新的異羥肟酸衍生物的製作方法

2023-06-03 21:22:56

專利名稱：新的異羥肟酸衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及可抑制金屬蛋白酶的新的化合物，其製備中間體和它們的製備方法。更優選地，本發明涉及可抑制脊椎動物由來的基質金屬蛋白酶類(MMPs)和/或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)-轉化酶(TNF-α轉化酶)，透皮吸收性，口服吸收性等生物活性優秀的新的化合物，其製備中間體及它們的製備方法。
另一方面，TNF-α作為分子量26k的膜結合型前體被產生，當其向細胞外過度釋放時，被認為會引起敗血症，慢性風溼性關節炎等疾病。近年，有報導說能夠引起TNF-α釋放的酶(即，TNF-α轉化酶)是一種金屬蛋白酶，其活性可被MMPs抑制劑抑制。[A.J.H.Gearing etal.，Journal of Leukocyte Biology，57，774(1995)，K.M.Mohleret al.，Nature，370，218(1994)，G.M.NcGeehan et al.，Nature，370，558(1994)]。
因此，在如上所述疾病的情況下，抑制這些酶的作用可成為有效的治療手段。現有技術中，作為具有MMPs抑制作用的化合物，已知有磷酸衍生物，異羥肟酸衍生物，含巰基的衍生物和含有羧基的衍生物4類。特別是與異羥肟酸衍生物相關的具有各種骨架的化合物被提案(參見，美國專利第4599361號說明書，歐洲專利申請公開第575844A2號說明書，美國專利第5412145號說明書，國際公開第92/13831號，美國專利第5183900號說明書，國際公開第94/02447號，歐洲專利申請公開第606046 A1號說明書和英國專利申請公開第2268933A號說明書)，這些化合物，對各種MMPs具有抑制活性。與此相對，在國際公開96/33968號中，公開了明顯改善了以前水溶性問題的化合物。
在給藥時，例如，注射劑等不僅對患者負擔大，而且在患者自己服藥的方面上的簡易性等方面存在很大問題。另外，與組織分解有關的疾病，多數轉為慢性，必須適用於長期服藥。因此，認為口服給藥是最適合的給藥途徑。但是，現有技術中的化合物很難適用於這樣口服給藥，其現狀是不能有效地利用這些化合物作為治療劑。
本發明者從對MMPs具有高抑制活性的異羥肟酸衍生物著眼，為提高其利用性，進行了認真的研究。結果發現了不僅具有高金屬蛋白酶抑制活性，且與上述化合物相比具有顯著好的透皮吸收性、口服吸收性等在生物體中的藥物利用性或生物活性被提高的新的異羥肟酸衍生物，並完成了本發明。
即，本發明是提供了[1]下述通式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 [式中，R1表示氫，可取代的芳烷基，具有3個取代基的甲矽烷基，四氫吡喃基，可取代的芳烷氧羰基，可取代的烷氧羰基，可取代的烷基，或羥基的保護基，R2表示氫，可取代的芳烷氧羰基，可取代的烷氧羰基，9-芴基甲基氧羰基，或氨基保護基，R3表示氫，羥基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基，R4表示可取代的烷基，或可取代的芳烷基，R5表示氫，可取代的烷基，可取代的芳烷基，或羧基保護基，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，可取代的(C1-C6)亞烷基，或可取代的亞苯基，Y表示-A-B基團或-B基團，A表示可取代的(C1-C6)亞烷基，氧，硫，亞氨基，或可取代的(C1-C6)亞烷基亞氨基，B表示氫，氨基，脒基，磺醯基，醯亞氨基，可取代的咪唑基，可被保護的雙膦醯基甲基，或被保護的雙膦醯基羥基甲基；R7表示氫，羥基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基，R8表示氫，羥基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基]；上述[1]中記載的通式(I)化合物中，R1和R2表示氫，R3表示氫，(C1-C9)烷基，(C3-C7)環烷基取代的(C1-C4)低級烷基，羥基，氨基取代的(C1-C6)烷基，苯基(C1-C4)低級烷基，胍基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，氨基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羧基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，氨基甲醯基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羥基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，胍基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，可被保護的氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羥基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，(C1-C4)低級烷氧羰