苯並咪唑衍生物的口服給藥的藥物製劑及其製備方法
2023-06-03 06:18:21 1
專利名稱：苯並咪唑衍生物的口服給藥的藥物製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及新型顆粒形式的口服藥物製劑，該製劑包含作為活性組分的強效胃酸分泌抑制劑，即取代的2-(2-苯並咪唑基)-吡啶，如奧咪拉唑或蘭索拉唑。本發明還涉及該製劑的製備方法。
奧咪拉唑在水中溶解性很輕微，但是可溶於鹼溶液作為帶負電的離子。它是具有pKa～4(吡啶鎓)和8.8的兩性電解質(苯並咪唑)。蘭索拉唑是一種白色至棕白色的無味結晶粉末，其在約166℃熔融並分解。蘭索拉唑自由地溶於二甲基甲醯胺中；溶於甲醇中；部分溶於乙醇中；微溶於乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈中；非常輕微地溶於乙醚中；實際上不溶於己烷和水中。
根據Pilbrant和Cederberg，Scand.J.Gastroenterology(1985)20113-120，奧咪拉唑在酸性和中性介質中易於降解/-變化。降解速率為在低於4的pH值下其半衰期小於10分鐘。在pH6.5下降解的半衰期為18小時；pH11下約為300天。
由於酸性胃部條件，奧咪拉唑的藥物配料形式必須包有腸溶衣以防止奧咪拉唑與胃液過早接觸。但是，普通的腸溶衣也是由酸性化合物製成的。因此，如果奧咪拉唑直接用常規腸溶衣包敷，配料形式不僅嚴重脫色，而且奧咪拉唑的含量也隨著時間而降低。為了克服酸性不穩定問題以及為了延長奧咪拉唑的儲存穩定性，通常建議將奧咪拉唑與鹼性材料混合以產生藥物的高pH值。例如，美國專利4,738,974描述了奧咪拉唑的鹼鹽，其包括Li+，Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Ti4+，N+(R1)4或鈲(guanidinium)鹽。
另外，美國專利4,786,505描述了口服形式的奧咪拉唑，其中奧咪拉唑與鹼性反應物質混合以產生「微-pH」環境，每個奧咪拉唑顆粒不低於pH＝7，優選不低於pH＝8。所述鹼性物質描述於美國專利4,786,505中，包括磷酸、碳酸、檸檬酸或其他合適的弱無機或有機酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；常用於抗酸製劑中的物質例如氫氧化鋁、氫氧化鈣和氫氧化鎂；氧化鎂或複合物質，例如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O)、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O)或類似化合物；有機pH-緩衝物質例如三羥甲基氨基甲烷或其他類似pH-緩衝物質。奧咪拉唑的高pH-值可以通過使用描述於美國專利4,738,974中的奧咪拉唑的鹼性反應鹽得到。
美國專利5,232,706描述了口服形式的奧咪拉唑，其含有通過奧咪拉唑或奧咪拉唑的鹼性鹽與第一種鹼性化合物、第一種包衣材料混合而成的，其中包衣材料含有至少一種賦形劑和第二種鹼性化合物以及腸溶衣。所述鹼性化合物在美國專利5,232,706中是指胺基酸(例如甘氨酸、穀氨酸或賴氨酸)或吡啶羧酸(例如煙酸)、或有機鹼(例如胍)的鈉、鉀、鎂、鈣、鋁或二羥基鋁鹽。
由於奧咪拉唑在水中不穩定，多數奧咪拉唑製劑系通過將粉末形式的奧咪拉唑與各種粘合劑、賦形劑和載體混合而製成。例如，美國專利4,786,505描述了奧咪拉唑核的製備方法將奧咪拉唑與鹼性反應物質混合以形成粉末混合物，然後將粉末混合物配成小珠，即粒、片、硬膠囊或軟膠囊，即通過擠出機壓制並造粒。
美國專利5,385,739公開了奧咪拉唑微球，其中奧咪拉唑的粉末形式用基本上等量的甘露糖醇粉末和月桂硫酸鈉和羧甲基澱粉一起稀釋，由此製得均勻、穩定的稀釋粉末。
美國專利5,026,560描述了製備含有奧咪拉唑或蘭索拉唑的球形顆粒的製劑。該製劑含有一個球形顆粒，該顆粒具有一個塗有粘合劑和噴霧粉末的核，所述粉末含有藥物和低取代的羥丙基纖維素。
