苯氧基吡啶基醯胺衍生物和它們在治療由pde4介導的病症中的用途的製作方法

2023-06-01 14:36:01

專利名稱：苯氧基吡啶基醯胺衍生物和它們在治療由pde4介導的病症中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有藥物活性的苯氧基吡啶基醯胺衍生物，涉及所述衍生物的製備方 法，涉及含有所述衍生物的藥物組合物，和涉及所述衍生物作為活性治療劑的用途。
背景技術：
在EP-A-0260817、W0 98/02162,WO 93/19068,WO 00/45800 和 W02007/101213 中 披露了具有藥物活性的吡啶並嘧啶衍生物。在WO 2007/050576、WO 2004/105698、US 2004/0102472、W02004/048374、WO 2004/047836,WO 02/094823 和 WO 99/07704 中披露了具有藥物活性的 1,4- 二氫-1,8- 二
氮雜萘類化合物。磷酸二酯酶(PDE)通過將cAMP或cGMP轉化成AMP和GMP或轉化成不能活化下遊 信號傳導途徑的無活性核苷酸形式來發揮作用。對PDE的抑制導致cAMP或cGMP的積累及 下遊途徑的隨後活化。PDE包括一大類第二信使(11個家族和超過50種同工型)。此外，已 經描述了每種同工型的剪接變體。PDE可以是cAMP特異性的(PDE4、7、8、10)、可以是CGMP 特異性的(PDE5、6、9)或可以具有雙重特異性(PDE1、2、3、11)。cAMP由ATP在質膜的內葉通過由GPCR調節的腺苷酸環化酶作用來產生。一旦產 生cAMP，終止信號的唯一途徑就是通過磷酸二酯酶作用，其將cAMP降解成5』 AMP。濃度增 加的cAMP主要通過活化cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)來轉化成細胞應答。PKA的特異性活 性部分通過PKA的亞細胞定位來調節，這限制了 PKA對其附近底物的磷酸化。由活化PKA引 起的下遊事件似乎沒有被充分說明並涉及信號傳導級聯引發中的多種組分。已經顯示PDE4 在調節細胞脫敏、適應、信號交互、cAMP區室化和反饋迴路中具有多種作用，且是cAMP穩態 的主要調節劑。水平提高的cAMP所涉及的生理學作用包括1)廣泛抑制多種免疫組成細胞的活 性；2)誘使氣道平滑肌鬆弛；幻抑制平滑肌有絲分裂；和4)對肺神經活性具有有益的調節 作用。已經發現PDE4是免疫和炎症細胞中主要的cAMP代謝同工酶家族，且氣道平滑肌 中的cAMP代謝主要歸結於PDE4家族及PDE3家族。在過去的二十年中，已經將很大的注意力集中於開發用於治療炎症和免疫障礙 的PDE4選擇性抑制劑，所述障礙包括哮喘、鼻炎、支氣管炎、C0PD、關節炎和牛皮癬。已 經報導多種化合物(例如咯利普蘭(rolipram)、硫苯司特(tibenelast)和登布荼鹼 (denbufylline))在炎症(尤其是肺炎)動物模型中具有令人驚訝的作用。
權利要求
1.式(I)化合物或其N-氧化物或其可藥用鹽
2.R6為氫、滷素、氰基、羥基、SH、Ch烷基、CV4烷氧基、CF3> OCF3> C(O) H、C1^6烷基硫基、 S(O) ((V6 烷基)、S (O)2 ((V6 烷基),CO2HXO2 (C1^6 烷基),NR13R14X1^6 烷基(任選被滷素、0H、 CO2H, NR15R16, NHC (0) 0 (C1^6烷基)、OS (0) 2 (C1^6烷基)或雜環基取代)、C1^6烷氧基(任選被 滷素、OH、CO2H, NR15R16或雜環基取代)、C3_6環烷基(任選被滷素、OH、CO2H, NR15R16或雜環基 取代)或雜環基；R7為氫或CV6烷基(任選被NR26R27取代)；R8為CV6烷基{任選被羥基、Cp6烷氧基、NR21R22、雜環基{任選被氧代、羥基、CV6烷基、 CO2 (Cp6烷基)、芳基、雜芳基、芳基((V4烷基)、雜環基或C(O) ((V4烷基)苯基取代}、芳基、 雜芳基、c3_7環烷基、c3_7環烷基(Ci_4烷基)、(!^、(^((^烷基)、芳基(Ci_4烷氧基)、芳基 (Ch烷基硫基)、S (O) 2 (C1^6烷基)、NHC (O)雜芳基或NHC (O) R23取代}、C1^6烷氧基、C3_6環 烷基{任選被羥基、NR24R25或CV6烷基取代}、雜環基{任選被氧代、羥基、C1^6烷基、氨基、 芳基、雜芳基、芳基((V4烷基)、雜芳基(Cy烷基)、雜環基或C(O) ((V4烷基)苯基取代}、 芳基(Cy烷基){被氨基(Cy烷基)取代}、芳基或雜芳基；R9為氫、CV6烷基(任選被芳基或雜芳基取代)、芳基或雜芳基； R10為氫、CV6烷基(任選被羥基、CV6烷氧基、芳基、芳基氧基、苯基(Cp6烷氧基)、雜芳 基、c3_1(1 環烷基、C02H、CO2 (C1^6 烷基)、NHC (O) O (C1^6 烷基)或 NHC (O) R23 取代)、C1^6 烷氧基、 C3_6環烷基(任選被羥基、Cp6烷基、苯基、苯基((V6烷基)、雜芳基或雜芳基(Cp6烷基)取 代)、雜環基(任選被CV6烷基、C(O)NH2或苯基(Cu烷基)取代)、芳基或雜芳基； R21和R22獨立為氫、C1^6烷基或苯基(Ch烷基)； R23為。