基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，(C1-C4)低級烷基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)低級醯亞氨基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，芳基甲基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮雜環基取代的(C1-C4)低級烷基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮雜環基取代的(C1-C4)低級烷基，含氧直鏈或支鏈(C1-C8)烷基，芳基磺醯氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，烷基磺醯氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，芳氧基取代的(C1-C4)低級烷基，或羥基取代的(C1-C8)烷基，R4表示(C3-C9)烷基，羥基取代的(C3-C8)烷基，或可取代的芳基(C1-C4)低級烷基，R5表示氫，(C1-C16)烷基，滷原子取代的(C1-C16)烷基，羥基取代的(C1-C16)烷基，(C1-C10)烷氧基取代的(C1-C10)烷基，氨基取代的(C1-C16)烷基，單(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，二(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，(C3-C10)環烷基，(C3-C10)環烷基取代的(C1-C6)烷基，(C2-C16)鏈烯基，(C2-C16)炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氧取代的(C1-C6)烷基，(C2-C7)烷醯氧基取代的(C1-C6)烷基，具有3個取代基的甲矽烷基，或鄰苯二甲醯亞胺基取代的(C1-C6)烷基，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，(C1-C6)亞烷基，或亞苯基，Y表示-A-B基團或-B基團，B表示氫，氨基，脒基，磺醯基，(C1-C4)低級醯亞氨基，可取代的亞氨苄基，雙膦醯基甲基，四(C1-C4)低級烷基雙膦醯基甲基，三(C1-C4)低級烷基雙膦醯基甲基，雙膦醯基羥基甲基，四苄基雙膦醯基羥基甲基，或(C1-C4)低級烷基取代的咪唑-3-基，A表示氧，(C1-C4)低級亞烷基，亞氨基，或(C1-C4)低級亞烷基亞氨基，R7表示氫，或(C1-C4)低級烷基，R8表示氫，或(C1-C4)低級烷基；[3]上述[1]中記載的通式(I)化合物中，R1和R2表示氫，R3表示氫，羥基，甲基，異丁基，氨基丙基，苯基丙基，胍基苯基丙基，氨基苯基丙基，羥基苯基丙基，羧基苯基丙基，氨基甲醯基苯基丙基，氨基甲基苯基丙基，胍基甲基苯基丙基，羥基甲基苯基丙基，氨基甲基苄基，甲苯磺醯胺甲基苄基，甲磺醯胺甲基苄基，異丁基亞氨基甲基苄基，鄰苯二甲醯亞胺甲基苄基，苯氧乙基，氨基戊基，亞氨代乙醯基亞氨基戊基，異丁基亞氨基戊基，吡啶甲基亞氨基戊基，甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，羥辛基，丁氧乙基，異丁氧基乙基，嗎啉基丙基，(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)丙基，環己基丙基，或哌啶子基丙基，R4表示萘甲基，苯基丙基，異丁基，叔丁基，異丙基，或羥基辛基，R5表示氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正己基，正戊基，新戊基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，金剛烷基，2，2，2-三氯乙基，2-氯乙基，2-羥基乙基，甲氧甲基，甲氧乙基，苄氧甲基，苄氧乙基，2-甲氧乙氧乙基，2-氨基乙基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，環己基，環己基甲基，烯丙基，肉桂基，2-丙炔基，苯基，4-甲氧苯基，4-溴苯基，三苯甲基，二苯甲基，乙醯氧甲基，乙醯氧乙基，三乙基甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基，或鄰苯二甲醯亞胺甲基，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，或亞苯基，Y表示-A-B基團或-B基團，B表示氨基，脒基，亞氨代乙醯基，磺醯基，亞氨代丙醯基，亞氨苄基，雙膦醯基甲基，四乙基雙膦醯基甲基，三乙基雙膦醯基甲基，四甲基雙膦醯基甲基，三甲基雙膦醯基甲基，雙膦醯基羥基甲基，四苄基雙膦醯基羥基甲基，或2-甲基咪唑-3-基，A表示氧，亞氨基，亞甲基亞氨基或亞甲基，R7表示氫，或甲基，R8表示氫，或甲基；[4]下述通式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 [式中，R1～R4和R6～R8定義與上述[1]中記載的相同，R5表示氫]；[5]上述[4]中記載的通式(I)化合物中，R1和R2表示氫，R3表示氫，(C1-C9)烷基，(C3-C7)環烷基取代的(C1-C4)低級烷基，羥基，氨基取代的(C1-C6)烷基，苯基(C1-C4)低級烷基，胍基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，氨基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羧基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，氨基甲醯基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羥基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，胍基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，可被保護的氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羥基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，(C1-C4)低級烷氧羰基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，(C1-C4)低級烷基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)低級醯亞氨基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，芳基甲基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮雜環基取代的(C1-C4)低級烷基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮雜環基取代的(C1-C4)低級烷基，含氧直鏈或支鏈(C1-C8)烷基，芳基磺醯氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，烷基磺醯氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，芳氧基取代的(C1-C4)低級烷基，或羥基取代的(C1-C8)烷基，R4表示(C3-C9)烷基，羥基取代的(C3-C8)烷基，或可取代的芳基(C1-C4)低級烷基，R5表示氫，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，(C1-C6)亞烷基，或亞苯基，Y表示-A-B基團或-B基團，B表示氫，氨基，脒基，磺醯基，(C1-C4)低級醯亞氨基，可取代的亞氨苄基，雙膦醯基甲基，四(C1-C4)低級烷基雙膦醯基甲基，三(C1-C4)低級烷基雙膦醯基甲基，雙膦醯基羥基甲基，四苄基雙膦醯基羥基甲基，或(C1-C4)低級烷基取代的咪唑-3-基，A表示氧，(C1-C4)低級亞烷基，亞氨基，或(C1-C4)低級亞烷基亞氨基，R7表示氫，或(C1-C4)低級烷基，R8表示氫，或(C1-C4)低級烷基；上述[4]中記載的通式(I)化合物中，R1和R2表示氫，R3表示氫，羥基，甲基，異丁基，氨基丙基，苯基丙基，胍基苯基丙基，氨基苯基丙基，羥基苯基丙基，羧基苯基丙基，氨基甲醯基苯基丙基，氨基甲基苯基丙基，胍基甲基苯基丙基，羥基甲基苯基丙基，氨基甲基苄基，甲苯磺醯胺甲基苄基，甲磺醯胺甲基苄基，異丁基亞氨基甲基苄基，鄰苯二甲醯亞胺甲基苄基，苯氧乙基，氨基戊基，亞氨代乙醯基亞氨基戊基，異丁基亞氨基戊基，吡啶甲基亞氨基戊基，甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，羥辛基，丁氧乙基，異丁氧基乙基，嗎啉基丙基，(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)丙基，環己基丙基，或哌啶子基丙基，R4表示萘甲基，苯基丙基，異丁基，叔丁基，異丙基，或羥基辛基，R5表示氫，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，或亞苯基，Y表示-A-B基團或-B基團，B表示氨基，脒基，亞氨代乙醯基，磺醯基，亞氨代丙醯基，亞氨苄基，雙膦醯基甲基，四乙基雙膦醯基甲基，三乙基雙膦醯基甲基，四甲基雙膦醯基甲基，三甲基雙膦醯基甲基，雙膦醯基羥基甲基，四苄基雙膦醯基羥基甲基，或2-甲基咪唑-3-基，A表示氧，亞氨基，亞甲基亞氨基或亞甲基，R7表示氫，或甲基，R8表示氫，或甲基；[7]下述通式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 [式中，R1～R4和R6～R8定義與上述[1]中記載的相同，R5表示可取代的烷基，可取代的芳烷基，或羧基保護基]；[8]上述[7]中記載的通式(I)化合物中，R1和R2表示氫，R3表示氫，(C1-C9)烷基，(C3-C7)環烷基取代的(C1-C4)低級烷基，羥基，氨基取代的(C1-C6)烷基，苯基(C1-C4)低級烷基，胍基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，氨基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羧基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，氨基甲醯基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羥基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，胍基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，可被保護的氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羥基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，(C1-C4)低級烷氧羰基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，(C1-C4)低級烷基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)低級醯亞氨基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，芳基甲基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮雜環基取代的(C1-C4)低級烷基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮雜環基取代的(C1-C4)低級烷基，含氧直鏈或支鏈(C1-C8)烷基，芳基磺醯氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，烷基磺醯氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，芳氧基取代的(C1-C4)低級烷基，或羥基取代的(C1-C8)烷基，R4表示(C3-C9)烷基，羥基取代的(C3-C8)烷基，或可取代的芳基(C1-C4)低級烷基，R5表示(C1-C16)烷基，滷原子取代的(C1-C16)烷基，羥基取代的(C1-C16)烷基，(C1-C10)烷氧基取代的(C1-C10)烷基，氨基取代的(C1-C16)烷基，單(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，二(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，(C3-C10)環烷基，(C3-C10)環烷基取代的(C1-C6)烷基，(C2-C16)鏈烯基，(C2-C16)炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氧基取代的(C1-C6)烷基，(C2-C7)烷醯氧基取代的(C1-C6)烷基，具有3個取代基的甲矽烷基，或鄰苯二甲醯亞胺基取代的(C1-C6)烷基，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，(C1-C6)亞烷基，或亞苯基，Y表示-A-B基團或-B基團，B表示氫，氨基，脒基，磺醯基，(C1-C4)低級醯亞氨基，可取代的亞氨苄基，雙膦醯基甲基，四(C1-C4)低級烷基雙膦醯基甲基，三(C1-C4)低級烷基雙膦醯基甲基，雙膦醯基羥基甲基，四苄基雙膦醯基羥基甲基，或(C1-C4)低級烷基取代的咪唑-3-基，A表示氧，(C1-C4)低級亞烷基，亞氨基，或(C1-C4)低級亞烷基亞氨基，R7表示氫，或(C1-C4)低級烷基，R8表示氫，或(C1-C4)低級烷基；[9]上述[7]中記載的通式(I)化合物中，R1和R2表示氫，R3表示氫，羥基，甲基，異丁基，氨基丙基，苯基丙基，胍基苯基丙基，氨基苯基丙基，羥基苯基丙基，羧基苯基丙基，氨基甲醯基苯基丙基，氨基甲基苯基丙基，胍基甲基苯基丙基，羥基甲基苯基丙基，氨基甲基苄基，甲苯磺醯胺甲基苄基，甲磺醯胺甲基苄基，異丁基亞氨基甲基苄基，鄰苯二甲醯亞胺甲基苄基，苯氧乙基，氨基戊基，亞氨代乙醯基亞氨基戊基，異丁基亞氨基戊基，吡啶甲基亞氨基戊基，甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，羥辛基，丁氧乙基，異丁氧基乙基，嗎啉基丙基，(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)丙基，環己基丙基，或哌啶子基丙基，R4表示萘甲基，苯基丙基，異丁基，叔丁基，異丙基，或羥基辛基，R5表示甲基，乙基，正丙基，異丙基，-正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正己基，正戊基，新戊基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，金剛烷基，2，2，2-三氯乙基，2-氯乙基，2-羥基乙基，甲氧甲基，甲氧乙基，苄氧甲基，苄氧乙基，2-甲氧乙氧乙基，2-氨基乙基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，環己基，環己基甲基，烯丙基，肉桂基，2-丙炔基，苯基，4-甲氧苯基，4-溴苯基，三苯甲基，二苯甲基，乙醯氧甲基，乙醯氧乙基，三乙基甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