一種2‑[1‑環烷基乙烯基]苯酚的製備方法及其中間體與流程

2023-06-03 03:55:41

本發明涉及一種2-[1-環烷基乙烯基]苯酚衍生物的製備方法，即通式(I)所示的化合物及其異構體的製備方法及其中間體，該方法具有反應路線短、原料價廉易得、產率高等優點，可作為2-(1-環丙基乙基)苯酚衍生物合成的中間體。

背景技術：

GABAA受體是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質受體。GABAA受體由跨膜多肽亞基的五聚體構成，19種不同的亞基組成了多種不同的GABAA受體亞型。GABAA受體涉及麻醉、抑鬱、焦慮、癲癇、記憶障礙、藥物依賴等多種疾病的發病機制和診斷治療。

WO2014180305描述了一類苯酚衍生物及其製備方法和在中樞神經領域的用途，並具有良好的GABAA受體激動活性，有些化合物具有比市售丙泊酚更強的GABAA激動活性，尤其是一些2-(1-環丙基乙基)苯酚衍生物(如2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚)及其異構體在動物實驗上顯示更大治療指數、更高安全指數、更寬的治療窗或對應製劑中水相的游離濃度低，可預測有避免注射痛的效果，具有良好的臨床應用前景，其通式結構如下：

同時也公開了2-[1-環烷基乙基]苯酚衍生物的製備方法，具體如下：

該方法路線長，反應苛刻，不利於工業生產。

本發明的目的在於解決其不足之處，本發明提供了一種新的中間體，提供一種新的路線短的、反應更易的製備方法。

技術實現要素：

本發明涉及一種式(I)所示的化合物及其立體異構體的製備方法，其中是通過通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構體中的一種或多種化合物的混合物，與通式(III)化合物通過偶聯反應製備得到，

通式(II-1)、(II-2)化合物分別為

R為H或羥基保護基；

M選自Na、K或Li；

R1選自甲基、乙基或環丙基；n選自1、2或3；

R2、R3、R4各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以與其相連的原子一起形成4至15元環，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述的環可以任選被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；

R5選自Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基。

本發明優選方案，一種式(I)所示的化合物及其立體異構體的製備方法，其中：

通式(II-1)化合物選自如下結構之一

通式(II-2)化合物選自

通式(II-1)化合物的二聚體選自

R為H或羥基保護基；優選H；

R5選自Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基；優選Br或三氟甲磺醯氧基；

n選自1、2或3；優選1。

本發明優選方案，一種式(I)所示的化合物及其立體異構體的製備方法，其中：

反應中所使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬配合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；

反應中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一種或任幾種任意比例的混合物；

反應中所使用的鹼選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、叔丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺或吡啶。

本發明優選方案，一種式(I)所示的化合物及其立體異構體的製備方法，其中：

通式(II-1)化合物選自如下結構之一

通式(II-2)化合物選自

通式(II-1)化合物的二聚體選自

R為H或羥基保護基；優選H；

R5選自Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基；優選Br或三氟甲磺醯氧基；

n選自1、2或3；優選1

反應中所使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬配合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；

反應中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一種或任幾種任意比例的混合物；

反應中所使用的鹼選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、叔丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺或吡啶。

本發明優選方案，一種式(I)所示的化合物及其立體異構體的製備方法，其中

反應中所使用的催化劑選自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/RuPhos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3/t-Bu3P。

本發明優選方案，一種式(I)所示的化合物及其立體異構體的製備方法，其中

通式(II-1)化合物選自如下結構之一

通式(II-2)化合物選自

通式(II-1)化合物的二聚體選自

R為H或羥基保護基；優選H；

n選自1、2或3；優選1；

反應中所使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬配合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；

反應中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一種或任幾種任意比例的混合物；

反應中所使用的鹼選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、叔丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺或吡啶；

反應中所使用的催化劑選自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/RuPhos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3/t-Bu3P。

本發明涉及一種通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體的製備方法，其中是通過通式(IV)化合物與硼酸或硼酸酯反應製備得到，

