可防治粉蝨的3－(取代的苯基)－5－噻吩基－1,2,4－三唑化合物的製作方法

2023-06-02 12:35:26

專利名稱：可防治粉蝨的3－(取代的苯基)－5－噻吩基－1,2,4－三唑化合物的製作方法
技術領域：
本發明提供了可用作殺蟲劑和殺蟎劑的新化合物，以及使用所述化合物控制昆蟲和蟎的方法。本發明化合物由於具有防治粉蝨的活性而具有特別價值。
現在迫切需要新的殺蟲劑和殺蟎劑。在當前的使用過程中昆蟲和蟎對殺蟲劑和殺蟎劑產生了抗藥性。至少有400種節肢動物對一種或多種殺蟲劑有抗藥性。對某些較老的殺蟲劑例如DDT、氨基甲酸酯、和有機磷酸酯產生抗藥性是眾所周知的。然而甚至對某些較新的擬除蟲菊酯類殺蟲劑和殺蟎劑也產生了抗藥性。因此需要新的殺蟲劑和殺蟎劑，特別是具有新的或非典型的作用方式的化合物。
於1998年3月26日遞交的第09/048601號美國專利申請公開了一類具有殺蟲活性的3-(取代苯基)-5-噻吩基-1，2，4-三唑。所公開的化合物的主要活性是對抗蟎和蚜蟲。現在已經發現，在該′601申請中公開的這類化合物當中，有一小類具體化合物具有對抗其它昆蟲例如粉蝨的顯著提高的活性。
本發明提供了可特別用於控制昆蟲和蟎的新的取代的噻吩基三唑衍生物。
更具體來說，本發明提供了式(1)所示新的殺蟲活性化合物 其中R1和R2獨立地為F或Cl；以及a)R3是CH3且R4是Cl或Br，或者b)R3和R4同時為Br。
合成式(1)化合物可通過在美國專利US5380944和US5284860中描述的方法(製備方法1、2和3)製得。
在下述反應方案I中舉例說明了製備式(1)化合物的方法反應方案I 該方法的第一個步驟涉及製備硫代醯胺原料。在1，4-二氧雜環己烷中用硫酸二甲酯將該硫代醯胺轉化成硫代亞胺酸酯。對於該轉化，可使用在文獻中已知的任何亞胺酸酯形成方法。可使用常用的甲基化試劑，例如甲基碘、甲基溴和硫酸二甲酯。可使用與該反應條件相容的任何常規溶劑，其中甲苯、乙腈、1，4-二氧雜環己烷、THF、和1，2-二氯乙烷是最適宜的。反應溫度可以為室溫-溶劑的回流溫度。可將硫代亞胺酸酯以其鹽的形式分離出來，或者不分離而直接用於下一步轉化中。
然後用3-甲基-2-噻吩甲醯氯(「醯氯」)將該硫代亞胺酸酯醯化，以生成醯基硫代亞胺酸酯加成物。對於該轉化，可使用任何已知的醯化條件。可使用任何常用的有機鹼和無機鹼，其中碳酸鈉、碳酸氫鈉、吡啶和三乙胺是最適宜的。優選的溶劑包括1，4-二氧雜環己烷、THF、二氯甲烷、和1，2-二氯乙烷，但是也可使用與該反應條件相容的任何溶劑。0℃-60℃的反應溫度是合適的，接近室溫的溫度是最適宜的。通過用水將該反應混合物稀釋、並過濾然後風乾來分離該醯基硫代亞胺酸酯。該醯基硫代亞胺酸酯一般足夠純，可以直接用於下述環化步驟。
通過用甲基肼處理將該醯基硫代亞胺酸酯環化成1，2，4-三唑環系。甲基肼可單獨加入或者以在相容溶劑例如水中的溶液形式加入。可使用與反應條件相容的任何溶劑，其中甲苯、1，4-二氧雜環己烷、THF、和短鏈醇是優選的。甲基肼可一次性加到該反應混合物中，或者用1小時時間分批加入。可在室溫-所用溶劑的回流溫度下進行該環化。根據所用反應條件，中間體3與其異構體副產物4的比例為6∶1-40∶1。 在80℃的環化溫度下使用1，4-二氧雜環己烷獲得30∶1的異構體比例是適宜的。後處理包括除去溶劑，然後用合適的溶劑例如95％乙醇進行結晶。或者，可用水將該反應混合物稀釋並過濾，獲得中間體3。進行風乾，獲得其純度足以使其可用於下一溴化步驟的產物。
在反應方案I中說明的最後兩個步驟是將三唑3溴化以生成二溴中間體2，然後除去其中一個溴原子。可以使用在文獻中已知的任何標準溴化試劑，其中Br2是最適宜的。可在25℃-溶劑的回流溫度下使用2-5摩爾當量的Br2。反應時間為1小時-24小時。可使用與溴化條件相容的任何溶劑例如1，4-二氧雜環己烷、1，2-二氯乙烷、和乙酸。可通過在質子受體例如乙酸鈉存在下進行該反應來中和生成的HBr。發現使用4當量Br2在乙酸鈉的存在下於乙酸中進行該反應是最合適的。
可將二溴類似物2分離，或者如果需要的話，可不進行分離而將其直接進行下一化學轉化。在最後一個步驟中，將鋅粉加到該反應混合物中以將噻吩環上的5-溴還原掉。
可使用任何已知的芳香滷還原方法，但是發現鋅粉是最適宜的。可使用2-3當量鋅；需要額外的摩爾當量來還原未反應的Br2。該還原反應的溫度為25℃-90℃。該還原具有高度選擇性，並保持噻吩環的4-溴不受影響。通過用水將該反應混合物稀釋、然後過濾來方便地分離出產物。
在下述反應方案II中舉例說明優選的合成方法反應方案II 反應方案II中各步驟的條件如下a)H2S/Et3N/吡啶，-20℃，b)(CH3O)2SO2，1，4-二氧雜環己烷，80℃，c)吡啶，4-溴-TAC，30℃，d)MeNHNH2/H2O，1，4-二氧雜環己烷，80℃。
在反應方案I的步驟c中使用的4-溴-3-甲基-2-噻吩甲醯氯可通過在反應方案III中舉例說明的方法製得
反應方案III 反應方案III中各步驟的條件如下e)Br2/琥珀醯亞胺，f)10％Pd/C，DPPP，0.2mol％，CO壓力，EtOH，NaOAc，g)i)2 Br2/2NaOAc/HOAc，80℃，ii)鋅粉，HOAc/H2O，h)NaOH/H2O，i)SOCl2/DMF，1，2-DCE。
反應方案III舉例說明了在步驟g中使用3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯作為中間體，但是可使用3-甲基-2-噻吩甲酸的任何短鏈烷基酯。這些短鏈烷基酯包括但不限於甲酯、乙酯、丙酯或丁酯。3-甲基-2-噻吩甲酸的甲酯或乙酯是最適宜的。
3-甲基-2-噻吩甲酸甲酯可通過用2-溴-3-甲基噻吩與碳酸二甲酯進行格氏反應而製得。3-甲基-2-噻吩甲酸的甲酯或乙酯可通過用適當醇進行Fisher酯化反應而製得，或者通過將3-甲基-2-噻吩甲醯氯與適當醇反應而製得。
反應方案IV中舉例說明了製備式(1)化合物的另一方法
