改善認知功能的方法
2023-06-03 19:26:26
專利名稱：改善認知功能的方法
技術領域：
本發明涉及改善認知功能的方法，以及更尤其是但不僅僅涉及採用組合物來改善認知功能的方法，上述組合物包含GABA激動劑部分，例如，能夠穿過血-腦屏障(BBB)的GABA激動劑部分。
背景技術：
精神活性藥物和GABA激動劑的一系列結合物(共軛物，綴合物)和它們在治療精神疾病和/或增生性疾病和障礙中的應用詳細描述於國際專利申請號WO 03/026563和WO2005/092392以及美國專利申請號20040242570，其全部內容以引用方式結合於本文。和它們的各自的非共軛精神活性藥物相比，這些結合物(共軛物，綴合物)可以施加更大的療效和/或引起更少和/或較不嚴重的副作用。
WO 2008/010222描述了新的組合物，該組合物包括GABA激動劑，其共軛於CNS作用止痛藥物，能夠穿過BBB。WO 2008/010222描述了抗震顫麻痺藥如L-DOPA和GABA激動劑的結合物，以及它
們在治療神經變性疾病中的應用。
發明內容
本文披露了改善認知功能的方法。該方法通過將結合物(共軛物，綴合物)給予對其需要的主體而實施，上述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於第一部分並具有CNS活性的第二部分。本文進一步披露了結合物或結合物的藥用鹽，用於在對其需要的主體中改善認知功能，其中上述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分。本文進一步披露了結合物或其藥用鹽在製造用來在對其需要的主體中改善認知功能的藥物中的應用，上述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分。在一些實施方式中，將有效改善認知功能的量的結合物給予主體。根據一些實施方式，主體具有認知受損或功能不良。在此實施方式的另一方面中，主體患有疾病或病症，該疾病或病症選自由雙相型障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓病、痴呆、與年齡有關的認知衰退、輕度認知缺損、多發性硬化、帕金森病、卒中、癲癇、腦損傷、慢性疲勞症候群、纖維肌痛症候群、記憶喪失、記憶缺失、與腦損傷或卒中後事件有關的記憶缺失、學習能力缺失、與精神分裂症有關的認知缺損、精神病、注意力缺乏症(ADHD)、心境和情感障礙、肌萎縮側索硬化、邊緣型人格障礙、與腦腫瘤有關的行為和認知問題、AIDS痴呆複合徵、與唐氏症候群有關的痴呆、與盧伊體(Lewy Bodies)有關的痴呆、抑鬱症、一般焦慮症、圖雷特症候群、TNF-α相關性病症、類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、肌肉變性、佩吉特病、痛風性關節炎、炎性腸病、成人型呼吸窘迫症候群(ARDS)、克羅恩病、鼻炎、潰瘍性結腸炎、過敏反應、哮喘、萊特爾症候群、組織和精神發育遲緩組成的組。根據本發明的一些實施方式，主體患有疾病或病症，該疾病或病症選自由與年齡有關的認知衰退、輕度認知缺損、多發性硬化、卒中、腦損傷、慢性疲勞症候群、纖維肌痛症候群、記憶喪失、記憶缺失、與腦損傷或卒中後事件有關的記憶缺失和學習能力缺失組成的組。根據一些實施方式，主體用CNS作用藥物加以治療，並在用所述CNS作用藥物治療以後被確定為具有認知受損或功能不良。根據本發明的一些實施方式的一個方面，提供了用於預防認知受損或功能不良的發作或抑制認知受損或功能不良的進展的方法。該方法包括將結合物給予對其需要的主體，上述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於第一部分並具有CNS活性的第二部分，其中以在主體中有效地預防認知受損或功能不良的發作或抑制認知受損或功能不良的進展的量將結合物給予主體。、根據本發明的一些實施方式的一個方面，提供了一種結合物或其藥用鹽，用於在對其需要的主體中預防認知受損或功能不良的發作或抑制認知受損或功能不良的進展，上述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分。