所述的通式(IV)化合物選自

所述的硼酸或硼酸酯選自

X選自H、F、Cl、Br或I；R2、R3、R7各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、或C1-6烷氧基，或者R2和R3可以與其相連的原子一起形成4-15元環，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述的環任選進一步被0至4個選自H、(＝O)、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；

R6選自羥基保護基。

本發明優選方案，一種通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物的製備方法，其中：

R2和R3各自獨立的選自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或異丙氧基，或者R2和R3可以與其相連的原子一起形成5至15元環，所述環選自

R6選自四氫吡喃基、甲基、苄基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或烯丙基；

R7選自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。

本發明優選方案，一種通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物的製備方法，其中：

所述的硼酸或硼酸酯選自三異丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、頻那醇硼烷、聯硼酸頻那醇硼酯、異丙醇頻那醇硼酸酯或

本發明優選方案，一種通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物的製備方法，其中：

R2和R3各自獨立的選自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或異丙氧基，或者R2和R3可以與其相連的原子一起形成5至15元環，所述環選自

R6選自四氫吡喃基、甲基、苄基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或烯丙基；

R7選自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；

所述的硼酸或硼酸酯選自三異丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、頻那醇硼烷、聯硼酸頻那醇硼酯、異丙醇頻那醇硼酸酯或

本發明優選方案，一種通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物的製備方法，其中：

反應中所使用溶劑選自水、乙二醇二甲醚、異丙醇、正丁醇、丙醇、甲醇、乙醇、二氧六環、己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中的任一種或任幾種任意比例的混合物；

反應中所使用的鹼選自丁基鋰、醋酸鉀、醋酸鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀中的任一種或任幾種任意比例的混合物。

本發明優選方案，一種通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物的製備方法，其中：

R2和R3各自獨立的選自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或異丙氧基，或者R2和R3可以與其相連的原子一起形成5至15元環，所述環選自

R6選自四氫吡喃基、甲基、苄基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或烯丙基；

R7選自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；

所述的硼酸或硼酸酯選自三異丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、頻那醇硼烷、聯硼酸頻那醇硼酯、異丙醇頻那醇硼酸酯或

反應中所使用溶劑選自水、乙二醇二甲醚、異丙醇、正丁醇、丙醇、甲醇、乙醇、二氧六環、己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中的任一種或任幾種任意比例的混合物；

反應中所使用的鹼選自丁基鋰、醋酸鉀、醋酸鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀中的任一種或任幾種任意比例的混合物。

本發明提供一種通式(III)所示化合物的製備方法，其特在於是通過通式(V)與酸反應得到，

所述的酸選自三氟甲磺酸或對甲苯磺酸；

R5選自三氟甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基。

本發明優選方案，一種通式(III)所示化合物的製備方法，其中反應中所使用的溫度選自-80℃至-40℃。

本發明提供一種通式(I)所示的化合物及其立體異構體的製備方法，其中

a)通式(IV)化合物或其立體異構體與硼酸或硼酸酯反應製備得到通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構體中的一種或多種化合物的混合物；所述的硼酸或硼酸酯選自通式(II-1)、(II-2)化合物分別為

b)通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構體中的一種或多種化合物的混合物，與通式(III)化合物通過偶聯反應製備得到通式(I)化合物；

R為H或羥基保護基；

M選自Na、K或Li；

R1選自甲基、乙基或環丙基；n選自1、2或3；

R2、R3、R4、R7各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以與其相連的原子一起形成4-15元環，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述的環可以任選被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；

R5選自Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基；

R6選自羥基保護基。

本發明優選方案，一種通式(I)所示的化合物及其立體異構體的製備方法，其中

a)所述的硼酸或硼酸酯選自三異丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、頻那醇硼烷、聯硼酸頻那醇硼酯、異丙醇頻那醇硼酸酯或

b)反應中所使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬配合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni。

本發明優選方案，一種通式(I)所示的化合物及其立體異構體的製備方法，其中

a)通式(IV)化合物或其立體異構體與硼酸或硼酸酯反應製備得到通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構體中的一種或多種化合物的混合物；所述的硼酸或硼酸酯選自三異丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、頻那醇硼烷、聯硼酸頻那醇硼酯、異丙醇頻那醇硼酸酯或通式(II-1)、(II-2)化合物分別為

b)通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構體中的一種或多種化合物的混合物，與通式(III)化合物通過偶聯反應製備得到通式(I)化合物；反應中所使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬配合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni。