反應方案IV 下述反應方案V中舉例說明了製備式(1)化合物的另一方法反應方案V 在最後一個步驟中使用的N-((甲基)苯磺醯基氨基)-(2-氟-6-氯苯基)氯亞胺是按照US5380944中公開的方法製得的。因此，一方面，本發明提供了製備3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(4-溴-3-甲基-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑的方法，包括a)將4，5-二溴-2-氰基-3-甲基噻吩與鋅粉反應以提供所需的4-溴-2-氰基-3-甲基噻吩原料；b)將4-溴-2-氰基-3-甲基噻吩原料與下式所示化合物反應 其中R1和R2定義同上，並且L是常規氨基保護基。常規氨基保護基的實例包括但不限於苄氧羰基、叔烷氧基羰基、醯胺、氧膦基和磷醯基、和次磺醯基(sulfenyl)以及磺醯基。
在下述實施例中舉例說明另外的製備方法。
實施例13-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3-甲基-4-溴噻吩-2-基)1-甲基[1，2，4]三唑A.3-(2-氟-6-氯苯基)-5-(3-甲基-2-噻吩基)-1-甲基-1，2，4-三唑將N-苯基磺醯基-N-甲基-(2-氟-6-氯)苯腙醯氯(2.21g，6.15mmol)、氯化鋁(0.57g，4.3mmol)和3-甲基-2-氰基噻吩(1.0g，8.1mmol)混合在1，2-二氯苯(2ml)中，並在130℃加熱1.5小時。冷卻後，將該反應混合物用1M氫氧化鈉稀釋，用乙醚提取，用鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥。進行色譜純化(SiO2，25％乙酸乙酯∶己烷)，獲得了產物(1.17g，62％)，為白色固體。MP 80-82℃；HNMR 7.45(d，1H)7.35(m，2H)7.15(m，1H)7.00(d，1H)B.3-(2-氟-6-氯苯基)-5-(3-甲基-5-溴-2-噻吩基)-1-甲基-1，2，4-三唑將3-(2-氟-6-氯苯基)-5-(3-甲基-2-噻吩基)-1-甲基-1，2，4-三唑(1.18mmol，364mg)溶於冰乙酸(4ml)中。將溴(2.36mmol，0.124ml)分兩批加入，把該反應混合物在室溫攪拌5天。用水稀釋並萃取到乙醚中，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥。濃縮至白色固體(重量為0.51g)，用己烷/乙酸乙酯重結晶，獲得了產物(0.37g，81％)，為白色固體。熔點117-118℃；元素分析C14H10BrClFN3S計算值C，43.44；H，2.60；N，10.86實測值C，43.46；H，2.71；N，10.81C.3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3-甲基-4，5-二溴噻吩-2-基)1-甲基[1，2，4]三唑在氮氣氛下，將溴(2.7mL)加到3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3-甲基-5-溴噻吩基)1-甲基[1，2，4]三唑(10.0g)、乙酸鈉(4.25g)在乙酸(100mL)內的溶液中。將該棕色懸浮液在70℃加熱2.0小時。冷卻後，加入乙醚(500mL)，用飽和碳酸氫鈉將該反應混合物鹼化。將乙醚層用碳酸氫鈉(飽和)、水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，獲得了12g固體粗產物。用己烷研製，獲得了3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3-甲基-4，5-二溴噻吩-2-基)1-甲基[1，2，4]三唑，為白色固體(10g，產率為83％)。熔點137-138℃；元素分析C14H9Br2ClFN3S計算值C，36.12；H，1.95；N，9.03；S，6.89實測值C，36.70；H，2.00；N，8.68；S，6.78D.3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3-甲基-4-溴噻吩-2-基)1-甲基[1，2，4]三唑在-70℃及氮氣氛下，用15分鐘將正丁基鋰(6.04mL，2.5mmol)緩慢地加到在THF(100mL)內的3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3-甲基-4，5-二溴噻吩-2-基)1-甲基[1，2，4]三唑(7.0g)中，並攪拌1.0小時。加入蒸餾水後，讓該反應升溫至25℃。用乙醚(3×100mL)萃取該反應混合物。合併乙醚萃取液，用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至固體粗產物。通過矽膠色譜法純化(EtOAc/己烷，1∶1)，獲得了5.0g(產率為86％)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3-甲基-4-溴噻吩-2-基)1-甲基[1，2，4]三唑，為白色固體。熔點111-112℃；元素分析C14H10BrClFN3S計算值C，43.49；H，2.61；N，10.87；S，8.29實測值C，43.79；H，2.66；N，10.95；S，8.28實施例23-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3-甲基-4-氯噻吩-2-基)1-甲基[1，2，4]三唑將氯化亞銅(2.9g)加到3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3-甲基-4，5-二溴噻吩-2-基)1-甲基[1，2，4]三唑在DMF內的溶液中，並在氮氣氛下於120℃加熱12小時。冷卻後，加入鹽酸(1N)，並用乙醚(3×100mL)提取，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，獲得了1.35g固體粗產物。通過矽膠色譜法純化(己烷/EtOAc，3∶1，2∶1，1∶1)，獲得了3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3-甲基-4-氯噻吩-2-基)1-甲基[1，2，4]三唑，為白色固體(0.6g，55％)。