烷基或苯基；R8> R9、R10> R23、R21和妒2中的前述苯基、芳基和雜芳基部分獨立任選被以下基團取 代滷素、氰基、硝基、羥基、S (O) qR26, OC (O) NR27R28, NR29R30, NR31C (O) R32、NR33C (O) NR34R35, S (O) 2NR36R37、NR38S (O) 2R39、C (O) NR40R41、C (O) R42、CO2R43, NR44CO2R45, OC (O) (C1^6 烷基)、C^6 烷 基、C1^6羥基烷基、C1^6滷代烷基、C1^6烷氧基(CV6)烷基、氨基(Ch烷基)、二 (C1^6)烷基氨 基(C1J烷基、CV6烷氧基、Cp6滷代烷氧基、羥基(Cp6烷氧基)、雜環基((V6烷氧基)、CV6 烷氧基(C1J烷氧基、氨基(Ci_4烷氧基)、C1^4烷基氨基((V4烷氧基)(本身任選被苯基取 代)、二(CV4烷基)氨基((V4烷氧基)、(^_6烷基硫基、c2_6烯基、C2-6炔基、C3,環烷基(本 身任選被(V4烷基或氧代取代)、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、雜環基、雜環基((V4烷 基)、苯基、苯基(Ch)烷基、苯氧基、苯基硫基、苯基(Cy)烷氧基、雜芳基、雜芳基(Cy)烷 基、雜芳基氧基或雜芳基(Ch)烷氧基；其中前面剛剛描述的任意苯基和雜芳基部分任選 取代有滷素、羥基、硝基、S (O) JCh 烷基)、S (O) 2NH2、S (O) 2NH (CH 烷基)、S (O) 2N (C1^4 烷基)2、 氰基、Ch 烷基、CH 烷氧基、C (O) NH2、C (O) NH (C1^4 烷基)、C (O) N (C1^4 烷基)2、CO2H、CO2 (C1^4烷基)、NHC (0) ((V4 烷基)、NH (0) 2 (C1^4 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)、CF3 或 OCF3 ； q和r獨立為0、1或2 ；除非另有說明，雜環基任選被0H、(V6烷基、C3_7環烷基、NR46R47、((V6烷基)OH、((^6烷 基)NR48R49 jfCOjC^ 烷基)、CO2 (Cp6 烷基)、C(O) ((^6 烷基)、C (0)雜環基、雜芳基、(C1^6 烷基)C (0) NR51R52, ((V6烷基)C (0) NR53R54, (C1^6烷基)C (0)雜環基或雜環基取代；R26、R27、R28、R29、R30H R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44 和 R45 獨立為 CV6烷基{任選被滷素、羥基或Cp6烷氧基取代}、CH2 (C2_6烯基)、苯基{本身任選被滷素、 羥基、硝基、NH2、NH (Ch 烷基)、N (C1^4 烷基)2、S (0) 2 (C1^4 烷基)、S (0) 2NH2、S (0) 2NH (C1^4 烷 基)、S (0)2N(Ch 烷基)2、氰基、CV4 烷基、C1^4 烷氧基、C(0)NH2、C(0)NH(C1^4 烷基)、C(O)N(C1^4 烷基)2、CO2H, CO2 (C1^4 烷基)、NHC (0) (C1^4 烷基)、NH(0) 2 (C1^4 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)、CF3 或OCF3取代}或雜芳基{本身任選被滷素、羥基、硝基、NH2, MKCV4烷基)、N(C1^4烷基)2、 S (0) 2 (Ch 烷基)、S (0) 2NH2、S (0) 2NH (C1^4 烷基)、S (0) 2N (C1^4 烷基)2、氰基、C1^4 烷基、。卜4 燒 氧基、C (0) NH2、C (0) NH (C1^4 烷基)、C (0) N (C1^4 烷基)2、CO2H, CO2 (C1^4 烷基)、NHC (0) (C1^4 烷 基)、NH (0) 2 (Ch 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)、CF3 或 OCF3 取代}；R27、R28、R29、R3°、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R4°、R41、R42、R43、R44 和 R45 也可以是氫； R12、R14、R15、R25、R47和R49獨立為氫、CV6烷基(任選被羥基、C1^6烷氧基、C1^6烷基硫基、 C3_7環烷基(任選被羥基取代)或NR55R56取代)、C3_7環烷基(任選被羥基(Cp6烷基)取 代)或雜環基(任選被Cp6烷基取代)；R11、R13、R16、R24、R26、R27、R46、R48、R50、R51、R52、R53、R54、R55 和 R56 獨立為氫或 C1^6 烷基。
