]奧氮平是精神疾病治療領域公認的具有卓越療效並且在實際中廣泛應用的藥物，已有的此類藥物通常是口腔崩解片，例如美國禮來公司的奧氮平口腔崩解片(ZyprexaZydis),以色列特瓦公司(TEVA Company)利用溼顆粒模製技術製備的奧氮平口腔崩解片等。
[0004]現有的奧氮平口腔崩解片通常採用冷凍乾燥技術和溼顆粒模製技術製備，生產成本很高。針對這個問題本領域出現了多種新的口腔崩解片製備方案試圖克服此問題，然而考慮到由於口腔崩解片自身的製劑特性和奧氮平的理化性質，無論如何改進位備方法都難以克服奧氮平的溼敏性、易氧化性、亞穩性等導致的不穩定缺陷。
[0005]同時口腔崩解片還面臨著一個應用上的缺陷:由於精神類疾病具有治療時程過長等特點，奧氮平經口服途徑服用後生物利用度較低，病人在臨床治療和後續持續治療時會出現維持治療依從性差的問題，患者往往在短期內主動中斷用藥，導致疾病反覆發作，甚至呈持續性的難以緩解狀態。
[0006]為了解決上述問題，提高此類患者長期維持治療的依從性，本領域急需開發、研製一次用藥維持長時間有效，使用時既方便又經濟的新型抗精神病藥物劑型。

【發明內容】

[0007]針對已有奧氮平藥物口腔崩解片製劑存在的缺陷， 申請人:經過大量試驗研究，通過採用多種藥物輔料並對其進行優化組合，發現了通過將奧氮平製備為複方奧氮平皮下埋植緩釋劑可以有效克服已有的奧氮平口服製劑存在的多種缺陷，具有一次用藥維持有效時程長、經濟實惠、給藥方便、藥物副作用小、藥物穩定性好等顯著的技術優勢。
[0008]為實現上述目的，本發明是通過如下技術方案實現的:
[0009]一種複方奧氮平皮下埋植緩釋劑，由奧氮平和藥用載體組成，其中所述藥用載體為控釋劑，所述控釋劑用於控制奧氮平釋放速度。
[0010]如上所述，在本發明的技術方案中，所述控釋劑用於控制藥物的釋放速度，因此本領域技術人員可以根據療程、用量等需要合理選擇控釋劑的用量，從而實現所要求的藥物釋放速度和時間。優選的，所述奧氮平和控釋劑的用量比例為1000: 1-100: 1，以質量計。更優選的，依據臨床上治療常見精神疾病常見的治療周期和患者康復速度的情況，並有效保證最佳的治療效果，所述奧氮平和控釋劑的用量比例為300: I。
[0011]在本發明中，所述控釋劑為藥學上已知的可行的安全有保證的控釋劑，包括但不限於甲基纖維素、羧甲基纖維素、澱粉、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、有機溶劑中的一種或一種以上的混合物；其中，所述有機溶劑選自乳酸、聚乳酸、醋酸、聚醋酸、丙酸、聚乙醇酸、聚胺基酸中的一種或一種以上的混合物。
[0012]進一步的，本發明公開了所述的複方奧氮平皮下埋植緩釋劑的製備方法，包括下述步驟:1)奧氮平和控釋劑充分均勻混合；2)加入有機溶劑使前述混合物成均勻混懸液，揮發有機溶劑即得複方奧氮平的板結塊；3)將複方奧氮平的板結塊粉碎，通常是成400目粉狀，然而別的粒度也是可行的。
[0013]在上述製備方法中，所述有機溶劑為乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯中的一種或一種以上的混合物，優選的是採用乙醇，所用的乙醇濃度不受到特別限制，藥學上可用的乙醇均可用於本發明，最優選所用乙醇的濃度為60-95%之間，具有較好的溶解速度。
[0014]進一步的，在上述基礎上，本發明還公開了一種複方奧氮平皮下埋植緩釋製劑，是複方奧氮平皮下埋植緩釋劑的製劑成品，由上述的複方奧氮平皮下埋植緩釋劑裝入醫用矽膠薄膜製成，其中所述醫用矽膠薄膜兩端由醫用粘合劑封固，所述醫用粘合劑選自醫用矽膠或丙烯酸骨科水泥。