根據本發明的一些實施方式的一個方面，提供了一種結合物或其藥用鹽在製造用來在有需要的主體中預防認知受損或功能不良的發作或抑制認知受損或功能不良的進展的藥物中的應用，上述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分。根據本發明的一些實施方式，主體傾向於具有或易於具有認知受損或功能不良。根據一些實施方式，主體已被診斷為患有疾病或病症，該疾病或病症選自由雙相型障礙、阿爾茨海默病、與精神分裂症有關的認知缺損、亨廷頓病、多發性硬化、帕金森病和癲癇組成的組。根據本發明的一些實施方式的一個方面，提供了一種製品。該製品包括結合物，其包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於第一部分並具有CNS活性的第二部分，上述結合物被包裝在包裝材料中並以在包裝材料上或在包裝材料內的印刷方式確定用於改善認知功能或用於預防認知受損或功能不良的發作或抑制認知受損或功能不良的進展。根據本發明的一些實施方式，製品被確定用於在確定為具有認知受損或功能不良的主體中改善認知功能。根據一些實施方式，在用CNS作用藥物治療以後，主體被確定為具有認知受損或功能不良。根據本發明的一些實施方式的一個方面，提供了用於改善有需要的主體的認知功能的方法，該方法包括(a)對主體的認知參數進行評估以確定是否主體需要改善認知功能；以及(b)將結合物或其藥用鹽給予需要改善認知功能的主體，上述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於第一部分並具有CNS活性的第二部分，從而改善有需要的主體的認知功能。根據本發明的一些實施方式的一個方面，提供了結合物或其藥用鹽，在評估主體的認知參數並確定主體需要改善認知功能以後，其用於在主體中改善認知功能，上述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分。根據本發明的一些實施方式的一個方面，提供了結合物或其藥用鹽在製造藥劑中的應用，在評估主體的認知參數並確定主體需要改善認知功能以後上述藥劑用於在主體中改善認知功能，其中上述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分。根據一些實施方式，主體患有CNS疾病或病症，並用CNS作用藥物加以治療，以及其中在用所述CNS作用藥物治療以後進行所述評估。根據一些實施方式，主體具有精神分裂症或其它精神障礙的家族病史並且在出現精神分裂症或其它精神障礙的症狀以前進行上述評估。根據一些實施方式，將結合物連同所述CNS作用藥物一起給予需要改善認知功能 的主體。根據一些實施方式，將結合物而不是所述CNS作用藥物給予需要改善認知功能的主體。根據一些實施方式，CNS作用藥物是所述結合物，以及其中在所述評估以後給予所述結合物包括利用足以改善主體的認知功能的劑量和方案(regimen)來給予所述結合物。根據本發明的一些實施方式，在本文描述的任何方面中，使用結合物的藥用鹽。根據本發明的一些實施方式,結合物是奮乃靜4-氨基丁酸(4-aminobutyrate)或其鹽(例如，其三甲磺酸鹽或三鹽酸鹽)。根據本發明的一些實施方式的一個方面，提供了用於治療與精神分裂症有關的認知缺損的方法。該方法包括將有效量的結合物或其藥用鹽給予有需要的主體，從而改善認知功能，上述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於第一部分並具有CNS活性的第二部分。根據本發明的一些實施方式的一個方面，提供了一種結合物或其藥用鹽，用於在對其需要的主體中治療與精神分裂症有關的認知缺損，上述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分。根據本發明的一些實施方式的一個方面，提供了結合物或其藥用鹽在用來製造在對其需要的主體中用於治療與精神分裂症有關的認知缺損的藥物中的應用，上述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分。根據一些實施方式，結合物是奮乃靜4-氨基丁酸或其藥用鹽。根據一些實施方式，結合物是奮乃靜4-氨基丁酸的三甲磺酸鹽或三鹽酸鹽。根據一些實施方式,每日計量給予結合物一次,例如，每天以約25mg至約35mg的劑量給予。除非另有界定，本文使用的所有技術和/或科學術語具有如在與本發明有關的技術領域中的技術人員所通常理解的相同意義。雖然類似或等效於本文描述的方法和材料可以用於本發明的實施方式的實施或測試，但下文描述了典型的方法和/或材料。在發生衝突的情況下，以本專利說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法、和實施例僅是說明性的而不是限制性的。