熔點117-118℃；元素分析C14H10BrClFN3S計算值C，49.14；H，2.95；N，12.28；S，9.37實測值C，48.86；H，3.03；N，12.04；S，9.37實施例33-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-4-溴-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑下述實施例舉例說明反應方案I的方法。A.2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺將2-氯-6-氟苄腈(1230g，7.91mol)與Et3N(1.5L，10.76mol)和吡啶(2.4L，29.67mol)一起稱量到22L夾套玻璃反應器(沒有底部排放口)內，在氮氣氛圍下將該攪拌溶液冷卻至-18℃。將該反應器通入氮氣的礦物油鼓泡器的排氣口連接到含有16L12％漂白溶液的壇中。用5.5小時將硫化氫氣體(407g，11.94mol)通到該冷卻的反應器溶液的液面下面。期間反應器溫度從-18℃升至-4℃。將該溶液在-7℃攪拌過夜(16小時)，通過GC分析樣品以確保2，6-CFBN完全轉化，然後通過把該反應器溶液真空轉移到含有以300RPM攪拌的14L冷水的另一22L燒瓶中來終止反應(注在良好攪拌的冷水容器中終止反應可產生易於過濾產物的細小白色顆粒)。真空轉移完成後，向該攪拌的漿狀液中再加入2L冷水。將該白色固體的淺黃色漿狀液從反應終止容器排放到瓶子中，通過經由粗玻璃布氏漏鬥過濾來收集固體產物，然後用過量去離子水洗滌該固體產物。將該白色固體減壓乾燥3小時，在玻璃盤中風乾過夜，然後在真空烘箱中於50℃、0.3mm Hg乾燥8小時，獲得了1004g(67％)乾燥的2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺，熔點153-157℃。B.2-氯-6-氟-N-[(3-甲基-2-噻吩)羰基]硫代苯甲亞胺酸甲酯在氮氣淨化下通過泵將6L 1，4-二氧雜環己烷加到22L夾套玻璃反應器內。開始用機械攪拌器攪拌後，向反應器中加入1140g(6.0mol)2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺，然後加入630mL(6.65mol)硫酸二甲酯。將該反應混合物在80℃加熱1.5小時。在加熱期間，該反應混合物在接近55℃時變成溶液，隨著反應的進行又形成了沉澱。LC分析表明，硫代醯胺的面積＜2％，2-氯-6-氟硫代苯甲亞胺酸甲酯甲磺酸鹽(「硫代亞胺酸酯」)的面積為96％。將該反應混合物冷卻至30℃，並加入1.2L(15mol)吡啶。當反應溫度降至30℃以下時，用20分鐘通過PE滴液漏鬥加入970g(6.04mol)3-甲基-2-噻吩甲醯氯(「醯氯」)。在加入期間觀察到七度放熱。在室溫攪拌1小時後，LC分析表明，硫代亞胺酸酯的面積＜3％，醯基硫代亞胺酸酯的面積為93％。向該反應混合物中加入9L水，將該混合物在室溫攪拌1小時。將該混合物經由甕式濾器過濾以把母液真空轉移到另一22L玻璃反應器中。將該白色固體在玻璃盤中風乾過夜，獲得了2000g白色粉末，98％LC面積。不進行進一步純化將該產物直接用於下一步驟。C.3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑在氮氣淨化下通過泵將9L 1，4-二氧雜環己烷加到22L夾套玻璃反應器內。將該氮氣的出口連接到含有12L新製備的12％wt漂白溶液的壇中。向該攪拌的二氧雜環己烷中加入1970g(6mol)2-氯-6-氟-N-[(3-甲基-2-噻吩)羰基]硫代苯甲亞胺酸甲酯，將該混合物加熱至80℃。在加熱期間，該混合物變成了澄清溶液。達到80℃後，用20分鐘通過泵加入400mL(7.5mol)甲基肼在600mL水中的溶液。將該混合物在大約80℃加熱3.5小時，GC面積分析表明，混合物含有2％醯基硫代亞胺酸酯原料，94％所需產物，和3％異構體副產物4。將該反應混合物冷卻至30℃，並真空轉移到與漂白捕集器相連的旋轉蒸發儀中。將該反應混合物濃縮成琥珀色油狀物，溶於800mL 95％乙醇中，並轉移到4L錐形瓶中。刮擦該溶液，並加入本標題化合物的晶種，在冰箱中結晶過夜。過濾後，將沉澱在玻璃盤中風乾過夜，獲得了1376g灰白色粉末，99％GC面積。不進行進一步純化將該產物直接用於下一步驟。D.3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-4-溴-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑稱重固體三唑-3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑(1715g，5.57mol)和無水乙酸鈉(1830g，22.3mol)並置於緩慢通入氮氣下的22L夾套玻璃反應器中，然後加入8.5L冰乙酸。將該混合物加熱，在66℃時，用40分鐘通過蠕動泵以將反應溫度保持在低於85℃的速度加入Br2(1.15L，22.3mol)在2.5L冰乙酸中的溶液。在加熱期間，大多數固體溶解。將該攪拌的紅色溶液在80℃加熱1小時，然後取出樣品，並通過GC進行分析，結果證實有99％以上的原料轉化成了二溴中間體。給夾套施以冷卻，向該溶液中加入1695g冰，這使得溫度從70℃降至50℃。在38℃時，用40分鐘以每批55g的方式分批加入鋅粉(815g，12.5mol)以除去過量Br2。在該加入期間，反應器溫度升至71℃。然後在氮氣流通過該反應器以安全地驅除H2的條件下用50分鐘以每批50g的方式再分批加入鋅粉(650g，9.9mol)。在加入第二部分鋅粉期間，給夾套施以加熱(85℃)以將該反應混合物的溫度升至78℃(注在該溫度加入鋅會導致釋放出氫氣，並且應當以一定速度進行以控制氫氣釋放速度，同時留心燃燒和爆炸危險)。鋅粉加入完成後，將該反應器在78℃攪拌15分鐘，然後通過GC分析樣品(注如果沒有足夠時間進行過濾，可將反應器在80℃保持過夜以使產物維持溶解)。