R為H或羥基保護基；

M選自Na、K或Li；

R1選自甲基、乙基或環丙基；n選自1、2或3；

R2、R3、R4、R7各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以與其相連的原子一起形成4-15元環，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述的環可以任選被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；

R5選自Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基；

R6選自羥基保護基。

本發明優選方案，一種通式(I)所示的化合物及其立體異構體的製備方法，其中

a)反應中所使用溶劑選自甲醇、乙醇、二氧六環、己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中的任一種或任幾種任意比例的混合物；反應中所使用的鹼選自丁基鋰、醋酸鉀、醋酸鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀中的任一種或任幾種任意比例的混合物。

b)反應中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一種或任幾種任意比例的混合物；反應中所使用的鹼選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、叔丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺或吡啶。

本發明優選方案，一種通式(I)所示的化合物及其立體異構體的製備方法，其中

a)通式(IV)化合物及其立體異構體與硼酸或硼酸酯反應製備得到通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構體中的一種或多種化合物的混合物；所述的硼酸或硼酸酯選自三異丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、頻那醇硼烷、聯硼酸頻那醇硼酯、異丙醇頻那醇硼酸酯或通式(II-1)、(II-2)化合物分別為反應中所使用溶劑選自甲醇、乙醇、二氧六環、己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中的任一種或任幾種任意比例的混合物；反應中所使用的鹼選自丁基鋰、醋酸鉀、醋酸鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀中的任一種或任幾種任意比例的混合物；

b)通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構體中的一種或多種化合物的混合物，與通式(III)化合物通過偶聯反應製備得到通式(I)化合物；反應中所使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬配合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；反應中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一種或任幾種任意比例的混合物；反應中所使用的鹼選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、叔丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺或吡啶。

R為H或羥基保護基；

M選自Na、K或Li；

R1選自甲基、乙基或環丙基；n選自1、2或3；

R2、R3、R4、R7各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以與其相連的原子一起形成4-15元環，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述的環可以任選被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；

R5選自Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基；

R6選自羥基保護基。

本發明優選方案，一種通式(I)所示的化合物及其立體異構體的製備方法，b)反應中所使用的催化劑選自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/RuPhos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P、或Pd2(dba)3/t-Bu3P。

本發明優選方案，一種通式(I)所示的化合物及其立體異構體的製備方法，其中

a)通式(IV)化合物及其立體異構體與硼酸或硼酸酯反應製備得到通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構體中的一種或多種化合物的混合物；所述的硼酸或硼酸酯選自三異丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、頻那醇硼烷、聯硼酸頻那醇硼酯、異丙醇頻那醇硼酸酯或通式(II-1)、(II-2)化合物分別為反應中所使用溶劑選自甲醇、乙醇、二氧六環、己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中的任一種或任幾種任意比例的混合物；反應中所使用的鹼選自丁基鋰、醋酸鉀、醋酸鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀中的任一種或任幾種任意比例的混合物。

b)通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構體中的一種或多種化合物的混合物，與通式(III)化合物通過偶聯反應製備得到通式(I)化合物；反應中所使用的催化劑選自選自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/RuPhos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P、或Pd2(dba)3/t-Bu3P；反應中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一種或任幾種任意比例的混合物；反應中所使用的鹼選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、叔丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺或吡啶。

R為H或羥基保護基；

M選自Na、K或Li；

R1選自甲基、乙基或環丙基；n選自1、2或3；

R2、R3、R4、R7各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以與其相連的原子一起形成4-15元環，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述的環可以任選被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；

R5選自Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基；

R6選自羥基保護基。

本發明涉及一種通式(II-1)所示的化合物及其立體異構體，其中

R為H或羥基保護基；

R1選自甲基、乙基或環丙基；

R2或R3各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以與其相連的原子一起形成4-15元環，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述的環可以任選被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；