本文僅通過實施例的方式並參照附圖來描述本發明的一些實施方式。現詳細地具體參照附圖，強調的是，示出的細節是通過舉例的方式並用於本發明的實施方式的說明性討論。在這方面，連同附圖一起的描述使本領域技術人員明了，可以如何實施本發明的實施方式。在附圖中圖I是條線圖，其說明在PCP誘導的逆轉學習任務中給予BL_1020(0. 3、I和3mg/kg)和利培酮(O. 2mg/kg)對正確響應％ (按壓正確的杆)的影響。數據表示為平均值土SEM。由(P〈0. 05)和「**」(P〈0. 01)來標記在藥物治療組和載體未治療(不是PCP誘導的；空白條線)組之間的顯著性差異；由「#」(P〈0. 05)(基於AN0VA，接著Dunnett的t檢驗)來標記在藥物治療組和未經治療組(PCP誘導的；條紋條線)之間的顯著性差異。
圖2是條線圖，其說明在PCP誘導的逆轉學習任務中給予BL_1020(3mg/kg)、奮乃靜(2. 49mg/kg)和利培酮(O. 2mg/kg)對正確響應％ (按壓正確的杆)的影響。數據表示為平均值土SEM。由(P〈0. 05)和(P〈0. 01)來標記在藥物治療組和載體未治療(不是PCP誘導的；空白條線)組之間的顯著性差異；數目「O. 05」和「O. 052」是針對在藥物治療組未經治療(PCP誘導的；灰色條)組之間的差異所估計的P值(基於AN0VA，接著Dunnett的t檢驗)。圖3是條線圖，其說明在PCP誘導的逆轉學習任務中給予荷包牡丹鹼(I、2和4mg/kg)對正確響應％ (按壓正確的杆)的影響。數據表示為平均值土SEM。由「林」(P〈0.01)來標記在荷包牡丹鹼治療組和載體治療組之間的顯著性差異(基於AN0VA,接著Dunnett的t檢驗)。圖4是條線圖，其說明在PCP誘導的逆轉學習任務中給予印防己毒素(O. 25、0. 5和lmg/kg)對正確響應％ (按壓正確的杆)的影響。數據表示為平均值土SEM。由(P〈0. 05)和「**」(P〈0. 01)來標記在印防己毒素治療組和載體治療組之間的顯著性差異(基於AN0VA,接著Dunnett的t檢驗)。圖5是條線圖，其說明在PCP誘導的逆轉學習任務中單獨和連同荷包牡丹鹼(2mg/kg)或印防己毒素(O. 5mg/kg) 一起給予BL-1020 (3mg/kg)對正確響應％ (按壓正確的杆)的影響。數據表示為平均值土SEM。由(P〈0. 001)來標記在製劑治療組和載體未治療(不是PCP誘導的；空白條線)組之間的顯著性差異；由## (P〈0. 01)來標記在製劑治療組和單獨的未經治療(PCP誘導的；灰色條)組之間的顯著性差異(基於AN0VA，接著Dunnett的t檢驗)。
具體實施例方式本發明涉及用於改善認知功能的方法，以及更尤其是但不僅僅涉及採用組合物來改善認知功能的方法，上述組合物包括GABA激動劑部分，例如，能夠穿過血-腦屏障(BBB)的GABA激動劑部分。參照附圖和伴隨的描述，可以更好地理解本發明的原則和操作。在詳細解釋本發明的至少一種實施方式以前，應當明了，本發明不一定限於在以下描述中陳述的或由實施例說明的應用。本發明能夠以各種方式來實施其它實施方式。本文披露了以下發現將奮乃靜-GABA結合物(奮乃靜4_氨基丁酸(4-aminobutyrate, 4-氨基丁酸鹽)；以下稱為「BL-1020」)給予具有化學誘導的認知缺陷的大鼠會導致它們的認知功能的顯著改善(P〈0. 01)，而同等劑量的單獨的奮乃靜則未能改善認知功能。當在給予BL-1020以前給予GABAjg抗劑時，則沒有觀測到此結果(參見實施例I)。本文披露了以下發現在人臨床試驗中，和安慰劑相比，將BL-1020給予精神分裂症患者可顯著改善他們的認知功能(P=O. 009)。