在將要描述的本發明中，將描述奧咪拉唑或蘭索拉唑的新型口服藥物製劑。這些製劑明顯不同於上述專利中的那些首先，本發明使用奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離鹼而不是藥物的鹼性鹽形式。第二，奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離鹼與非離子表面活性劑和水混合以形成乳劑，而不是粉末混合物，然後可以將所述乳劑噴霧乾燥到惰性核上形成顆粒。第三，本發明說明了無須為了產生完全生物可得的劑型而將奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離鹼與鹼性物質混合。實際上，與其中奧咪拉唑與鹼性物質混合的可商購的奧咪拉唑製劑如prilosec相比，其中奧咪拉唑不與任何鹼性物質混合的奧咪拉唑製劑顯示出相同或更好的溶解速率。
優選地，該藥物乳劑含有30-60wt％的水、1-10wt％的非離子表面活性劑和1-15wt％的鹼性胺基酸。鹼性胺基酸用於穩定藥物並防止藥物隨時間而脫色。用於該目的的優選鹼性胺基酸包括精氨酸、賴氨酸、組氨酸和色氨酸。最優選的一種為精氨酸。用於藥物乳劑的優選非離子表面活性劑為聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(例如，Poloxamer188)或聚乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯(如Tween80)，最優選Poloxamer188。優選的用於保護性塗層和腸溶衣中的增塑劑包括檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯和鄰苯二甲酸二乙酯，最優選檸檬酸三乙酯。腸溶衣中聚合物和增塑劑的重量比優選不低於10∶1，更優選不低於50∶1。
通過如下步驟製備藥物顆粒(a)製備惰性核；(b)通過將藥物乳劑噴塗到惰性核上並隨後用常規方法(例如溫暖空氣下)將核乾燥，從而將藥物乳劑塗敷到惰性核上，所述藥物乳劑包含奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離鹼、非離子表面活性劑、鹼性胺基酸和水；(c)用保護性塗層塗敷藥物乳劑(乾燥後)，所述保護性塗層包含成膜化合物、增塑劑和水，通過將保護性塗料噴塗到乾燥的藥物乳劑上進行所述塗敷並隨後乾燥；(d)用腸溶衣覆蓋保護性塗層，所述腸溶衣包含聚合物、增塑劑和水，通過將腸溶衣噴塗到保護性塗層上進行所述覆蓋。
該藥物製劑可以用於治療患有胃腸紊亂包括潰瘍(如胃潰瘍和十二指腸潰瘍)的患者。該治療包括向需要這種治療的患者口服給藥治療有效量的所述製劑。
本發明的第二種實施方案提供了奧咪拉唑或蘭索拉唑的口服藥物顆粒，其包含(a)一種由澱粉、糖和澱粉的混合物或微晶纖維素製成的惰性核；(b)沉積在惰性核上的藥物乳劑，其中所述藥物乳劑包含有效量的奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離鹼、非離子表面活性劑、和水，其中該藥物乳劑不含有鹼性鹽或化合物；(c)沉積在藥物塗層上部的保護性塗層，其中所述保護性塗層包含至少一種成膜化合物以及任選的聚乙二醇(PEG)，所述成膜化合物選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、和羥基甲基纖維素；和(d)沉積在保護性塗層上面的腸溶衣，其中腸溶衣包含至少一種聚合物和增塑劑，所述聚合物選自鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、和共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯。所述藥物顆粒可以製成膠囊。所述顆粒還可以通過將該顆粒與至少一種賦形劑混合壓製成片劑，所述賦形劑選自乳糖、澱粉、滑石、微晶纖維素和聚乙二醇(PEG)。
