半連續減壓精餾法回收酮康唑生產中二甲亞碸的方法

2023-05-16 05:01:46 1

專利名稱：：半連續減壓精餾法回收酮康唑生產中二甲亞碸的方法
技術領域：
：本發明涉及一種化工的分離工藝，特別是一種半連續減壓精餾法回收酮康唑生產中二曱亞石風的方法。技術背景酮康唑是治療真菌的有效藥物。真菌病是一種常見多發疾病，它分為淺部真菌病和深部真菌病。淺部真菌病是指由治病真菌或條件致病真菌感染人體皮膚，毛髮和指(趾)甲等淺表組織而引起的一組疾病。淺部真菌病極為常見，據統計淺部真菌病約佔全部皮膚病的1/4，特別是足部真菌感染，約佔皮膚淺部真菌感染病人的46%,其中曱真菌病就佔約16%。深部真菌病是致病真菌感染皮下組織和全身系統，其原發病灶多數在肺部，可累及所有重要的器官和組織，並可播散至皮膚和皮下。以往深部真菌病比較少見，但隨著廣譜抗生素、皮質激素、抗胂瘤藥物、放射治療、化學治療和免疫抑制劑的廣泛應用以及大型手術的增多，破壞了正常菌叢的共生關係，使機體對真菌的抵抗力降低，而導致深部真菌感染日益增多。據不完全統計，近10多年來。深部真菌感染的發病率提高了35倍，同時也導致深部真菌感染曰趨嚴重，已成為缺乏免疫能力的愛滋病人、白血病人等死亡的直接原因之一。在愛滋病患者中約有1/3並發有各種真菌病而死，文獻寺艮道惡性腫瘤患者1/2直接死於念珠菌感染，1/3死於曲菌病或其他真菌感染。因此各種治療真菌病的藥物，特別是抗深部感染的抗真菌藥在臨床上的需要也隨之增加。酮康唑為比利時楊森製藥公司申報的專利藥品，但是在中國並沒有申請專利，所以在國內生產和銷售都不存在智慧財產權問題。目前國內雖然有廠家生產，但是隨著酮康唑用量的不斷增加，已經呈現出供不應求的局勢。有資料顯示，目前國內酮康唑的累計消耗量大約為50噸/年，而國內酮康唑生產廠家的累計供貨量只有約30噸/年，再加上現行酮康唑的合成工藝中存在著一些缺陷，所以開發出一條成本低廉且操作簡單的生產工藝具有很高的經濟價值。現行酮康唑的合成工藝中涉及到兩個非常重要的中間體，即順-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-l-曱基)-1，3二氧戊環-4-]對曱苯磺酸酯(以下簡稱活性酯)和1-乙醯基-4-(4-羥基苯基)艱"秦(以下簡稱側鏈)，酮康唑就是由這兩個中間體經最後一步縮合得到，所以中間體活性酯和側鏈的合成是合成得到酮康唑的關鍵。以活性酯和側鏈為原料合成酮康唑的生產過程，分別採用二曱亞碸、丙酮及乙酸乙酯為溶劑，經過五步處理，得到合格的酮康唑晶體，具體過程見圖l所示。反應過程中以二曱亞碸為溶劑，二甲亞碸物料比例為5:1，NaOH:(活性酯+側鏈)的比例為4~5:100,二曱亞碸的回收量較大，目前生產中主要採用間隙蒸餾法提取二曱亞碸，提取過程存在周期長、能耗高、純度及產品回收率低等問題；最後精製過程採用乙酸乙酯為溶劑，存在同樣問題。目前工業生產中均採用間隙法回收酮康唑生產中的二甲亞石風，具體過程如圖2所示。該方法周期長、能耗高、純度及產品回收率低。採用表l所示條件，得到表2所示結果。表l間隙蒸餾裝置有關條件tableseeoriginaldocumentpage5表2分離結果tableseeoriginaldocumentpage5採用間隙法回收二甲亞碸，二曱亞碸的回收率僅為43.0%,回收過程生產大量中間餾分，中間餾分佔49.9%，每處理一次(3000kg)，需要48小時。