相比之下，和安慰劑相比，利培酮(參比抗精神病藥)則未能改善認知功能(參見實施例2)。因此，根據本發明的一個方面，提供了用於改善認知功能的方法。該方法包括將結合物或其藥用鹽給予對其需要的主體，上述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於第一部分並具有CNS活性的第二部分。 如在本文中所使用的，短語「CNS活性」描述在CNS中施加的藥理活性，其旨在治療CNS-相關損傷。上述藥理活性通常包括神經信號轉導的調節。因而CNS活性包括但不限於抗精神病活性、抗抑鬱活性、抗驚厥活性、或抗焦慮活性。因而，具有CNS活性的部分描述這樣的製劑，其能夠(i)穿過血-腦屏障(BBB)，
(ii)作用於中樞神經系統(CNS)和(iii)在CNS中施加治療活性(施加CNS活性)。根據本發明的一些實施方式，具有CNS活性的部分因而源自CNS作用藥物。「源自」是指，在CNS作用藥物或其衍生物共軛於第一部分以後形成該部分。短語「CNS作用藥物」在本文中還可互換地稱作「CNS作用劑」。根據一些實施方式，CNS作用劑是精神活性藥物(psychotropic drug)。精神活性藥物在本領域中是已知的，並在本文中稱作藥理劑，其在CNS中施加活性，從而治療CNS相關疾病或病症。精神活性藥物包括但不限於抗精神病藥(典型和非典型的)、抗焦慮藥物、抗抑鬱藥、抗驚厥藥物(在本文和本領域中還稱作抗驚厥藥)、抗震顫麻痺藥、乙醯膽鹼酯酶抑制齊U、MAO抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和選擇性去甲腎上腺素受體抑制劑(SNRI)。適宜的CNS作用藥物可以是，例如，抗焦慮藥物如但不限於苯二氮雜卓、吩噻嗪和丁醯苯、MAO抑制劑、抗抑鬱藥、抗驚厥藥、抗震顫麻痺藥，、鎮痛藥和乙醯膽鹼酯酶抑制劑。CNS作用藥物可以是三環、雙環或單環。上述CNS作用藥物的代表性的實例包括但不限於奮乃靜、氯丙嗪、氟奮乃靜、珠氯噻醇、醋酸奮乃靜、氟哌啶醇、苯哌利多、溴哌利多、氟哌利多、螺哌隆、匹莫齊特、哌西他嗪、氨磺必利、舒必利、氯噻平、齊拉西酮、瑞莫必利、舒託必利、阿立必利、奈莫必利、氯氮平、奧氮平、齊拉西酮、舍吲哚、喹硫平、氟西汀、氟伏沙明、地昔帕明、帕羅西汀、舍曲林、丙戊酸、替馬西泮、氟替馬西泮、度氟西泮、奧沙西泮、蘿拉西泮、氯甲西泮、西諾西泮、氟他唑侖、氯批西泮、甲丙氨酯、卡立普多、醋奮乃靜、丙醯奮乃靜、地西拉嗪、priciazine、哌泊噻嗪、homophenazine、哌美他嗪、perthipentyl、氟哌噻噸、哌氟替索、四氟硫蒽醇、oxypethepin、三氟哌多、五氟利多、meclobemide、norclomipramine、阿莫沙平、去甲替林、普羅替林、瑞波西汀、他克林、雷沙吉蘭、金剛燒胺(amatadine)、苯巴比妥和苯妥英。另外適宜的CNS作用藥物描述於WO 2005/092392、WO 2008/010222和WO2009/101616，其以引用方式結合於本文。在一些實施方式中，CNS作用藥物是抗精神病藥如吩噻嗪(例如，奮乃靜、氯丙嗪、氟奮乃靜、哌泊噻嗪、醋奮乃靜、丙醯奮乃靜(cerphenazine)等)。在一種實施方式中，CNS作用藥物是奮乃靜。本文使用的短語「GABA激動劑」包括能夠直接或間接地激活腦中的Y _氨基丁酸系統的化合物，包括這樣的化合物，其直接結合GABA受體或結合於影響GABA系統的任何其它受體，因而藥理涉及GABA。適宜的GABA激動劑可以是，例如，Y -氨基丁酸(GABA)、Y-羥基丁酸、巴氯芬、六、氫異煙酸、氨基氧乙酸、β_(4_]氯苯基)-Y-氨基丁酸、哌啶-4-磺酸、3-氨基丙基亞膦酸、3-氨基丙基次膦酸、3-(氨基丙基)甲基次膦酸、1_(氨基甲基)環己烷乙酸、加巴噴丁、4-氨基-5-己烯酸Y -乙烯基GABA (氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)_4_氨基丁酸。另外適宜的GABA 激動劑描述於 WO 2005/092392、WO 2008/010222 和 W2009/101616，其以引用方式結合於本文。