一種4,4-二取代-二氫-2(1h)-喹唑啉酮、合成方法及用途
2023-07-03 06:51:01 2
一種4, 4-二取代-二氫-2(1h)-喹唑啉酮、合成方法及用途
【專利摘要】本發明涉及一種4,4-二取代的-3,4二氫-2(1H)-喹唑啉酮類化合物、合成方法及其用途。該化合物是具有如下結構式的化合物、或者立體異構形式、立體異構體混合物或藥學可以接受的鹽：該類化合物合成方法簡便，可作為高效的HIV-1型逆轉錄酶抑制劑。
【專利說明】—種4, 4- 二取代-二氫-2 (1 H)-喹唑啉酮、合成方法及用途
[0001]本發明是申請號為201110078047.6、發明名稱為「4，4_ 二取代-二氫-2 (IH)-喹唑啉酮或硫酮類化合物、合成方法及用途」的分案申請。
發明領域
[0002]本發明涉及一類4，4- 二取代的-3，4- 二氫-2 (IH)-喹唑啉酮或硫酮類化合物或其立體異構體形式，立體異構體混合物或者藥學可接受鹽，它可以用於製備HIV逆轉錄酶抑制劑，本發明還涉及這類化合物的一種獨創的、簡單的合成方法。
發明背景
[0003]兩種獨特的反應病毒即人類免疫缺陷病毒(HIV-1)或(HIV-2)型，與免疫抑制性疾病，獲得性免疫缺陷綜合症(AIDS )的病因有聯繫。HIV血清陽性的個體初期是無症狀的，但常常逐步顯出AIDS相關復徵(ARC)，隨後發展為AIDS被感染的個體出現嚴重的免疫抑制，使他們趨於衰弱最終引起致命的機會感染。
[0004]所述疾病AIDS是隨著HIV-1或HIV-2病毒自生複雜的生活周期而致的最終結果。該病毒顆粒的生活周期始於病毒顆粒本身通過該病毒顆粒的保護性外殼的表面上的糖蛋白與淋巴細胞上的⑶4糖蛋白結合而粘附與T-4淋巴免疫細胞上。一旦黏附上，該病毒顆粒即脫去其糖蛋白外殼，穿透宿主細胞膜進入宿主細胞內，並脫除其RNA。該病毒顆粒酶，及逆轉錄酶，指導將所述RNA轉錄到單鏈DNA的過程。該病毒RNA降解並產生第二條DNA鏈。新生成的雙鏈DNA整合到人類細胞的基因中，而且這些基因被用於病毒繁殖。
[0005]在這一點上，RNA聚合酶將整合的DNA轉錄到病毒的RNA中。將該病毒RNA翻譯為前體gag-pol融合多蛋白前體。然後通過HIV蛋白酶裂解所述多蛋白產生成熟的病毒蛋白。因此，HIV蛋白酶負責調節一連串的裂解過程，從而導致病毒顆粒成熟為具有完全傳染性的病毒。
[0006]在病毒生活周期中至少有三個關鍵點，其中被確定為抗病毒藥物的可能的目標:(I)病毒顆粒與T-4淋巴或巨噬細胞位點的初始黏附；(2)病毒RNA到病毒DNA的轉錄(逆轉錄酶，RT)，以及(3)通過HIV蛋白酶產生gag-pol蛋白的過程。
[0007]在第二個關鍵點即病毒RNA到病毒DNA的轉錄過程，對病毒的抑制已提供了許多用於治療AIDS的通用療法。病毒顆粒繁殖必須有這種轉錄，通過採用阻止逆轉錄酶完成病毒DNA形成藥物，就能阻止HIV-1複製。
[0008]已開發了許多幹擾病毒複製的化合物來治療AIDS。例如，核苷類藥物，例如AZT, ddC, d4T，ddI，3TC，在逆轉錄酶(RT)階段阻止HIV-1複製的過程中顯示出相當的效用。
[0009]研究的活躍領域是在於非核苷類HIV逆轉錄酶抑制劑的發現。例如，已發現某些苯並噁嗪酮和喹啉酮在HIV逆轉錄酶的抑制，HIV感染的預防和治療以及AIDS的治療中具有活性。[0010]U.S.5，519，021描述了逆轉錄酶抑制劑，通式為下述苯並噁嗪酮
[0011]
【權利要求】
1.一種具有如下結構式的4，4- 二取代-二氫-2 (IH)-喹唑啉酮類化合物、或其立體異構體形式、立體異構體混合物或者藥學上可接受的鹽:
2.如權利要求1所述化合物，其特徵是所述化合物具有如下結構式:
3.如權利要求1所述化合物，其特徵是所述化合物具有如下結構式:
4.如權利要求1至3任一項所述化合物，其特徵是Z1或Z2為H、F、Cl、Br、CF3、CN、CHF2、CF3O, CHF2O, CH3SO2, CH3CH2SO2, NO2、苯基、滷代苯基、呋喃基、噻吩基、批啶基、批唑基或苯並噻吩基； R1為環丁基、C2-C4的烯基、苄基、芳基或含R2的芳基、雜芳基或含R2的雜芳基； R2為氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3O 或 CF3。