[0015]其中，所用的醫用矽膠薄膜，又稱醫用矽膠管，是一種外形為管狀的醫用膠囊，可以是任意可用型號的矽膠管，優選的是壁厚0.4mm,長度60mm,內徑1.6mm的管狀膠囊。
[0016]上述複方奧氮平皮下埋植緩釋製劑的製備方法，包括下述步驟:1)取所需的奧氮平、控釋劑、醫用矽膠薄膜、醫用粘合劑，進行質量確認，並進行必要的消毒處理；2)將奧氮平和控釋劑充分均勻混合，加入有機溶劑使前述混合物成均勻混懸液，揮發有機溶劑即得複方奧氮平的板結塊，將複方奧氮平的板結塊粉碎成400目粉狀；3)將前述粉末按計量要求灌裝入醫用矽膠薄膜中；4)把灌裝好的醫用矽膠薄膜兩端用醫用粘合劑封固，即得複方奧氮平皮下埋植緩釋製劑。
[0017]其中，上述各步驟的進行的條件可以根據實際需要進行選擇，揮發有機溶劑的方法也不受到特別限制，減壓、蒸餾、常溫常壓揮發等均可，考慮到生產成本的需要，優選常溫常壓下進行揮發；所述的板結塊在無菌、常溫條件下進行粉碎，藥物灌裝在常溫、常壓和無菌的條件下進行。
[0018]步驟2)所用的有機溶劑如上所述，選自乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯中的一種或一種以上的混合物，優選的是採用乙醇，濃度不受到特別限制，藥學上可用的任意濃度的乙醇均可用於本發明，最優選所用乙醇的濃度為60-95 %之間。
[0019]其中，每矽膠管的藥物罐裝量也是可以根據實際需要調節的，優選的，每醫用矽膠薄膜罐裝120-180mg的複方奧氮平皮下埋植緩釋劑粉末。
[0020]在上述步驟的基礎上，為了滿足法規和藥品監管的要求，本領域技術人員可以理解在製成成品以後還將會進行成品檢驗、包裝等步驟，例如抽樣對上述製成品進行密封性(模擬人體內環境條件下懸浮浸泡一周觀察)、有效成分含量(按藥典要求檢驗)、微生物學指標(將前述的浸泡液按血液細菌學檢驗要求檢驗)、釋放效果(將前述的浸泡液按藥物血液濃度檢驗要求檢驗)共四個方面的質量檢測等；包裝規格可以是對於檢測達到設計要求的製成品進行藥品包裝要求的成品包裝，每3支為一組、4支為一組等。這種檢驗步驟和包裝步驟對於任何要上市銷售的藥品而言都是必須的，雖然根據藥品製劑和種類的不同檢測項目、包裝規格會有差異，但是抽樣檢驗和包裝屬於本領域的公知常識。
[0021]相應的，本發明還公開了所述的複方奧氮平皮下埋植緩釋製劑的使用方法，採取下腹壁皮下埋植，每12支製劑為一次用量，每年使用一次。
[0022]本發明的製劑，所選用的有效成分和相關輔料組分符合目前國內藥品監管法規的要求，安全性有保證，通過利用奧氮平的抗精神病作用、醫用矽膠薄膜微透過特性和控釋劑的控制釋放作用，尤其是醫用矽膠薄膜微透過特性和控釋劑的控制釋放作用對控制奧氮平的釋放具有顯著的協同作用，所公開的製劑對各型精神分裂症及其他奧氮平治療適應症患者起到有效、安全、穩定的維持治療作用，對人體毒副作用輕微，異物刺激性微小，應用方便，藥物釋放可靠；並且其結構簡單，生產方便，能夠維持較長的療效。[0023]在具體使用時，本發明的緩釋劑在患者急性期治療獲得滿意療效後，用於在患者下腹壁或大腿內側皮下組織較為疏鬆部位，採用小切口加套管針引導埋植其中，一次可埋植數支，例如10支，本發明得皮埋緩釋劑，藥物在控釋劑的引導下通過醫用矽膠薄膜壁緩慢、勻速釋放，保證穩定、有效的血藥濃度，達到維持治療的目的，從而能廣泛適用於各型精神分裂症及其他奧氮平治療適應症患者。