在一種實施方式中，GABA激動劑是Y -氨基丁酸(GABA)。根據本發明的一些實施方式，具有GABA激動劑活性的部分被看作是源自GABA激動劑的部分(如本文描述的)。〃源自〃是指，在GABA激動劑或其衍生物共軛於第二部分以後形成的部分。這些實施方式的結合物包括GABA激動劑(為第一部分)和CNS作用劑(為第二部分)，據此第一和第二部分彼此共價連接，從而形成結合物。因而本文描述的每種結合物包括第一部分(GABA激動劑)和共價連接於第一部分的第二部分(CNS作用劑或藥物)。在一些實施方式中，經由共價鍵，彼此連接第一和第二部分，其中選擇或設計上述共價鍵，以在穿過BBB以後能夠離解。因而，可以選擇或設計連接第一和第二部分的共價鍵，以致它在外圍中不容易離解(例如，通過酶促反應)，因而在穿過BBB以前結合物仍然是基本上完整的。適宜的鍵可以是，例如，羧酸酯鍵、氧烷基羧酸酯鍵、醯胺鍵、硫酯鍵、糖苷鍵、碳酸酯鍵、氨基甲酸酯鍵、硫代氨基甲酸酯鍵、亞胺鍵、脲鍵或硫脲鍵。如在本文中所使用的，「羧酸酯鍵」是指「_0-C(=0)_」鍵。如在本文中所使用的，「氧烷基羧酸酯鍵」是指「0-R-0-C(=0)_」鍵，其中R是亞烷基(如上本所定義的)。優選地，R是不同於亞甲基的任何亞烷基。「醯胺鍵」是指「-NR' -C (=0)-」鍵，其中R'是氫、烷基、環烷基或芳基(如本文所定義的)。「硫酯鍵」是指「-SR' -C(=0)-」鍵，其中R'如本文定義的。「糖苷鍵」是指-R-O-R-鍵，其中每個R可以獨立地是亞烷基，優選亞甲基，或不存在。「碳酸酯鍵」是指-C (=0)-鍵。「氨基甲酸酯鍵」是指-O-C(=0)-NR'-鍵，其中R'如本文定義的。「硫代氨基甲酸酯鍵」是指-0-C(=S)-NR'-鍵，其中R'如本文定義的。
「脲鍵」是指-NR" C (=0)-NR'-鍵，其中R』如本文定義的以及R"如本文針對V所定義的。「硫脲鍵」是指-NR' -C(=S)_NR"鍵，其中V和R"如本文定義的。如在本文中所使用的，術語〃亞胺鍵〃是指-C=NH-鍵。亞胺鍵在本領域中還稱作〃席夫鹼"。如在本文中所使用的，術語「烷基」是指飽和脂族烴鏈，其包括直鏈和支鏈基團。優選地，烷基具有I至20個碳原子。每當在本文中提及數值範圍(例如，「1-20」)時，它是指，該基團，在這種情況下為烷基，可以包含I個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直到20個碳原子並包括20個碳原子。更優選地，烷基是具有I至10個碳原子的中等大小的烷基。最 優選地，烷基具有I至5個碳原子。術語〃亞烷基〃是指連接於兩個其它基團的烷基。因而，術語亞乙基，例如，是指_ CH2CH2-基團。如在本文中所使用的，術語「環烷基」是指全碳單環或稠環(即，共享相鄰對的碳原子的環)基團，其中多個環之一併不具有完全共軛的η電子體系。環烷基的實例包括但不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己二烯、環庚烷、環庚三烯和金剛烷。如在本文中所使用的，術語「芳基」是指全碳單環或稠環多環(即，共享相鄰對的碳原子的環)基團，其具有完全共軛的η電子體系。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基和蒽基。在一些實施方式中，鍵是酯鍵。如在本文中所使用的，短語〃酯鍵〃涵蓋包括羧基(C=O)或硫代羧基(C=S )基團的任何鍵，如，例如，羧酸酯鍵、氧烷基羧酸酯鍵、醯胺鍵、和硫酯鍵(如在本文中定義的)。在一種實施方式中，上述鍵是羧酸酯鍵。通過反應第一和第二部分或其衍生物的各自的適當官能團，可以容易地形成連接第一和第二部分的殘基(如上文描述的)的其它鍵。因而，例如，可以通過反應異氰酸酯和醇來形成氨基甲酸酯鍵，通過反應異硫氰酸酯和醇來形成硫代氨基甲酸酯鍵，可以通過反應異氰酸酯和胺來形成脲鍵，可以通過反應異硫氰酸酯和胺來形成硫脲鍵，以及可以通過反應醛和胺來形成亞胺鍵。術語〃游離羧酸〃是指-C(=0)_0H基團，其作為原樣、處於其質子化狀態或處於其離子化或鹽狀態。術語「胺」在本文中用來指-NR』R」基團，其中R'和R"可以是，例如，氫、燒基、環烷基或芳基(如在本文中所定義的)。術語「滷化物」和「滷基」是指氟、氯、溴或碘。術語「滷烷基」是指如上所定義的烷基並進一步由一個或多個滷基取代。術語〃酯〃是指-C(=0)_0-R基團，其中R是烷基、環烷基或芳菲。術語〃齒燒基酯〃是指_ C (=0)-O-R基團,其中R是如本文定義的齒燒基。術語〃醛〃是指-C (=0) -H基團。術語「羥基」是指-OH基團。術語「燒氧基」是指-O-燒基和-O-環燒基(如本文定義的)。術語「芳氧基」是指-O-芳基和-O-雜芳基(如本文定義的)。術語「巰基」或〃硫羥〃是指-SH基團。