將該溶液在粗玻璃布氏漏鬥(在100℃預熱)上經由硅藻土層趁熱過濾以除去殘餘的鋅顆粒。用少量冰醋酸洗滌硅藻土濾餅。用冷水將該澄清的淺黃色濾液稀釋，同時進行攪拌直至達到混濁點並且產物開始結晶。然後加入過量冷水以沉澱出剩餘固體產物。一部分稀釋是在4L錐形燒瓶中於磁攪拌下進行的，另一部分稀釋是在另一22L反應器中進行的。從反應器中過濾出大約八份溶液(每份2L)，使用約18L冷水。在粗玻璃布氏漏鬥上收集白色固體產物，用去離子水洗滌，減壓乾燥幾小時，然後轉移到玻璃託盤上並風乾過夜。最後在真空烘箱中於0.3mmHg和30℃乾燥2.5小時，獲得了2236g 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-4-溴-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑，為白色固體(理論產量為2154g)，熔點118-120℃。GC面積％分析表明純度為98.1％。
實施例41-甲基-3-(2-氟-6-氯苯基)-5-(3-甲基-4-溴噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑該實施例舉例說明反應方案V的方法。A.製備4，5-二溴-3-甲基-2-噻吩甲腈在室溫用0.75mL(14.6mmol)溴處理0.300g(2.43mmol)3-甲基-2-噻吩甲腈和0.30mL DMF的溶液，在室溫攪拌該深色混合物。2小時後，加入0.5mL DMF以輔助攪拌，將該混合物再攪拌30分鐘，然後倒入15mL稀的亞硫酸氫鈉水溶液中。在室溫攪拌10分鐘後，通過過濾收集存在的白色固體，用水洗滌，並在真空烘箱中乾燥，獲得了0.61g(89％)熔點為77-80℃；1H NMR(CDCl3)2.46(s，3H，CH3)；GC-MS(EI)281(M+)。B.製備4-溴-3-甲基-2-噻吩甲腈將0.400g(1.42mmol)4，5-二溴-3-甲基-2-噻吩甲腈、0.186g(2.85mmol)鋅粉、4mL乙酸和1mL水的混合物在100-105℃加熱45分鐘。冷卻後，將溶劑減壓除去，把殘餘物溶於10mL乙醚中，並用水(2×5mL)和稀的碳酸鈉水溶液(1×5mL)洗滌。乾燥(硫酸鈉)後，用旋轉蒸發儀除去乙醚，獲得了0.276g(96％)灰白色固體熔點為54-58℃；1H NMR(CDCl3)7.47(s，1H，環-H)和2.42(s，3H，CH3)；GC-MS(EI)201/203(M+)。C.製備1-甲基-3-(2-氟-6-氯苯基)-5-(3-甲基-4-溴噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑用1小時將0.059g(0.163mmol)N-((甲基)苯磺醯基氨基)-(2-氟-6-氯苯基)氯亞胺、0.0345g(0.171mmol)4-溴-3-甲基-2-噻吩甲腈、0.035g(0.261mmol)三氯化鋁和1.5mL 1，2-二氯苯的混合物加熱至128-132℃，並在該溫度下保持1.5小時。冷卻後，用5mL二氯甲烷將該混合物稀釋，並用5mL 2N氫氧化鈉溶液洗滌。將該有機層與1份2mL水層提取液合併，乾燥(硫酸鈉)，並通過旋轉蒸發濃縮，獲得了0.067g油狀物。用11g矽膠通過色譜法(85/15，己烷-乙酸乙酯，v/v)純化該殘餘物，獲得了0.046g(73％)緩慢結晶的無色玻璃狀物；1H NMR(CDCl3)7.49(s，1H，噻吩-H)，7.40-7.29(2H，m，Ph-H)，7.14-7.07(1H，m，Ph-H)，4.00(s，3H，三唑-CH3)和2.35(s，3H，噻吩-CH3)；GC-MS(EI)385/387(M+)。
實施例54-溴-3-甲基-2-噻吩甲醯氯該實施例舉例說明反應方案III的方法。A.通過2-溴-3-甲基噻吩的鈀催化羰基化來製備3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯(反應方案III，步驟f)將2-溴-3-甲基噻吩(Lancaster，26.4g，0.149mol)、Pd(OAc)2(0.213g，0.95mmol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.49g，1.2mmol)、碳酸鈉(21.1g，0.20mol)、和200mL無水乙醇置於450mL Hastalloy-C攪拌的壓力反應器中，用氮氣淨化，然後用490psig CO加壓，將該攪拌的反應器在120℃加熱36小時。通過氣相色譜法分析該反應混合物，結果表明分別有1.3％和96.9％(面積％)溴甲基噻吩原料和羰基化產物。冷卻並減壓後，過濾該反應器中的內容物，蒸發，獲得了淺黃色油狀物/固體混合物。用1，2-二氯乙烷和水提取該殘餘物，將有機相蒸發，獲得了油狀物。將該油狀物過濾以除去殘餘的鹽，獲得了20.7g(產率為81％重量)3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯，為橙色油狀物。13C NMR{1H}CDCl3δ162.8，145.9，131.7，129.9，127.0，60.6，15.9，14.4ppm.B.4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯(反應方案III，步驟g)將3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯(20.0g，0.118mol)和氫氧化鈉(12.3g，0.307mol)在乙酸(75mL)中的溶液加熱至60℃。以維持反應混合物溫度低於85℃的速度滴加溴(46.9g，0.294mol)。當加入完成後，將所得溶液在85℃攪拌6小時，這時通過氣相色譜法/質譜法進行的分析表明已完全轉化成了4，5-二溴-3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯。將該溶液冷卻至50℃，以每批3克的方式分批加入鋅粉(15.4g，0.263mol)，這樣可控制放熱以將溫度維持在85℃以下。