發明內容針對現有技術的上述不足，本發明將提供一種半連續減壓精餾法回收酮康唑生產中二甲亞碸的方法，使用該方法分離後，二曱亞碸含量達到99.7%,得率達到93%,在相同條件下，生產周期縮短為16小時，能耗可降低54%。改進工藝主要包含兩方面的改進措施，一是採用半連續中間進料，二是改進真空系統。完成上述發明任務的技術方案是半連續減壓精餾法回收酮康唑生產中二甲亞i風的方法，步驟如下(1)、將原料打入精餾塔釜中，當液位達到l/3時，開始加熱；(2)、當精餾塔頂溫達到60。C時，打開內回流冷卻器和真空系統；(3)、真空度達到0.1~0.15xl04pa時,控制精餾塔頂出料當頂溫達到65。C時，精餾塔頂出料為半成品；當頂溫達到80°C時，並發現頂溫迅速上升，塔頂出料為二曱亞碸;(4)、直到溫度達到ll(TC;放空、停止加熱；(5)、放出塔釜中殘液。重複上述操作。本發明所述的工藝條件是如表3所示。表3半連續減壓精鎦法回收酮康唑生產中二甲亞碸的條件tableseeoriginaldocumentpage6本發明的優點釆用上述操作方法和工藝，採用表3所示條件，可得到表4所示結果，採用該方法，分離後，二曱亞碸含量達到99.7%，得率達到93°/。，生產周期明顯縮短，能耗可降低54%。表4本發明分離結果tableseeoriginaldocumentpage6圖1為中間體活性酯和側鏈合成酮康唑的工藝流程圖；圖2為現有技術間隙法回收二曱亞碸回流示意圖；圖3為本發明半連續減壓精餾工藝流程圖。具體實施例方式半連續減壓精餾法回收酮康唑生產中二曱亞^5風的方法，採用圖3所示工藝流程和表3所示條件將原料(V-l)由泵打入塔釜中(T-l),當液位達到1/3時，停止加入；打開塔(T-l)冷卻水，同時打開塔釜蒸汽加熱，控制蒸汽的壓力為2~3kgf/cm，當塔(T-l)頂溫達到60。C時，打開內回流冷卻器(E-2)，打開真空系統，真空度為0.1~0.15xl04pa,打開K1，由流量計(L-2)控制塔頂出料量；當頂溫達到65。C時，關閉Kl,打開K2，塔頂出料至V-3;當頂溫達到80。C時，並發現頂溫迅速上升，關閉K2，打開K3，塔頂出料至V-2，直到溫度達到110。C;放空，停止加熱，放出塔釜中殘液；重複上述操作。採用上述操作步驟，可得到表4所示結果，採用該方法分離後，二曱亞碸含量達到99.7%，得率達到93%,生產周期明顯縮短，能耗可降低54%。權利要求1、一種半連續減壓精餾法回收酮康唑生產中二甲亞碸的方法，步驟如下(1)、將原料打入精餾塔釜中，當液位達到1/3時，開始加熱；(2)、當精餾塔頂溫達到60℃時，打開內回流冷卻器和真空系統；(3)、真空度達到0.1～0.15×104pa時，控制精餾塔頂出料當頂溫達到65℃時，精餾塔頂出料為半成品；當頂溫達到80℃時，並發現頂溫迅速上升，塔頂出料為二甲亞碸；(4)、直到溫度達到110℃；放空、停止加熱；(5)、放出塔釜中殘液。2、按照權利要求1所述的半連續減壓精餾法回收酮康唑生產中二曱亞碸的方法，其特徵在於，所述的工藝條件如表所示。半連續減壓精餾法回收酮康唑生產中二甲亞碸的條件tableseeoriginaldocumentpage2全文摘要半連續減壓精餾法回收酮康唑生產中二甲亞碸的方法，步驟如下(1)將原料打入精餾塔釜中，當液位達到1/3時，開始加熱；(2)當精餾塔頂溫達到60℃時，打開內回流冷卻器和真空系統；(3)真空度達到0.1～0.15×104Pa時，控制精餾塔頂出料當頂溫達到65℃時，精餾塔頂出料為半成品；當頂溫達到80℃時，並發現頂溫迅速上升，塔頂出料為二甲亞碸；(4)直到溫度達到110℃；放空、停止加熱；(5)放出塔釜中殘液。文檔編號C07C317/00GK101148431SQ20071013386公開日2008年3月26日申請日期2007年10月16日優先權日2007年10月16日發明者顧正桂申請人:南京師範大學