術語「硫代燒氧基」是指_S_燒基和_S_環燒基(如本文定義的)。術語「硫代芳氧基」是指-S-芳基和-S-雜芳基(如本文定義的)。術語「異氰酸酯」是指-N=C=O基團。術語「異硫氰酸酯」是指-N=C=S基團。術語「醯配』是指-(C=O) R」」基團，其中R」」是滷化物(如上本定義的)。在一種實施方式中，結合物是奮乃靜4-氨基丁酸(4-氨基-丁酸2- {4- [3- (2-氯-吩噻嗪-10-基)-丙基]-哌嗪-I-基}-乙酯)，其具有以下化學式
權利要求
1.一種用來改善認知功能的方法，所述方法包括將一種結合物或所述結合物的藥用鹽給予有需要的主體以改善所述認知功能，其中所述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分。
2.根據權利要求I所述的方法，其中，所述結合物是奮乃靜4-氨基丁酸或其藥用鹽。
3.根據權利要求2所述的方法，其中，所述結合物是所述奮乃靜4-氨基丁酸的三甲磺酸鹽或三鹽酸鹽。
4.根據權利要求I所述的方法，其中，所述主體具有認知受損或功能不良。
5.根據權利要求I所述的方法，其中，所述主體用CNS作用藥物加以治療並在用所述CNS作用藥物進行治療以後被確定為具有認知受損或功能不良。
6.一種用來預防認知受損或功能不良的發作或抑制認知受損或功能不良的進展的方法，所述方法包括將一種結合物或所述結合物的藥用鹽給予有需要的主體以預防所述認知受損或功能不良的發作或抑制所述認知受損或功能不良的進展，其中所述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並且具有CNS活性的第二部分。
7.根據權利要求6所述的方法，其中，所述主體傾向於具有或易於具有認知受損或功能不良。
8.根據權利要求6所述的方法，其中，所述主體已被診斷為患有疾病或病症，所述疾病或病症選自由雙相型障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓病、多發性硬化、帕金森病和癲癇組成的組。
9.根據權利要求6所述的方法，其中，所述結合物是奮乃靜4-氨基丁酸或其藥用鹽。
10.根據權利要求9所述的方法，其中，所述結合物是所述奮乃靜4-氨基丁酸的三甲磺酸鹽或三鹽酸鹽。
11.一種用於改善有需要的主體的認知功能的方法，所述方法包括 Ca)對所述主體的認知參數進行評估以確定是否所述主體需要改善認知功能；以及 (b)將一種結合物或所述結合物的藥用鹽給予需要改善認知功能的主體，其中所述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分， 從而改善所述有需要的主體的所述認知功能。
12.根據權利要求11所述的方法，其中，所述主體患有CNS疾病或病症，並用CNS作用藥物加以治療，以及其中在用所述CNS作用藥物進行治療以後進行所述評估。
13.根據權利要求12所述的方法，其中，將所述結合物連同所述CNS作用藥物一起給予需要改善認知功能的主體。
14.根據權利要求13所述的方法，其中，將所述結合物而不是所述CNS作用藥物給予需要改善認知功能的主體。
15.根據權利要求12所述的方法，其中，所述CNS作用藥物是所述結合物，以及其中在所述評估以後給予所述結合物包括以足以改善所述主體的認知功能的劑量和方案給予所述結合物。
16.根據權利要求11所述的方法，其中，所述主體具有精神分裂症或其它精神障礙的家族病史，並且在出現精神分裂症或其它精神障礙的症狀以前進行所述評估。
17.一種用於治療伴隨精神分裂症的認知缺損的方法，所述方法包括將有效量的一種結合物或所述結合物的藥用鹽給予有需要的主體，其中所述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分，由此改善所述認知功能。