加入完成後，將所得漿狀液在85℃攪拌1小時。將該溶液經由小的硅藻土床趁熱過濾。加入水(300mL)，用庚烷(300mL)提取該混合物。將有機相用水洗滌，濃縮至幹，獲得了26.9g(89％)灰白色油狀物，該油狀物在室溫放置時會緩慢結晶。通過類似方式可將3-甲基-2-噻吩甲酸甲酯以97％的產率轉化成4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸甲酯。C.4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸(反應方案III，步驟h)向4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯(5.0g，0.0201mol)在THF/MeOH/H2O(4∶1∶1，v/v/v，50mL)內的溶液中加入NaOH(1.00g，0.0251mol)，將所得混合物在室溫攪拌過夜。通過加入6N鹽酸(100mL)和水(100mL)將該混合物酸化。濾出所形成的細小白色沉澱，用水洗滌，乾燥，獲得了3.80g(86％)4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸，為細小白色固體，熔點188-189℃。D.4-溴-3-甲基-2-噻吩甲醯氯(反應方案III，步驟i)將1.11g(5mmol)4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸、0.44mL(6mmol)亞硫醯氯、5滴DMF、和10mL 1，2-二氯乙烷的漿狀液在80℃加熱1.5小時。將該澄清溶液冷卻，並用旋轉蒸發儀濃縮。將殘餘物溶於5mL 1，2-二氯乙烷中，並用旋轉蒸發儀再次濃縮，獲得了1.2g棕黃色固體，純度為97％(GC面積)。該醯氯不進一步純化而直接使用。
實施例6通過2-溴-3-甲基噻吩的格氏反應製備3-甲基噻吩甲酸甲酯用60分鐘將2-溴-3-甲基噻吩(10.0g，0.0565mol)緩慢地滴加到鎂屑(1.72g，0.076mol)在THF內的漿狀液中。在加入期間，通過用水浴在外部冷卻來將放熱控制在＜40℃。加入完成後，將所得混合物在室溫攪拌60分鐘。然後用5分鐘滴加碳酸二甲酯(7.63g，0.0847mol)，將該反應混合物在室溫攪拌4小時。通過加入6M鹽酸(50mL)來終止該反應混合物的反應，用乙酸乙酯(100mL)提取。依次用水(25mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相。將有機相濃縮，獲得了7.38g(84％)3-甲基-2-噻吩甲酸甲酯，為淺黃色油狀物。
實施例73-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(4-溴-3-甲基-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑該實施例舉例說明反應方案II的方法。A.2-氯-6-氟-N-[(4-溴-3-甲基-2-噻吩)羰基]硫代苯甲亞胺酸甲酯(反應方案II，步驟c)將0.95g(5mmol)2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺、0.5mL(5.5mmol)硫酸二甲酯、和10mL 1，4-二氧雜環己烷在80℃加熱1小時。將該澄清溶液冷卻至室溫，形成了白色沉澱。向該漿狀液中加入1.0mL(12.5mmol)吡啶，然後加入1.2g(5mmol)4-溴-3-甲基-2-噻吩甲醯氯。該反應混合物變成了棕色，並形成了樹膠狀不溶物，這使得難以攪拌。將該混合物在50℃加熱1.5小時。將該混合物倒在冰上，形成了在攪拌下固化的樹膠狀固體。繼續攪拌1小時，將該混合物過濾，獲得了1.74g(85％重量)棕黃色粉末，熔點106℃-109℃。該產物不進一步純化而直接使用。B.3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(4-溴-3-甲基-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑(反應方案II，步驟d)將1.22g(3mmol)2-氯-6-氟-N-[(4-溴-3-甲基-2-噻吩)羰基]硫代苯甲亞胺酸甲酯在5mL 1，4-二氧雜環己烷中的混合物加熱至75℃。向該溶液中一次性加入在0.5mL水中的0.24mL(4.5mmol)甲基肼。加熱1.5小時後，將該溶液冷卻並倒在冰上。將初始形成的樹膠狀固體攪拌1小時並過濾，獲得了1.03g(89％)灰白色粉末。GC分析表明，預期產物與異構體副產物的比例(面積比)為96.4/1.7。
實施例83-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(4-溴-3-甲基-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑在氮氣氛下，向裝配有機械攪拌器和冷凝器的250mL三頸園底燒瓶中加入19.26g 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(4，5-二溴-3-甲基-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑、72mL乙酸、16mL水、和3.25g鋅粉。將該反應混合物的溫度加熱至100℃，並維持在該溫度。3小時後，將該混合物冷卻至室溫，倒入乙醚(500mL)中，用水(2×150mL)、飽和碳酸氫鈉(3×150mL)、鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，將溶劑真空除去，獲得了15.4g(產率為96.4％)本標題化合物，為白色固體熔點為120-121℃；1H NMR(CDCl3)δ7.5(s，b，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.1(m，1H)，4.0(s，3H)，2.35(s，3H).