[0024]在本發明的進一步詳述和具體實施中，本發明公開了所用的各種成分的優選類型，以便更好、更清楚的說明本發明的發明實質，然而這種詳細描述並不構成對本發明的特別限制，不依靠這些細節信息而採用本發明【技術領域】其他通用的化學材料，只要其符合本發明上述對各組成成分作用所做的限定，依舊屬於本發明的保護範圍。
【具體實施方式】
[0025]下面結合實施例，對本發明的具體實施作進一步詳細描述。以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。本領域技術人員在此基礎上所進行的變更、替換等依舊屬於本發明的保護範圍。
[0026]實施例1
[0027]取150mg奧氮平顆粒加1.5ul丙酸作為控釋劑，將其製備為製劑，步驟如下:
[0028]I)原材料的準備:取所需的醫用矽膠管、奧氮平原藥、控釋劑、醫用粘合劑進行質量確認和消毒處理；
[0029]2)複方藥物配製:將奧氮平、丙酸例放入容器，再加人60%乙醇，常溫、常壓下充分攪拌，使起成為均勻混懸液，在常溫、常壓條件下使乙醇完全揮發，得複方奧氮平的板結塊，在無菌、常溫條件下把複方奧氮平的板結塊粉碎成400目粉狀備用；
[0030]3)複方藥物灌裝:將粉劑按計量要求要求，在常溫、常壓，保證無菌的條件下灌裝入醫用矽膠管中，規格為150mg每管；
[0031]4)灌裝後封固:把灌裝好的醫用矽膠管兩端用丙烯酸骨科水泥封固，即得複方奧氮平皮下埋植緩釋劑製成品；
[0032]5)製成品品質檢驗:抽樣對上述製成品進行質量檢測，檢測項目如說明書正文所述；[0033]6)製成品的包裝:對於檢測達到設計要求的製成品進行藥品包裝要求的成品包裝，每3支為一組。
[0034]實施例2
[0035]取150mg奧氮平顆粒加0.5ul丙酸作為控釋劑，將其製備為製劑，製備步驟同實施例I ;其中所用醫用粘合劑為醫用矽膠，所用有機溶劑為70%乙醇，灌裝規格為160mg每管。
[0036]實施例3
[0037]取150mg奧氮平顆粒加0.25ul丙酸作為控釋劑，將其製備為製劑，製備步驟同實施例1.其中所用醫用粘合劑為醫用矽膠，所用有機溶劑為90%乙醇，灌裝規格為150mg每管。
[0038]實施例4
[0039]取150mg奧氮平顆粒加0.3ul丙酸作為控釋劑，將其製備為製劑，製備步驟同實施例1.其中所用的醫用粘合劑為丙烯酸骨科水泥，所用有機溶劑為乙酸乙酯，灌裝規格為155mg每管。
[0040]實施例5
[0041]取150mg奧氮平顆粒 加0.2ul聚乙醇酸作為控釋劑，將其製備為製劑，製備步驟同實施例1.其中所用的醫用粘合劑為丙烯酸骨科水泥，所用有機溶劑為甲酸乙酯，灌裝規格為158mg每管。
[0042]實施例6
[0043]取150mg奧氮平顆粒加0.4ul醋酸作為控釋劑，將其製備為製劑，製備步驟同實施例1.其中所用的醫用粘合劑為醫用矽膠，所用有機溶劑為乙酸丙酯，灌裝規格為153mg每管。
[0044]實施例7
[0045]取150mg奧氮平顆粒加1.5mg羧甲基纖維素作為控釋劑,將其製備為製劑,製備步驟同實施例1.其中所用的醫用粘合劑為醫用矽膠，所用有機溶劑為85%乙醇，灌裝規格為156mg每管。
[0046]取上述實施例1-7的製劑，以4年為臨床實驗期，每個實施例分別選擇33病例(發病標準、診斷標準以現行的CMMD-3中國精神疾病診斷標準為判斷依據)，與目前臨床使用的其他奧氮平製劑的安全性、療效、毒副作用進行了比較和檢測，實驗結果顯示臨床療效、安全性、毒副作用無差別，本發明藥物可廣泛用於各型精神分裂症及其他奧氮平治療適應症患者維持治療。