18.根據權利要求16所述的方法，其中，所述結合物是奮乃靜4-氨基丁酸或其藥用鹽。
19.根據權利要求18所述的方法，其中，所述結合物是所述奮乃靜4-氨基丁酸的三甲磺酸鹽或三鹽酸鹽。
20.根據權利要求18所述的方法，其中，每日計量給予所述結合物一次。
21.根據權利要求19所述的方法，其中，以每日約25mg至約35mg的劑量給予所述結合物。
22.—種製品，包括包裝材料和包裝在所述包裝材料中的一種結合物或所述結合物的藥用鹽，其中所述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分，以在所述包裝材料上或所述包裝材料內的印刷方式，所述製品被確定在有需要的主體中用於改善認知功能或用於預防認知受損或功能不良的發作或抑制認知受損或功能不良的進展。
23.根據權利要求22所述的製品，其中，所述結合物是奮乃靜4-氨基丁酸或其鹽。
24.根據權利要求23所述的製品，其中，所述結合物是所述奮乃靜4-氨基丁酸的三甲磺酸鹽或三鹽酸鹽。
25.根據權利要求22所述的製品，確定用於改善認知功能的是確定為具有認知受損或功能不良的主體。
26.根據權利要求25所述的製品，其中，在用CNS作用藥物治療以後，所述主體被確定為具有認知受損或功能不良。
27.一種結合物或所述結合物的藥用鹽，所述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分，用於在有需要的主體中改善認知功能。
28.—種結合物或所述結合物的藥用鹽在製備用於改善有需要的主體的認知功能的藥物中的應用，其中所述結合物具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分。
29.根據權利要求27所述的結合物或根據權利要求28所述的應用，其中，所述結合物是奮乃靜4-氨基丁酸或其藥用鹽。
30.根據權利要求29所述的結合物或應用，其中，所述結合物是所述奮乃靜4-氨基丁酸的三甲磺酸鹽或三鹽酸鹽。
31.根據權利要求27所述的結合物或根據權利要求28所述的應用，其中，所述主體具有認知受損或功能不良。
32.根據權利要求27所述的結合物或根據權利要求28所述的應用，其中，所述主體患有疾病或病症，所述疾病或病症選自由雙相型障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓病、痴呆、與年齡有關的認知衰退、輕度認知缺損、多發性硬化、帕金森病、卒中、癲癇、腦損傷、慢性疲勞症候群、纖維肌痛症候群、記憶喪失、記憶缺失、與腦損傷或卒中後事件有關的記憶缺失、學習能力缺失、精神病、注意力缺乏症(ADHD)、心境和情感障礙、肌萎縮側索硬化、邊緣型人格障礙、與腦腫瘤有關的行為和認知問題、AIDS痴呆複合徵、與唐氏症候群有關的痴呆、與盧伊體有關的痴呆、抑鬱症、一般焦慮症、圖雷特症候群、TNF-α相關性病症、類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、肌肉變性、佩吉特病、痛風性關節炎、炎性腸病、成人型呼吸窘迫症候群(ARDS)、克羅恩病、鼻炎、潰瘍性結腸炎、過敏反應、哮喘、萊特爾症候群、組織和精神發育遲緩組成的組。
33.根據權利要求27所述的結合物或根據權利要求28所述的應用，其中，所述主體患有疾病或病症，所述疾病或病症選自由與年齡有關的認知衰退、輕度認知缺損、多發性硬化、卒中、腦損傷、慢性疲勞症候群、纖維肌痛症候群、記憶喪失、記憶缺失、與腦損傷或卒中後事件有關的記憶缺失、和學習能力缺失組成的組。
34.根據權利要求27所述的結合物或根據權利要求28所述的應用，其中，所述主體用CNS作用藥物加以治療，並在用所述CNS作用藥物治療以後被確定為具有認知受損或功能不良。
35.一種結合物或所述結合物的藥用鹽，用於在有需要的主體中預防認知受損或功能不良的發作或抑制認知受損或功能不良的進展，其中所述結合物包括具有GABA激動劑活 性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分。