下表列出了製得的化合物，並總結了關於它們的生物測試數據。
CA_是指在50ppm對棉蚜的活性，TSSM_是指在100ppm對二斑葉蟎的活性，WF*是指在200ppm對粉蝨的活性。
在每一測試中的等級評定標度如下
殺蟲和殺蟎用途本發明化合物還可用於控制昆蟲(包括粉蝨)、蟎、和蚜蟲。因此，本發明還涉及抑制昆蟲、蟎、或蚜蟲的方法，包括將昆蟲或蟎抑制量的式(1)化合物施加到昆蟲或蟎所在場所。
本發明化合物可用於減少昆蟲和蟎的群體數量，並且可用在抑制昆蟲或蟎群體數量的方法中，所述方法包括將昆蟲或蟎有效滅活量的式(1)化合物施加到昆蟲或蟎所在場所。本文所用術語昆蟲或蟎的「所在場所」是指昆蟲或蟎生存的環境或者它們的卵存在的環境，包括環繞它們的空氣、它們吃的食物、或者它們接觸的物體。例如，取食植物的昆蟲或蟎可通過將活性化合物施加到昆蟲或蟎取食的植物部分、特別是葉子上來控制。通過將本發明化合物施加到紡織品、紙張、貯存的穀物或種子上其還可用於保護這些物品。術語「抑制昆蟲或蟎」是指降低存活的昆蟲或蟎的數量，或降低昆蟲或蟎的卵的數量。本發明化合物所實現的降低程度當然取決於化合物的施用量、所用的特定化合物、以及目標昆蟲或蟎的種類。至少應當使用滅活量。術語「昆蟲滅活量」和「蟎滅活量」是用於描述足以使被處理的昆蟲或蟎群體數量有顯著減少的量。通常使用約1-約1000ppm量的活性化合物。
在優選的實施方案中，本發明涉及抑制蟎或蚜蟲的方法，包括將蟎或蚜蟲有效滅活量的式(1)化合物施加到植物上。用棉蚜(Aphis gossypii)進行的殺蟲測試為了製備噴霧溶液，將1mg各測試化合物溶於2mL 90∶10丙酮∶乙醇溶劑中。將1mL該化學溶液加到含有0.05％吐溫20表面活性劑的19mL水中以製備50ppm噴霧溶液。
在施用噴霧溶液前16-20小時，用棉蚜(所有生活期)侵染南瓜子葉。以噴掃方式將該溶液噴霧到每一被侵染的南瓜子葉的兩側(每側0.5mL×2)直至液體滴下。這些植物風乾，並在控制室中於26℃和40％RH保持3天，然後對該測試進行等級評定。通過用解剖顯微鏡進行實際計數並與未處理組的測試計數比較來進行等級評定。以控制百分比表示的結果如表1所示，其中所述百分比是基於相對於未處理組群體數量減少而計的。用二斑葉蟎(Tetranychus urticae)進行的殺蟲測試殺卵方法將成年雌性二斑葉蟎置於八片2.2cm棉花葉圓片上，讓它們產卵24小時，然後移去。用手動注射器給棉花葉圓片噴霧100ppm測試溶液，然後乾燥，用十六片未處理的棉花葉圓片作為陰性對照。將圓片置於瓊脂基質上，並在24℃和90％相對溼度條件下保持6天。基於處理圓片上孵化幼蟲數量和未處理圓片上孵化幼蟲數量的控制百分比如表1中所示。在實驗條件下評價測試化合物對甘薯粉蝨(Bemisia tabacia)的作用通過將4ml 90∶10丙酮∶乙醇溶劑混合物加到含有化合物樣本的小瓶中將4mg各測試化合物溶解。將該溶液加到16ml含有0.05％吐溫20表面活性劑的水中以製備20ml 200ppm噴霧溶液。
將在溫室中栽種的5周齡棉花的所有葉子剝掉，只留下直徑大於5cm的2片最上面的真葉。然後將這些植物置於粉蝨的實驗室集落內，讓雌性粉蝨集落產卵2天。然後用增壓氣體將所有粉蝨從測試植物上除去。用裝配有中空的圓錐形噴嘴的手動注射器將噴霧溶液施加到測試植株上。每片葉子的上面和下面施加1mL噴霧溶液，每棵植株總共施加4mL。對於每一測試化合物，4份重複測試使用總共16mL噴霧溶液。植物風乾，然後在保持室(28℃和60％RH)中放置13天。通過在照明放大鏡下計數每片葉子上大若蟲(四分之三齡)的數目來評價化合物的效力。和僅用溶液(不含測試化合物)噴霧的植株相比較測試化合物導致的大若蟲減少的控制百分比如表1中所示。
已經用下述特定害蟲測試了本發明化合物，並且本發明化合物表現出對下述特定害蟲的活性紅腎圓盾蚧、桔短鬚蟎(Citrus FlatMite)、桃蚜、二點黑尾葉蟬(Green Rice Leafhopper)、褐飛蝨(葉面噴霧)、二點黑尾葉蟬(內吸)、褐飛蝨(內吸)、橘葉刺癭蟎、柑橘全爪蟎、蘋果全爪蟎、太平洋葉蟎、二斑葉蟎、鵝耳櫪始葉蟎、桔短鬚蟎、谷蚜(Cereal aphid)、棉蚜、異繡線菊蚜、甘藍蚜、和桃蚜。
除了當施用到葉面上時能有效地控制蟎、蚜蟲、和昆蟲以外，式(1)化合物還具有內吸活性。因此，本發明另一方面是保護植物免受昆蟲侵害的方法，包括用有效量的式(1)化合物在種植前處理植物種子、處理欲種植植物種子的土壤、或者在種植後處理植物根部的土壤。
組合物本發明化合物以組合物形式施用，所述組合物是本發明重要的實施方案，其中包含本發明化合物和植物生理可接受惰性載體。組合物是在水中分散以施用的濃縮製劑，或者是無需進一步處理而施用的粉劑或粒劑。本發明組合物是依據農業化學領域中的常規加工和製劑方法製備的，但是本發明組合物是新的並且是重要的，這是因為其中含有本發明化合物。下面給出關於本發明組合物製劑的一些描述以保證農業化學技術人員可容易地製備任何所需組合物。