[0047]在上述臨床實驗中，本發明的藥物製劑採用皮下埋植，每個實施例的藥物製劑至少具有一年以上的有效作用，證實本發明的藥物製劑具有顯著的緩釋控釋效果，其中實施例2、4、6的藥物製劑具有至少2-3年的緩釋控釋效果。
[0048]取上述實施例製備的藥品製劑分別在7組大鼠上進行了體內皮下埋植實驗測試，實驗結果顯示其為零級釋放，滿足控釋劑的釋放要求。並且兩個月、六個月、一年的實驗檢測結果分別顯示，以上述七個實施例的製劑取平均值，在大鼠體內60天的藥物釋放率為17.1%,180天的釋放率為53.7%, 360天的釋放率為97.2%，顯示了本發明的藥物製劑是一種顯著的、緩慢釋放的、作用有效期長達至少一年的控釋製劑。
[0049]將本發明的製劑2、6與商業上已有的奧氮平口腔崩(Zyprexa5mg、ZyprexaZydis5mg)進行了為期三年的長期穩定性實驗評價，結果如下:
[0050][0051]
【權利要求】
1.一種複方奧氮平皮下埋植緩釋劑，其特徵在於由奧氮平和藥用載體組成，所述藥用載體為控釋劑，用於控制奧氮平釋放速度。
2.根據權利要求1所述的複方奧氮平皮下埋植緩釋劑，其特徵在於所述奧氮平和控釋劑的用量比例為1000: 1-100: 1，以質量計。
3.根據權利要求1所述的複方奧氮平皮下埋植緩釋劑，其特徵在於所述奧氮平和控釋劑的用量比例為300: 1。
4.根據權利要求1所述的複方奧氮平皮下埋植緩釋劑，其特徵在於所述控釋劑為高嶺土、羧甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、有機溶劑中的一種或一種以上的混合物。
5.根據權利要求4所述的複方奧氮平皮下埋植緩釋劑，其特徵在於所述有機溶劑為乳酸、聚乳酸、醋酸、聚醋酸、丙酸、聚乙醇酸、聚胺基酸中的一種或一種以上的混合物。
6.一種複方奧氮平皮下埋植緩釋劑的製備方法，其特徵在於包括下述步驟:1)奧氮平和控釋劑充分均勻混合；2)加入有機溶劑將前述混合物製成均勻混懸液，揮發有機溶劑即得複方奧氮平的板結塊；3)將複方奧氮平的板結塊粉碎成400目粉狀。
7.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於所述有機溶劑為乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯中的一種或一種以上的混合物。
8.一種複方奧氮平皮下埋植緩釋製劑，由複方奧氮平皮下埋植緩釋劑裝入醫用矽膠薄膜製成，其特徵在於所述醫用矽膠薄膜兩端由醫用粘合劑封固，所述醫用粘合劑選自醫用矽膠或丙烯酸骨科水泥。
9.一種複方奧氮平皮下埋植緩釋製劑的製備方法，其特徵在於包括下述步驟:I)取所需的奧氮平、控釋劑、醫用矽膠薄膜、醫用粘合劑，進行質量確認，並進行必要的消毒處理；2)將奧氮平和控釋劑充分均勻混合，加入有機溶劑使前述混合物成均勻混懸液，揮發有機溶劑即得複方奧氮平的板結塊，將複方奧氮平的板結塊粉碎成400目粉狀；3)將前述粉末按計量要求灌裝入醫用矽膠薄膜中；4)把灌裝好的醫用矽膠薄膜兩端用醫用粘合劑封固，即得複方奧氮平皮下埋植緩釋製劑。
10.一種複方奧氮平皮下埋植緩釋製劑的使用方法，其特徵在於採取下腹壁或大腿內側皮下埋植，每12支製劑為一次用量，每年使用一次。
【文檔編號】A61P25/18GK103877005SQ201410119366
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月26日 優先權日:2014年3月26日
【發明者】鄭士全 申請人:陳德香, 鄭士全, 王兆梅