3.權利要求1或2的式⑴化合物，其中R1為NR7C(0)R8。
4.權利要求1至3中任一項的式(I)化合物，其中R8為芳基或雜芳基，所述基團任選被 以下基團取代滷素、氰基、硝基、羥基、S (0) qR26, OC (0) NR27R28, NR29R30, NR31C (0) R32、NR33C (0) NR34R35、S (0) 2NR36R37、NR38S (0) 2R39、C (0) NR4V1、C (0) R42、CO2R43, NR44CO2R45, OC (0) (C1^6 烷基)、 C1-6焼基、C1-6輕基焼基、C1-6 滷代烷基、 烷氧基(C 1—6)焼基、孰基(Ch 烷基)、二(C 1-6/ fy\s 基氨基((V6)烷基、Cp6烷氧基、(V6滷代烷氧基、羥基(Cp6烷氧基)、雜環基((V6烷氧基)、 (V6烷氧基((V6)烷氧基、氨基((V4烷氧基)、C1^4烷基氨基(Cy烷氧基)(本身任選被苯 基取代)、二(Ch烷基)氨基((V4烷氧基)、CV6烷基硫基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3,環烷 基(本身任選被Ci_4烷基或氧代取代)、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、雜環基、雜環基 (CV4燒基)、苯基、苯基(D燒基、苯氧基、苯基硫基、苯基(C^4)燒氧基、雜芳基、雜芳基 ((V4)烷基、雜芳基氧基或雜芳基((V4)烷氧基；其中前面剛剛描述的任意苯基和雜芳基部 分任選取代有滷素、羥基、硝基、s (0^ (Ch烷基)、S (0) 2NH2、S (0) 2NH (CH烷基)、S (0) 2N (C1^4 烷基)2、氰基、CV4 烷基、Ch 烷氧基、C (0) NH2、C (0) NH (C1^4 烷基)、C (O)N (C1^4 烷基)2、CO2H、 CO2 (Ch 烷基)、NHC (0) (C1^4 烷基)、NH (0) 2 (C1^4 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)、CF3 或 OCF3,或 R8 為被NR24R25取代的C3_6環烷基。
5.權利要求1至4中任一項的式(I)化合物，其中R5為甲基、乙基或丙基，所述基團被 哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基或高哌嗪基取代。
6.權利要求1至5中任一項的式(I)化合物，其中R6為羥基或任選被哌啶基、哌嗪基、 嗎啉基、高嗎啉基或高哌嗪基取代的Cp6烷基。
7.製備權利要求1至6所要求保護的式(I)化合物的方法，其如說明書中所述。
8.—種藥物組合物，其包含權利要求1至6所要求保護的式(I)化合物或其可藥用鹽 和可藥用輔料、稀釋劑或載體。
9.權利要求1至6所要求保護的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用於治療。
10.權利要求1至6所要求保護的式(I)化合物或其可藥用鹽在製備用於治療的藥物 中的用途。
11.權利要求1至6所要求保護的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用於治療由PDE4介 導的病症。
12.在患有由PDE4介導的病症或面臨所述病症風險的哺乳動物中治療所述病症的方 法，所述方法包括向有此需要的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求1至6所要求保護的 式(I)化合物或其可藥用鹽。
13.一種藥物產品，其以組合形式包含第一活性成分和至少一種其它活性成分，所述第 一活性成分為權利要求1至6所要求保護的式(I)化合物或其可藥用鹽，所述其它活性成 分選自 β 2腎上腺素受體激動劑， 趨化因子受體功能調節劑， 激酶功能抑制劑， 蛋白酶抑制劑， 甾類糖皮質激素受體激動劑， 抗膽鹼能藥，和 非留類糖皮質激素受體激動劑。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物，其中變量如本文所定義；涉及所述化合物的製備方法；和涉及所述化合物在治療由PDE4介導的病症中的用途。
文檔編號C07D213/82GK102105448SQ200980129347
公開日2011年6月22日 申請日期2009年5月26日 優先權日2008年5月27日
發明者丹尼爾·J·沃納, 克里斯多福·德薩維, 希特什·J·桑格尼, 普萊姆吉·梅格哈尼, 格倫·安德魯斯, 羅納·J·考克斯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司