條件為，當R為H，R1為甲基時，R2和R3不同時為氫。

本發明優選方案，一種通式(II-1)所示的化合物及其立體異構體，其中該化合物選自

R為H、甲基、苄基或甲氧基甲基；

R1選自甲基、乙基或環丙基。

本發明涉及一種通式(II-2)所示的化合物及其立體異構體，其中

R為H或羥基保護基；優選H、甲基、苄基或甲氧基甲基；

M選自Na、K或Li；優選K；

R1選自甲基、乙基或環丙基；

R2、R3、R4各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以與其相連的原子一起形成4-15元環，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述的環可以任選被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；優選R2、R3、R4各自獨立的選自F。

本發明涉及一種通式(II-d)所示的化合物及其立體異構體，其中

R為H或羥基保護基；優選H、甲基、苄基或甲氧基甲基；

R1選自甲基、乙基或環丙基。

本發明涉及一種通式(I)所示化合物及其立體異構體的製備方法，其中是通過通式(VI)化合物與通式(VII)化合物及其立體異構體反應製得：

其中，R選自H或羥基保護基；X選自H、Cl、Br或I；

R1選自甲基、乙基或環丙基；

R8選自H、-SiR8aR8bR8c；優選H、三甲基矽基、三乙基矽基、叔丁基二甲基矽基或三乙氧基矽基；

R8a、R8b和R8c各自獨立的選自H、苯基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；優選H、苯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙養基或異氧丙基；

n選自1、2或3；優選1。

本發明優選方案，一種通式(I)所示化合物及其立體異構體的製備方法，其中：

反應中使用的試劑選自金屬鎂、金屬鋰、苯基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰；

反應中使用惰性氣體保護；所述的惰性氣體選自氮氣或氬氣。

本發明優選方案，一種通式(I)所示化合物及其立體異構體的製備方法，其中：

反應中使用的試劑選自金屬鎂、金屬鋰、苯基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰；

反應中使用惰性氣體保護；所述的惰性氣體選自氮氣或氬氣；

反應中使用的溶劑選自石油醚、含有1至12個碳原子的醚、5至6元環或C1-6烷烴中的任一種或任幾種任意比例的混合物；所述的環含有0至4個選自N、O、S的雜原子，所述的醚、環或烷烴任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基的取代基所取代；反應中使用的溶劑優選石油醚、甲醚、乙醚、丁醚、戊醚、己烷、環己烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯和三甲苯中的一種或多種。

本發明優選方案，一種通式(I)所示化合物及其立體異構體的製備方法，其中：

反應中進一步加入添加劑，所述的添加劑選自N,N,N,N』-四甲基乙二胺(TMEDA)、六甲基磷醯三胺(HMPA)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、CeCl3或ZnCl2。

本發明優選方案，一種通式(I)所示化合物及其立體異構體的製備方法，其中：

反應中使用的試劑選自金屬鎂、金屬鋰、苯基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰；

反應中使用惰性氣體保護；所述的惰性氣體選自氮氣或氬氣；

反應中使用的溶劑選自石油醚、含有1至12個碳原子的醚、5至6元環或C1-6烷烴中的任一種或任幾種任意比例的混合物；所述的環含有0至4個選自N、O、S的雜原子，所述的醚、環或烷烴任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基的取代基所取代；反應中使用的溶劑優選石油醚、甲醚、乙醚、丁醚、戊醚、己烷、環己烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯和三甲苯中的一種或多種；

反應中進一步加入添加劑，所述的添加劑選自N,N,N,N』-四甲基乙二胺(TMEDA)、六甲基磷醯三胺(HMPA)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、CeCl3或ZnCl2。

本發明涉及一種通式(VIII)所述化合物的合成方法，其中是通過通式(X)化合物與通式(IX)化合物反應製得：

X選自Cl、Br或I；

R8a、R8b和R8c各自獨立的選自H、苯基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；優選H、苯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙養基或異氧丙基；

n選自1、2或3；優選1。

本發明優選方案，一種通式(VIII)所述化合物的合成方法，其中反應中進一步加入CuI。

滷代環丙基烯可以參考CN102381925A製備或購買。

化合物(II-2)可以參考Chemical Biology&Drug Design,79(1),9-21；2012製備或購買。

除非有相反的陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。

本發明涉及的通式化合物存在手性中心時，除明確標示外，通式化合物可以是消旋體，也可以是旋光異構體。

本發明涉及到被多個取代基取代時，各取代基可以相同或不相同。

本發明涉及到含有多個雜原子時，各雜原子可以相同或不相同。

本發明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫、氮或滷素均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被1至5個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。