優選地，該藥物乳劑的優選非離子表面活性劑為聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(例如，Poloxamer188)或聚乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯(如Tween80)，最優選Poloxamer188。還優選，保護性塗層含有鹼性胺基酸，如精氨酸、賴氨酸、組氨酸和色氨酸。最優選的鹼性胺基酸為精氨酸。在保護性塗層中加入鹼性胺基酸不僅為製劑提供了更佳的穩定性，而且有助於防止藥物隨時間而脫色。PEG是優選的用於該保護性塗層中的賦形劑。最優選的PEG是PEG6000，其具有7000-9000的分子量。用於腸溶衣中的增塑劑包括檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯和鄰苯二甲酸二乙酯，優選檸檬酸三乙酯。腸溶衣中聚合物和增塑劑的重量比優選不低於10∶1，更優選不低於50∶1。此外，保護性塗層可以具有一個或更多個底層。優選這些底層中的至少一層含有鹼性胺基酸。
描述於第二種實施方案中的藥物顆粒的製備方法包括如下步驟(a)製備惰性核；(b)通過將藥物乳劑噴塗到惰性核上從而將藥物乳劑塗敷到惰性核上，所述藥物乳劑包含奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離鹼、非離子表面活性劑、和水，其中該藥物乳劑不含任何鹼性鹽或鹼性化合物；(c)用保護性塗層塗敷藥物乳劑，所述保護性塗層包含成膜化合物、賦形劑(如PEG6000)和水，通過將保護性塗料噴塗到藥物乳劑上進行所述塗敷；(d)用一種腸溶衣覆蓋保護性塗層，所述腸溶衣包含聚合物、增塑劑和水，通過將腸溶衣噴塗到保護性塗層上進行所述覆蓋。
第二種實施方案給出的該藥物製劑可以用於治療患有胃腸紊亂包括潰瘍(如胃潰瘍和十二指腸潰瘍)的患者。該治療胃腸紊亂的方法包括以治療有效量口服給藥的方法，所述給藥方法用於治療潰瘍，包括向需要這種治療的患者以治療有效量口服給藥。發明詳述描述於本發明中的藥物顆粒含有四個不同層，它們是(1)惰性核，(2)藥物乳劑，(3)保護性塗層，和(4)腸溶衣。
所述惰性核由蔗糖、澱粉、滑石或微晶纖維素單獨或任意組合製成，並且不含任何鹼性鹽或鹼性化合物。所述惰性核可以通過造粒機製備或得自任何批量藥物生產商。有三種主要的可商購的惰性核，它們是(1)純糖核；(2)含有糖和澱粉的混合物的核；以及(3)微晶核。
通過將藥物(例如奧咪拉唑或蘭索拉唑)與非離子表面活性劑(如Poloxamer188或Tween80)和水混合以形成均勻乳劑來製備藥物乳劑。Poloxamer188是一種平均分子量為8350的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。Tween80是聚乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯的商品名。任選地，可以向藥物乳劑中加入鹼性胺基酸，例如精氨酸、賴氨酸、組氨酸和色氨酸。在藥物乳劑中加入鹼性胺基酸有助於防止藥物脫色。藥物乳劑具有優於「發明背景」部分中公開的現有技術參考文獻的下述特點(1)無需粘合劑(在現有技術參照文獻中，粘合劑是必須的，因為藥物為粉末形式)；(2)無需鹼性鹽或鹼性化合物(與藥物混合)，藥物乳劑有助於保持穩定性和藥物隨時間的含量；和(3)藥物均勻地懸浮於乳劑中，然後將懸浮液定量地和均勻地分布到惰性核上。藥物乳劑可以通過常規塗敷方法塗到惰性核上或通過使用流化床塗敷裝置例如Glatt或Huttlin機噴塗到惰性核上。
保護性塗層用於將藥物與腸溶衣分開。它可以含有不只一個底層。用於分隔層的材料選自用於膜塗敷的藥物可接受的、水溶性聚合物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、和羥基甲基纖維素(HMC)。任選地，可以向保護性塗層中加入增塑劑。可用於保護性塗層的增塑劑包括鄰苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酸酯和檸檬酸三乙酯。還任選地，異丙醇和二氯甲烷可以用於替代保護性塗層中的純淨水。另外，第二種實施方案的保護性塗層中，任選地使用賦形劑例如PEG6000替代增塑劑。保護性塗層可以通過常規塗敷方法塗敷到惰性核上或通過使用流化床塗敷裝置例如Glatt或Huttlin機噴塗到惰性核上。