5.如權利要求1至3任一項所述化合物，其特徵是Z1為F、Cl,CF3> CF30、苯基、滷代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡唑基；z2為H、F、C1、CF3、CF30、苯基、滷代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡唑基； R1為環丁基、乙烯基、丙烯基、稀丙基、丁烯基、苯基、含R2的苯基、奈基基、咲喃基、睡吩基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、三氮唑基、四氮唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基或吲哚基； R2為氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環丙基、甲氧基、叔丁氧基、F、Cl、Br、NO2, CN、CF3O或 CF3。
6.如權利要求1至3任一項所述化合物，其特徵是Z1或Z2為F、Cl、CF3或CF3O；Z2為H、F、Cl、CF3、CF3O ； R1為環丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、苯基、含R2的苯基、咲喃基、唾吩基、吡略基、BlP坐基、吡唑基或吡啶基； R2為氫、甲基、異丙基、環丙基、甲氧基、F、Cl、Br、NO2, CN或CF3。
7.—種如權利要求1所述的4，4-二取代-3，4-二氫-2 (IH)-喹唑啉酮類化合物的合成方法，其特徵是在非質子有機溶劑中和40-120°C下，用結構式為
8.如權利要求7所述的方法，其特徵是所述非質子有機溶劑選自四氫呋喃、1，4-二氧六環、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、甲苯(toluene)、1，2-二氯苯、二甲基亞碸或環丁碸。
9.如權利要求7所述的方法，其特徵是所述酮亞胺:甲基酮類化合物:催化劑的摩爾比為1: (5-8):(0.1~0.5);所述非質子有機溶劑為四氫呋喃、1，4-二氧六環、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸；所述強質子酸為三氟乙酸。
10.如權利要求7所述的方法，其特徵是所述脯氨酸或L-脯氨酸與醋酸鉀的摩爾比是等摩爾量的。
11.如權利要求7所述的方法，其特徵是當使用L-脯氨酸與醋酸鉀作為催化劑時，反應的產物的結構如
12.—種如權利要求1所述的4，4- 二取代-二氫-2 (H)-喹唑啉酮類化合物、或其立體異構體形式、立體異構體混合物或者藥學上可接受的鹽用於製備治療HIV感染的藥物或含有該有效劑量藥物的藥盒。
13.如權利12所述的4，4-二取代-二氫-2 (H)-喹唑啉酮類化合物、或其立體異構體形式、立體異構體混合物或者藥學上可接受的鹽的用途，其特徵是它包含藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求1-6任一項的化合物或其藥學上可以接受的鹽、或其藥用組合物。
14.如權利13所述的用途，其特徵是所述的藥用組合物是權利要求1-8任一項的化合物或其立體異構體形式，立體異構體形式的混合物或其藥學上可接受的鹽，和至少一種用於HIV逆轉錄酶抑制劑。
15.如權利14所述的用途，其特徵是其中所述的逆轉錄酶抑制劑選自依法韋侖和齊夫多定。
【文檔編號】C07D405/06GK103848792SQ201410058735
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2011年3月30日 優先權日:2011年3月30日
【發明者】姜標, 張琛, 李敬雲, 滕詩蕾, 杜小龍, 莊道明, 張林傑, 姜海霞, 曹星, 王萬軍, 陳華 申請人:中國科學院上海有機化學研究所, 中國人民解放軍軍事醫學科學院微生物流行病研究所