羥基保護基選自烷基醚類保護基、酯類保護基或矽醚類保護基，羥基保護基包括但不限於甲基、苄基、甲氧基甲基、對甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲醚、甲氧乙氧基甲基、四氫呋喃基、叔丁基羰基、苯甲醯基、乙醯基、氯甲基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基矽基、三乙基矽基、叔丁基二甲基矽基、叔丁基二苯基矽基、二叔丁基羥基矽基或R-(1-苯基)乙基氨基羰基；

烷基醚類保護基可以在鹼性或酸性條件下脫除，所述鹼或酸包括但不限於氫化鈉、甲醇鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、吡啶、三氟乙酸、鹽酸、甲酸或乙酸；

酯類保護基可以在鹼性條件下脫除，所述鹼包括但不限於甲醇鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鋁鋰、吡啶或氨；

矽醚類保護基可以在氟化氫、四丁基氟化氨等條件下脫除。

「配合物」也稱絡合物，是指含有配位單元的化合物。由中心原子或離子與幾個配體分子或離子以配位鍵相結合而形成的複雜分子或離子，通常稱為配位單元。

「金屬配合物」是指配位單元是由金屬和配體構成，當金屬與多個配體結合時，配體可以相同，也可以不相同。所述金屬選自過渡金屬，非限制性實例包括Co、Ni、Ru、Pd、Ir或Rh；所述配體的非限制性實例包括Cl-、OAc-、CN-、COD、PPh3、P(i-Pr)3、P(環己基)3、P(o-MeOPh)3、P(p-MeOPh)3、Ph2P(CH2)3PPh2、Ph2P(CH2)2PPh2、Ph2P(CH2)4PPh2、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)、dppp、dppb、dppe、dba、BINAP、TDMPP、TMPP、TMSPP、P(O-鄰甲氧基苯基)3、P(O-對甲氧基苯基)3、吡啶、Bu3P、n-Bu3P、(MeO)3P、AsPh3\P(OEt)3。除配位單元外金屬配合物可以含有簡單離子，也可以預設，所述的簡單離子選自Cl-、BF4-、PF6-、CF3SO3-、B(C6F5)4-、B(C6H5)4-、Al(OC(CF3)3)4-或[B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-。金屬配合物的非限制性實例包括Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd(dba)2、(dppp)NiCl2、Ru(OAc)2BINAP、(Ph3P)3·RuClH、[(Ph)3P]3RuCl2、[(Ph)3P]3Ru(CO)H2、Ph3P)3·IrH、Ir(dppe)2、Ph3P)3·RhCl、[Ru(MeO-BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、[Ru(BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、Ir(Tol-SDP)(COD)Cl、Ir(MeO-BIPHEP)(COD)Cl或由Pd(OAc)2、PdCl2與AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)組成的催化體系。

「負載型催化劑」是由催化活性組分擔載在載體表面上組成的，常用的載體有氧化鋁載體、矽膠載體、活性炭載體及某些天然產物如浮石、硅藻土等。

「負載型金屬催化劑」是指催化活性成分為金屬的負載型催化劑，所述金屬選自過渡金屬，非限制性實例包括但不限於Co、Ni、Ru、Pd、Ir或Rh；負載型金屬催化劑非限制性實例包括但不限於鈀碳、雷尼鎳等。

具體實施方式

以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。

化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代乙腈(CD3CN)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。

HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm～0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm～0.5mm。

柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200～300目矽膠為載體。

本發明的己知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。

(Ph3P)3·RhCl：三(三苯基膦)氯化銠

(Ph3P)3·RuClH：三(三苯基膦)氯氫化釕

(Ph3P)3·IrH：三(三苯基膦)氫化合銥

(R)-Ru(OAc)2BINAP：二乙酸根[(R)-(+)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基]釕