腸溶衣用於保護藥物以防止其與酸性胃液接觸。用於腸溶衣中的材料包括Eudragit L、Eudragit S(Rohm Pharma)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、或乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)。Eudragit L、EudragitS是共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的商品名。腸溶衣還含有一種增塑劑，例如鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯或甘油三乙酸酯。聚合物和增塑劑的重量比優選不低於10∶1，更優選不低於50∶1。腸溶衣可以通過常規塗敷方法塗敷到惰性核上或通過使用流化床塗敷裝置例如Glatt或Huttlin機噴塗到惰性核上。
本發明更詳細地描述於下面的實施例中
(2)藥物乳劑奧咪拉唑 147gPoloxamer18898g精氨酸78.4g純淨水924ml(3)保護性塗層HPMC 78.4g檸檬酸三乙酯 7.84g純淨水784ml(4)腸溶衣層Eudragit L30D 1437.33g檸檬酸三乙酯 21.56g純淨水 478.8mlB.製備該製劑的方法購自批發藥物材料的公司或用Glatt機(從德國進口的流化床造粒機)製備惰性核。
通過在純淨水中混合奧咪拉唑、Poloxamer188和精氨酸製備藥物乳劑。然後在Glatt機設定為運轉(循環)條件時將乳劑放進Glatt機的噴槍中並噴塗到核顆粒上。這使得藥物被均勻地塗布到核顆粒上以形成藥物-塗布的球形顆粒。在Glatt機內溫暖空氣下乾燥藥物-塗布的顆粒。
然後，通過將HPMC和檸檬酸三乙酯在純淨水中混合製備保護性塗料溶液。然後在Glatt機設定為運轉條件時將所述塗料放進Glatt機的噴槍中並噴塗到藥物-塗布的顆粒上。塗布完成後，在Glatt機內溫暖空氣中再次乾燥保護性塗層-覆蓋的顆粒。
最後，通過將Eudragit L30D和檸檬酸三乙酯在純淨水中混合製備腸溶衣。將所述塗料放進Glatt機的噴槍中並噴塗到保護性塗層-覆蓋的顆粒上形成藥物顆粒。最後，乾燥所述顆粒以完成製備腸溶衣覆蓋的顆粒的步驟。
表I.實施例1-3的藥物顆粒的穩定性測試溫度儲放時間實施例1實施例2實施例3(℃)(月)(wt％) (wt％) (wt％)對照 0 103.5 104.1 104.5301 103.3 103.1 103.9302 102.7 102.7 103.1303 101.4 101.9 102.5306 97.3 98.0 99.7371 102.1 102.7 102.3372 101.1 101.3 101.5373 100.1 100.9 100.1376 96.5 97.2 98.7451 101.1 101.0 101.6452 99.7 99.3 99.2453 97.3 98.2 98.7456 94.8 96.4 97.4表I的結果表明實施例1-3的藥物顆粒在較高溫度下具有優異的生物利用度和穩定性。
表II給出了％(溶解)，即實施例1-3的藥物釋放到pH1.2(釋放120分鐘)和pH6.8(釋放30分鐘)的溶液中的百分數。引用來自可商購的奧咪拉唑藥物(Prilosec_)的數據用於對比。表II實施例1-3的藥物顆粒的％(溶解)pH1.2 pH6.8(120分鐘) (30分鐘)％(溶解) ％(溶解)實施例1 100.6 88.3實施例2 100.1 87.4實施例3 101.2 90.25Prilosec_98.4 81.4表2的結果表明實施例1-3的藥物顆粒顯示出比現有技術(Prilosec_)製劑更高的釋放速率(％(溶解))。
得自批發藥物材料或用Glatt機(從德國進口的流化床造粒機)製備惰性核。
如下製備藥物乳劑首先通過混合Poloxamer188和純淨水形成乳化溶液，隨後在攪拌下向所述溶液中加入奧咪拉唑以形成藥物乳劑。然後在Glatt機設定為運轉(循環)條件時將乳劑放進Glatt機的噴槍中並噴塗到核顆粒上。這使得藥物被均勻地塗布到核顆粒上以形成藥物-塗布的球形顆粒。在Glatt機內溫暖空氣下乾燥藥物-塗布的顆粒。