36.結合物或所述結合物的藥用鹽在製備用於在有需要的主體中預防認知受損或功能不良的發作或抑制認知受損或功能不良的進展的藥物中的應用，其中所述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分。
37.根據權利要求35所述的結合物或根據權利要求36所述的應用，其中，所述主體傾向於具有或易於具有認知受損或功能不良。
38.根據權利要求35所述的結合物或根據權利要求36所述的應用，其中，所述主體已被診斷為患有疾病或病症，所述疾病或病症選自由雙相型障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓病、多發性硬化、帕金森病和癲癇組成的組。
39.根據權利要求35所述的結合物或根據權利要求36所述的應用，其中，所述結合物是奮乃靜4-氨基丁酸或其藥用鹽。
40.根據權利要求39所述的結合物或應用，其中，所述結合物是所述奮乃靜4-氨基丁酸的三甲磺酸鹽或三鹽酸鹽。
41.一種結合物或所述結合物的藥用鹽，所述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分，在對主體的認知參數進行評估並確定所述主體需要改善認知功能以後，用於改善所述主體的認知功能。
42.結合物或所述結合物的藥用鹽在製備用於在對主體的認知參數進行評估並確定所述主體需要改善認知功能以後改善所述主體的認知功能的藥物中的應用，其中所述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分。
43.根據權利要求41所述的結合物或根據權利要求42所述的應用，其中，所述主體患有CNS疾病或病症，並且用CNS作用藥物加以治療，以及其中在用所述CNS作用藥物加以治療以後進行所述評估。
44.根據權利要求43所述的結合物或應用，其中，所述結合物連同所述CNS作用藥物一起給予需要改善認知功能的主體。
45.根據權利要求44所述的結合物或應用，其中，所述結合物而不是所述CNS作用藥物給予需要改善認知功能的主體。
46.根據權利要求43所述的結合物或應用，其中，所述CNS作用藥物是所述結合物，以及其中在所述評估以後給予所述結合物包括以足以改善所述主體的認知功能的劑量和方案給予所述結合物。
47.根據權利要求41所述的結合物或根據權利要求42所述的應用，其中，所述主體具有精神分裂症或其它精神障礙的家族病史，以及在出現精神分裂症或其它精神障礙的症狀以前進行所述評估。
48.一種結合物或所述結合物的藥用鹽，用於在有需要的主體中治療與精神分裂症有關的認知缺損，其中所述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分。
49.一種結合物或所述結合物的藥用鹽在製備用於治療有需要的主體的與精神分裂症有關的認知缺損的藥物中的應用，其中所述結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於所述第一部分並具有CNS活性的第二部分。
50.根據權利要求48所述的結合物或根據權利要求49所述的應用，其中，所述結合物是奮乃靜4-氨基丁酸或其藥用鹽。
51.根據權利要求50所述的結合物或應用，其中，所述結合物是所述奮乃靜4-氨基丁酸的三甲磺酸鹽或三鹽酸鹽。
52.根據權利要求50所述的結合物或應用，其中，每日計量給予所述結合物一次。
53.根據權利要求51所述的結合物或應用，其中，以每天約25mg至約35mg的劑量給予所述結合物。
全文摘要
本發明披露了結合物(共軛物)，該結合物包括具有GABA激動劑活性的第一部分和共價連接於第一部分的具有CNS活性的第二部分，用於改善認知功能，和用於預防認知受損或功能不良的發作或抑制認知受損或功能不良的進展。本發明還披露了使用這些結合物的方法和包含這些結合物的製品。
文檔編號A61K31/5415GK102762211SQ201080062943
公開日2012年10月31日 申請日期2010年12月9日 優先權日2009年12月9日
發明者亞伯拉罕·努德爾曼, 亞伯拉罕·魏茨曼, 埃利特·吉爾-阿德, 約納·格芬, 金雷斯特·薩維斯基, 阿達·雷帕埃利 申請人:宜蘭巴大學, 拜歐利納斯有限公司, 雷蒙特亞特特拉維夫大學有限公司