[(Ph)3P]3RuCl2：三(三苯基膦)二氯化釕

[(Ph)3P]3Ru(CO)H2：三(三苯基膦)羰基二氫釕

PdCl2：二氯化鈀

Pd(OAc)2：二醋酸鈀

PdCl2(PPh3)2：三(三苯基膦)二氯化鈀

Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)鈀

PdCl2(dppf)：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀

Pd(dba)2：三(二亞苄基丙酮)二鈀

(dppp)NiCl2：1,3-雙(二苯基膦)丙烷氯化鎳

中間體1

1-環丙基-2-(三甲基矽甲基)酮(中間體1)

1-cyclopropyl-2-(trimethylsilyl)ethanone

將碘化亞銅(12.57g，66mmol)置於三口燒瓶中，N2置換3次，在N2保護下，加入四氫呋喃(30mL)，降至-10℃，緩慢滴加(三甲基矽基)甲基氯化鎂(TMSCH2MgCl)溶液(66mL，66mmol)，加完繼續攪拌10分鐘，滴加環丙甲醯氯(6.27g，60mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液，加完後反應30分鐘，升至0℃反應2小時。加入水(30mL)淬滅反應，加入乙酸乙酯(60mL)稀釋反應液，經硅藻土過濾，濾去不溶物，收集濾液，分離有機相，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，殘留物減壓除去溶劑，得淡黃色透明液體1-環丙基-2-(三甲基矽甲基)酮(中間體1)(8.1g，86％)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.33(s,2H),1.77(m,1H),0.97(m,2H),0.79(m,2H),0.11(s,9H).

實施例1

2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物1)

2-(1-cyclopropylvinyl)-6-isopropylphenol

第一步：2-羥基-3-異丙基苯硼酸(1B)

(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)boronic acid

在N2保護下，1-四氫吡喃基-2異丙基苯(1A)(11.08g,50.0mmol)溶於無水四氫呋喃(90mL)中，降至0℃，緩慢滴加丁基鋰的正己烷溶液(26mL，65mmol)，加完反應15分鐘，升至室溫繼續反應30分鐘；降至0℃，加入硼酸三異丙酯(12.2g，65mmol)，加完反應15分鐘，升至室溫反應3小時。向反應液中加入飽和氯化銨溶液(20mL)，pH約＝8，攪拌20分鐘,過濾，濾去不溶物，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，有機相用水洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得淡黃色固體，加入3mL石油醚，過濾，並用(2mL×2)石油醚洗滌濾餅，抽乾得淡黃色固體。將其溶於甲醇(25mL)中，加入鹽酸甲醇溶液(2mL，1mol/L)，攪拌半小時，減壓除去大部分甲醇，過濾，用石油醚(1mL×2)洗滌濾餅，抽乾得白色固體的2-羥基-3-異丙基苯硼酸1B及其二聚體1B′的混合物(1B：1B`＝1:1，4.6g，產率50％)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.81(d,1H),7.63(d,1H),7.49(d,1H),7.40(d,1H),7.18(t,1H),6.96(t,1H),3.51(m,1H),3.40(m,1H)，1.34(d,6H)，1.27(d,6H)。

第二步：1-環丙基乙烯基三氟甲磺酸酯(1D)

1-cyclopropylvinyl trifluoromethanesulfonate

N2保護下，將環丙乙炔(1C)(4.36g,66mmol)溶於氯仿(66mL)中,降至-78℃，緩慢滴加三氟甲磺酸(1b)(9.0g，60mmol)，10分鐘後加完，繼續反應5分鐘，加入甲苯(10mL)，減壓除去氯仿和過量的環丙乙炔得1-環丙基乙烯基三氟甲磺酸酯(1D)，冷凍保存備用。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.03(d,1H),4.90(dd,1H),1.61(m,1H),0.89(m,2H),0.75(m,2H)。

第三步：2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物1)