然後，通過首先將HPMC和純淨水混合以形成溶液，隨後向該溶液中加入PEG6000來製備保護性塗料溶液。然後在Glatt機設定為運轉(循環)條件時將所述塗料放進Glatt機的噴槍中並噴塗到藥物-塗布的顆粒上。塗布完成後，在Glatt機內溫暖空氣中再次乾燥保護性塗層-覆蓋的顆粒。
最後，按照與實施例1中描述的方法相同的方法製備腸溶衣。將所述塗料放進Glatt機的噴槍中並噴塗到保護性塗層-覆蓋的顆粒上形成藥物顆粒。最終乾燥所述顆粒以完成腸溶衣覆蓋的顆粒的製備步驟。
檸檬酸三乙酯 24.64g純淨水 400mlB.製備該製劑的方法實施例5中所示的製劑製備方法與實施例4中的方法相同，只不過在保護性塗層中，將精氨酸加入含有HMPC、PEG 6000和純淨水的溶液中。
還測試了實施例4-6中藥物製劑的脫色穩定性。測試在下述條件下進行溫度控制在45℃，相對溼度控制在75±5％，儲放時間為1個月。實施例4-6中藥物顆粒的顏色在製備該顆粒時是白色的。表IV.在45℃和75±5％的相對溼度下儲放1個月後藥物顆粒的穩定性
表IV的結果表明，實施例4中的藥物顆粒的％(溶解)與實施例5-6中的那些和可商購的奧咪拉唑顆粒Prilosec_一樣好，但是它的穩定性可能比實施例5-6中的那些稍差(儘管實施例4的顆粒和Prilosec_之間的穩定程度是可以相比的)。由於實施例4和實施例5-6之間的主要差異在於實施例4的保護性塗層不含精氨酸，因此可能得出這樣的結論在保護性塗層中加入精氨酸(或其他鹼性胺基酸)有助於藥物顆粒的穩定性。
儘管已經通過實施例和優選的實施方案對本發明進行了描述，但是應當理解，本發明並不受這些公開的實施方案的限制。相反，它是用來覆蓋各種對本領域普通技術人員來說顯而易見的改進。因此，所附的權利要求書的範圍應當符合最寬的解釋以囊括各種此類改進。
權利要求
1.一種口服給藥的藥物顆粒，它包含一種惰性核，其由澱粉、糖和澱粉的混合物、或微晶的纖維素製成；一種沉積在所述惰性核上以形成藥物塗層的藥物乳劑，其中所述藥物乳劑包含有效量的游離鹼奧咪拉唑或蘭索拉唑、非離子表面活性劑、鹼性胺基酸和水；沉積在所述藥物塗層上的保護性塗層，其中所述保護性塗層包含至少一種成膜化合物和增塑劑，所述成膜化合物選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和羥基甲基纖維素(HMC)；以及一種沉積在所述保護性塗層上的腸溶衣，其中所述腸溶衣包含至少一種選自鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的聚合物，和增塑劑。
2.根據權利要求1的口服給藥藥物顆粒，其中所述藥物乳劑含有30-60wt％的水，1-10wt％的非離子表面活性劑和1-15wt％的鹼性胺基酸。
3.根據權利要求1的口服給藥藥物顆粒，其中所述鹼性胺基酸選自精氨酸、賴氨酸、組氨酸和色氨酸。
4.根據權利要求1的口服給藥藥物顆粒，其中所述非離子表面活性劑為聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物或聚乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯。
5.根據權利要求1的口服給藥藥物顆粒，其中所述增塑劑為檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯或鄰苯二甲酸二乙酯。
6.根據權利要求1的口服給藥藥物顆粒，其中所述腸溶衣中所述聚合物和所述增塑劑的重量比不低於10∶1。
7.根據權利要求1的口服給藥藥物顆粒，其中所述顆粒進一步膠囊化。
8.根據權利要求1的口服給藥藥物顆粒，其中所述顆粒通過與至少一種選自乳糖、澱粉、滑石、微晶纖維素、和聚乙二醇(PEG)的賦形劑混合壓成片劑。
9.一種製備根據權利要求1的口服給藥藥物顆粒的方法，該方法包括製備惰性核；通過將藥物乳劑噴塗到惰性核上將藥物乳劑塗敷到惰性核上，所述藥物乳劑包含奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離鹼、非離子表面活性劑、精氨酸和水；用保護性塗層塗敷藥物乳劑，所述保護性塗層包含一種成膜化合物、增塑劑和水，通過將所述保護性塗料噴塗到所述藥物乳劑上進行所述塗敷；用腸溶衣塗敷所述保護性塗層，所述腸溶衣包含聚合物、增塑劑和水，通過將所述腸溶衣噴塗到所述保護性塗層上進行所述塗敷。