施用本發明化合物的分散液最經常是用本發明化合物的濃縮製劑製備的水懸浮液或乳液。這種水溶性、水可懸浮或可乳化製劑可以是通常稱為可溼性粉劑的固體或通常稱為乳油或水懸浮液的液體。可壓縮以形成水可分散顆粒的可溼性粉劑包含活性化合物、惰性載體、和表面活性劑的緊密混合的混合物。活性化合物的濃度一般為約10％-約90％重量。惰性載體通常選自矚目凹凸棒石(attapulgite clay)(一種美國活性白土)、蒙脫石粘土、硅藻土、或精製矽酸鹽。佔可溼性粉劑約0.5％-約10％的有效表面活性劑選自磺化木質素、縮合萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基硫酸鹽、和非離子型表面活性劑例如烷基苯酚的環氧乙烷加成物。
本發明化合物的乳油包含溶於惰性載體中的適宜濃度的化合物，例如化合物的濃度為相當於約10％-約50％的約50-約500克/升液體，所述惰性載體是水可混溶溶劑或者不能與水混溶的有機溶劑與乳化劑的混合物。適用的有機溶劑包括芳族溶劑、尤其是二甲苯，和石油餾份、尤其是石油的高沸點萘或烯屬烴部分例如重質芳族石腦油。還可以使用其它有機溶劑，例如包括松脂衍生物在內的萜類溶劑、脂族酮例如環己酮、和複雜醇例如2-乙氧基乙醇。用於乳油的適當乳化劑選自常規的非離子型表面活性劑，例如上述非離子型表面活性劑。
水懸浮液包含以約5％-約50％重量的濃度分散在水載體中的本發明水不溶性化合物的懸浮液。懸浮液是通過將本發明化合物研磨成細粉、並將其劇烈混合到由水和選自上述相同類型的表面活性劑組成的載體中而製得的。還可加入惰性組分例如無機鹽和合成或天然樹膠，以提高水載體的密度和粘度。通常最有效的是，通過製備含水混合物，並將其在器具例如砂磨機、球磨機、或活塞型均化器中均化來將本發明化合物同時研磨和混合。
本發明化合物還可作為顆粒劑組合物來施用，這種組合物特別適於施用到土壤中。顆粒組合物一般含有分散在完全或大部分由粘土或類似廉價物質組成的惰性載體中的約0.5％-約10％重量的本發明化合物。這種組合物一般是通過將化合物溶於合適的溶劑中、並將其施加在預先形成的具有約0.5-3mm適當粒徑的粒狀載體上而製得的。這種組合物還可通過製備載體和化合物的捏和物或糊狀物、並將其粉碎和乾燥以獲得所需顆粒粒徑來加工。
含有本發明化合物的粉劑是通過將化合物以粉末形式與合適的粉狀農業載體例如高嶺土粘土、研磨的火山巖等充分混合而簡單地製得的。粉劑可適當地含有約1％-約10％本發明化合物。
當出於任何原因需要時，以在適當有機溶劑中的溶液形式施用本發明化合物同樣是可行的，所述有機溶劑通常是溫和石油(blandpetroleum oils)，例如在農業化學中廣泛使用的噴霧油。
殺蟲劑和殺蟎劑通常以活性組分在液體載體中的分散液的形式施用。通常按照活性組分在載體中的濃度來說明施用比率。使用最廣泛的載體是水。
本發明化合物還可以以氣霧劑組合物的形式施用。在這種組合物中，活性化合物是溶於或分散在惰性載體中，所述惰性載體是產生壓力的拋射劑混合物。氣霧劑組合物是包裝在容器中，混合物經由霧化閥門從容器中噴出。拋射劑混合物包含可與有機溶劑混合在一起的低沸點滷代烴，或者用惰性氣體或氣態烴增壓的水懸浮液。
施用到昆蟲、蟎、和蚜蟲所在場所的化合物的實際量不是關鍵的，並且可由本領域技術人員參照上述實施例容易地確定出。一般情況下，預計10ppm-5000ppm的濃度可提供良好控制。對於很多本發明化合物，100-1500ppm的濃度就足夠了。對於大田作物、例如大豆和棉花，本發明化合物的適當施用量為約0.5-1.5lb/A、通常5-20gal/A含有1200-3600ppm化合物的噴霧製劑。對於柑橘屬作物，合適的施用比量為約100-1500gal/A含有100-1000ppm化合物的噴霧製劑。
施用化合物的場所可以是昆蟲或蚜蟲棲息的任何場所，例如蔬菜作物、水果和堅果樹、葡萄藤、和觀賞植物。因為許多種類的蟎對於特定宿主有特異性，所以上述種類的蟎提供了可使用本發明化合物處理的實例。
因為蟎的卵具有抗毒物作用的獨特能力，所以或許需要反覆施用以控制新出現的幼蟲，對於其它已知的殺蟎劑也是如此。
下述本發明化合物的製劑是可用於實施本發明的典型組合物。
A.0.75乳油式(1)化合物 9.38％「TOXIMUL D」(非離子型/陰離子型表面活性劑共混物) 2.50％「TOXIMUL H」(非離子型/陰離子型表面活性劑共混物) 2.50％「EXXON 200」(萘類溶劑) 85.62％B.1.5乳油式(1)化合物 18.50％「TOXIMUL D」2.50％「TOXIMUL H」2.50％「EXXON 200」76.50％C.1.5乳油式(1)化合物 12.5％N-甲基吡咯烷酮 25.00％「TOXIMUL D」2.50％「TOXIMUL H」2.50％「EXXON 200」57.50％D.1.0水懸浮液式(1)化合物 12.00％「PLURONIC P-103」(環氧丙烷與環氧乙烷的嵌段共聚物，表面活性劑)1.50％「PROXEL GXL」(防腐劑) 0.05％「AF-100」(基於矽的消泡劑) 0.20％「REAX 88B」(木素磺酸鹽分散劑) 1.00％丙二醇 10.00％veegum 0.75％黃原膠 0.25％水 74.25％E.1.0水懸浮液式(1)化合物 12.50％「MAKON 10」(10摩爾氧乙烯壬基苯酚表面活性劑)1.00％「ZEOSYL 200」(二氧化矽)1.00％「AF-100」 0.20％「AGRIWET FR」(表面活性劑) 3.00％2％黃原膠水合物 10.00％水 72.30％F.1.0水懸浮液式(1)化合物 12.50％「MAKON 10」1.50％「ZEOSYL 200」(二氧化矽)1.00％「AF-100」 0.20％「POLYFON H」(木素磺酸鹽分散劑) 0.20％2％黃原膠水合物 10.00％水 74.60％G.