2-(1-cyclopropylvinyl)-6-isopropylphenol

將2-羥基-3-異丙基苯硼酸1B及其二聚體1B`的混合物(5.4g,30mmol)溶於甲苯(240mL)中，加入4N的碳酸鉀水溶液(50mL)，N2置換空氣，邊攪拌邊置換空氣約30分鐘，加入催化劑Pd(dppf)Cl2(1.22g,1.5mmol),繼續N2置換空氣3次後，加入現制的1-環丙基乙烯基三氟甲磺酸酯(1D)的甲苯(10mL)溶液，加完置於65℃油浴中反應3小時。將反應液自然冷至室溫，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合併有機相，有機相用水洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得深色粘稠液體，殘留物用矽膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～30:1)得到標題化合物2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物1)，無色液體(2.95g，產率48.7％)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(dd,1H),6.95(dd,1H),6.84(t,1H),5.67(s,1H),5.30(s,1H),5.04(s,1)，3.31(m，1H)，1.64(m，1H)，1.24(d，6H)，0.77(m，2H)，0.52(m，2H)。

實施例2：

化合物1B的製備方法二

第一步：2-羥基-3-異丙基苯硼酸頻那醇酯(2B)

2-isopropyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol

將2-溴-3-異丙基苯酚2A(10.76g,50mmol)和(BPin)2(25.40g,100mmol)溶於170mL 1，4-二氧六環中，加入乙酸鉀(14.72g，150mmol)，N2置換空氣，邊攪拌邊置換空氣約30min。加入催化劑PdCl2(dppf)(1.22g,1.5mmol),繼續N2置換空氣3次後，置於65℃油浴中反應5小時。將反應液自然冷至室溫，加入40mL水淬滅反應，再加入80mL乙酸乙酯稀釋反應液，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合併有機相，有機相用水洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得深色粘稠液體，殘留物用矽膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～40:1)得到標題化合物2-羥基-3-異丙基苯硼酸頻那醇酯(2B)，無色液體(3.0g，產率22.9％)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.45(dd,1H),7.31(dd,1H),6.86(d,1H),3.33(m,1H),3.40(m,1H)，1.36(s,12H)，1.24(d,6H)。

第二步：2-羥基-3-異丙基苯硼酸(1B)

(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)boronic acid

將上步所得的化合物2-羥基-3-異丙基苯硼酸頻那醇酯(2B)(2.66g,10mmol)溶於丙酮/水(1:1)的15mL混合溶劑中，依次加入乙酸銨(2.31g，30mmol)、高碘酸鈉(6.42g，30mmol)，加完室溫攪拌反應12小時。濾去固體不溶物，濾液經減壓除去丙酮，殘餘物加入40mL乙酸乙酯，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得深色粘稠液體，殘留物用矽膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝20:1～10:1)得到標題化合物2-羥基-3-異丙基苯硼酸1B及酸酐二聚體1B′(1:1，1.1g，產率60％)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.81(d,1H),7.63(d,1H),7.49(d,1H),7.40(d,1H),7.18(t,1H),6.96(t,1H),3.51(m,1H),3.40(m,1H)，1.34(d,6H)，1.27(d,6H)。.

實施例3

2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物1)

2-(1-cyclopropylvinyl)-6-isopropylphenol

將溴代異丙基苯酚(2A)(1.076g，5mmol)溶於無水四氫呋喃(15mL)中，降至0℃，N2置換空氣3次，N2保護下，緩慢滴加丁基鋰的正己烷溶液(4.3mL，10.75mmol)，加完反應15分鐘後，升至18℃反應30分鐘，緩慢滴加1-環丙基-2-(三甲基矽甲基)酮(中間體1)(0.39g，2.5mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液，加完升至30℃反應2小時，再升至45℃反應2小時。向反應液中加入水(5mL)淬滅反應，加入鹽酸(10mL,3mol/L)水溶液，調pH＝3，30℃攪拌反應30分鐘，分離有機相，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，殘留物減壓除去溶劑，粗產物送HPLC分離得2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物1)(0.4g，產率40.2％)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(dd,1H),6.95(dd,1H),6.84(t,1H),5.67(s,1H),5.30(s,1H),5.04(s,1H),3.31(m,1H),1.64(m,1H),1.24(d,6H),0.77(m,2H),0.52(m,2H)。