10.一種治療胃腸紊亂的方法，該方法包括向需要這種治療的患者以治療有效量口服給藥根據權利要求1的藥物顆粒。
11.一種口服給藥的藥物顆粒，包含由澱粉、糖和澱粉的混合物或微晶纖維素製成的惰性核；其中所述惰性核不含鹼性鹽或鹼性化合物；沉積在所述惰性核上形成藥物塗層的藥物乳劑，其中所述藥物乳劑包含有效量的奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離鹼、非離子表面活性劑和水，其中所述藥物乳劑不含鹼性鹽或鹼性化合物；沉積在所述藥物塗層上的保護性塗層，其中所述保護性塗層包含至少一種成膜化合物和任選地一種賦形劑，所述成膜化合物選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、和羥基甲基纖維素；沉積在所述保護性塗層上面的腸溶衣，其中所述腸溶衣包含至少一種選自鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、和共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯的聚合物和增塑劑。
12.根據權利要求11的口服給藥藥物製劑，其中所述非離子表面活性劑為聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物或聚乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯。
13.根據權利要求11的口服給藥藥物製劑，其中所述賦形劑為聚乙二醇6000。
14.根據權利要求11的口服給藥藥物顆粒，其中所述聚合物和所述腸溶衣層的重量比不低於10∶1。
15.根據權利要求11的口服給藥藥物顆粒，其中所述保護性塗層還包含一種選自精氨酸、賴氨酸、組氨酸和色氨酸的鹼性胺基酸。
16.根據權利要求11的口服給藥藥物顆粒，其中所述保護性塗層包含一個或多個底層。
17.根據權利要求16的口服給藥藥物顆粒，其中底層中的至少一個含有選自精氨酸、賴氨酸、組氨酸和色氨酸的鹼性胺基酸。
18.根據權利要求16的口服給藥藥物顆粒，其中沒有一個保護性塗層的底層含有鹼性鹽或鹼性化合物。
19.根據權利要求11的口服給藥藥物顆粒，其中所述顆粒被膠囊化。
20.根據權利要求11的口服給藥藥物顆粒，其中所述顆粒通過與至少一種選自乳糖、澱粉、滑石、微晶纖維素、和聚乙二醇(PEG)的賦形劑混合壓成片劑。
21.根據權利要求11的口服給藥藥物顆粒的製備方法，該方法包含製備惰性核，其中所述惰性核不含鹼性鹽或鹼性化合物；通過將包含奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離鹼、非離子表面活性劑、和水的藥物乳劑噴塗到惰性核上將藥物乳劑塗敷到惰性核上，其中所述藥物乳劑不含鹼性鹽或鹼性化合物；用保護性塗層塗敷藥物乳劑，所述保護性塗層包含成膜化合物、增塑劑和水，通過將所述保護性塗料噴塗到所述藥物乳劑上進行所述塗敷；用腸溶衣塗敷保護性塗層，所述腸溶衣包含聚合物、增塑劑和水，通過將所述腸溶衣噴塗到所述保護性塗層上進行所述塗敷。
22.一種治療胃腸紊亂的方法，該方法包括向需要這種治療的患者以治療有效量口服給藥根據權利要求11的藥物顆粒。
全文摘要
本發明提供了一種藥物製劑,其含有(a)糖、糖和澱粉、或微晶纖維素的惰性核,(b)藥物乳劑層,其由混合苯並咪唑衍生物的游離鹼(例如奧咪拉唑或蘭索拉唑)和非離子表面活性劑和水製得,(c)保護性塗層,其由成膜化合物和任選地增塑劑或賦形劑製成,以及(d)腸溶衣,其由藥物可接受的聚合物和增塑劑製成。任選地,鹼性胺基酸可以加至藥物乳劑層或保護性塗層中。本發明還提供了製備該藥物製劑的方法。
文檔編號A61K47/18GK1358089SQ01800081
公開日2002年7月10日 申請日期2001年1月11日 優先權日2000年1月19日
發明者李芳裕, 郭漢江, 陳善炯 申請人:卡爾斯巴德技術公司