可溼性粉劑式(1)化合物 25.80％「POLYFON H」 3.50％「SELLOGEN HR」 5.00％「STEPANOL ME DRY」 1.00％阿拉伯膠0.50％「HISIL 233」 2.50％Barden粘土 61.70％H.1.0水懸浮液式(1)化合物 12.40％「TERGITOL 158-7」 5.00％「ZEOSYL 200」 1.0％「AF-1G0」 0.20％「POLYFON H」 0.50％2％黃原膠溶液 10.00％自來水 70.90％I.1.0乳油式(1)化合物 12.40％「TOXIMUL D」 2.50％「TOXIMUL H」 2.50％「EXXON 200」 82.60％J.可溼性粉劑式(1)化合物 25.80％「SELLOGEN HR」 5.00％「POLYFON H」 4.00％「STEPANOL ME DRY」 2.00％「HISIL 233」 3.00％Barden粘土 60.20％K.0.5乳油式(1)化合物 6.19％「TOXIMUL H」 3.60％「TOXIMUL D」 0.40％「EXXON 200」 89.81％L.乳油式(1)化合物5-48％表面活性劑或表面活性劑共混物 2-20％芳族溶劑或混合物 55-75％
權利要求
1.式(1)化合物 其中R1和R2獨立地為F或Cl；以及a)R3是CH3和R4是Cl或Br，或者b)R3和R4同時為Br。
2.權利要求1的化合物，其中所述化合物是3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3-甲基-4-溴噻吩-2-基)1-甲基[1，2，4]三唑。
3.權利要求1的化合物，其中所述化合物是3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3-甲基-4-氯噻吩-2-基)1-甲基[1，2，4]三唑。
4.權利要求1的化合物，其中所述化合物是3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3，4-二溴噻吩-2-基)1-甲基[1，2，4]三唑。
5.一種控制昆蟲或蟎的組合物，其中包含權利要求1-4任一項的化合物和植物生理可接受載體。
6.一種控制昆蟲或蟎的方法，該方法包括給需要控制的場所施用昆蟲或蟎滅活量的權利要求1-4任一項的化合物。
7.一種控制粉蝨的方法，該方法包括給需要控制的場所施用粉蝨滅活量的權利要求1-4任一項的化合物。
8.一種控制蟎的方法，該方法包括給需要控制的場所施用蟎滅活量的權利要求1-4任一項的化合物。
9.一種控制蚜蟲的方法，該方法包括給需要控制的場所施用蚜蟲滅活量的權利要求1-4任一項的化合物。
10.一種保護植物免受蚜蟲、蟎、或昆蟲侵害的方法，該方法包括用有效量的權利要求1-4任一項的化合物在種植前處理植物種子、處理欲種植植物種子的土壤、或者在種植後處理植物根部的土壤。
11.製備3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(4-溴-3-甲基-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑的方法，該方法包括a)將4，5-二溴-2-氰基-3-甲基噻吩與鋅粉反應以得到4-溴-2-氰基-3-甲基噻吩；和b)將4-溴-2-氰基-3-甲基噻吩與下式所示化合物反應 其中R1和R2定義同上，並且L是常規氨基保護基。
12.製備3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(4-溴-3-甲基-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑的方法，該方法包括將3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(4，5-二溴-3-甲基-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑與鋅粉反應。
全文摘要
本發明提供了用作殺蟲劑和殺蟎劑的3－(取代苯基)－5－噻吩基－1,2,4－三唑化合物。
文檔編號A01N43/653GK1324357SQ99812501
公開日2001年11月28日 申請日期1999年10月22日 優先權日1998年10月23日
發明者F·E·逖斯德爾, J·T·皮查塞克, V·B·海吉, J·R·小舒諾弗, L·P·丁坦法斯, J·M·吉弗德, M·C·雅普, D·H·德弗利斯, C·T·翰密爾頓, N·R·皮爾森, M·L·阿什 申請人:道農業科學公司