基，或鄰苯二甲醯亞胺甲基，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，或亞苯基，Y表示-A-B基團或-B基團，B表示氨基，脒基，亞氨代乙醯基，磺醯基，亞氨代丙醯基，亞氨苄基，雙膦醯基甲基，四乙基雙膦醯基甲基，三乙基雙膦醯基甲基，四甲基雙膦醯基甲基，三甲基雙膦醯基甲基，雙膦醯基羥基甲基，四苄基雙膦醯基羥基甲基，或2-甲基咪唑-3-基，A表示氧，亞氨基，亞甲基亞氨基或亞甲基，R7表示氫，或甲基，R8表示氫，或甲基；[10]藥物和/或獸藥用組合物，其特徵在於，含有選自上述[1]中記載的通式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物和製藥學中可接受的載體；金屬蛋白酶抑制劑，其特徵在於，含有選自上述[1]中記載的通式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物；[12]上述[11]中記載的抑制劑，其特徵在於，金屬蛋白酶是基質金屬蛋白酶中的一種，抑制劑是基質金屬蛋白酶抑制劑；[13]上述[11]中記載的抑制劑，其特徵在於，金屬蛋白酶是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)轉化酶中的一種，抑制劑是TNF-α轉化酶抑制劑；[14]使用上述[1]中記載的通式(I)化合物，用於治療和/或預防與組織分解有關的疾病；[15]選自上述[1]中記載的通式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物的製備方法，其特徵在於，將下述通式(IV) 所示的化合物的CO2R10部分選擇性地轉換為含有醯胺鍵的部分，可分別將R9，R11，R12和R13按照需要轉化為目的官能基R5，R3，R4和R6，或將上述通式(IV)所示化合物，分別按照需要將R9，R11，R12和R13轉化為目的官能基R5，R3，R4和R6，然後將CO2R10部分轉換為含有醯胺鍵的部分，[式中，R1～R8具有與上述[1]中記載的相同的定義，R9與上述R5定義相同，或表示保護的羥基取代的(C1-C10)烷基，保護的氨基取代的(C1-C16)烷基，或保護的單(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，R10表示可取代的烷基，可取代的芳烷基，或羧基保護基，R11與上述R3定義相同，或表示保護的羥基，保護的胍基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，保護的氨基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，硝基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，保護的氨基取代的(C1-C6)烷基，硝基取代的(C1-C6)烷基，保護的羧基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，保護的羥基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，保護的胍基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，保護的氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，保護的羥基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，保護的羧基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，含有保護的羥基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基，或氰基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，R12與上述R4定義相同，或表示保護的羥基取代的(C1-C8)烷基，R13與上述R6定義相同，或表示保護的氨基，保護的羥基，-X-E基團或-X-A-E基團(這裡，X和A與前述定義相同，E表示硝基，氰基，氨基，羧基，羥基(C1-C11)烷基，保護的氨基，保護的胍基，保護的脒基，保護的醯亞氨基，保護的亞氨苄基，保護的雙膦醯基甲基，保護的雙膦醯基羥甲基，或保護的(C1-C11)烷基取代的咪唑-3-基)；[16]上述[15]記載的製備方法，其中上述[15]中記載的通式(IV)中，R9與上述R5定義相同，或表示保護的羥基乙基，保護的羥基丙基，保護的羥基丁基，保護的氨基乙基，保護的氨基丙基，保護的氨基丁基，保護的甲基氨基乙基，保護的甲基氨基丙基，或保護的甲基氨基丁基，R10表示(C1-C6)烷基，苄基，取代的苄基，苯甲醯甲基，或2，2，2-三氯乙基，R11與上述R3定義相同，或表示保護的胍基苯基丙基，保護的氨基苯基丙基，硝基苯基亞丙基，保護的氨基丙基，硝基丙基，保護羥基苯基丙基，保護的羧基苯基丙基，保護的氨基甲基苯基丙基，保護的胍基甲基苯基丙基，保護的羥基甲基苯基丙基，保護的氨基甲基苄基，氰基苯基丙基，保護的氨基戊基，氰基苄基，保護的羥基辛基，或硝基戊基，R12與上述R4定義相同，或表示保護的羥基辛基，R13與上述R6定義相同，或表示保護的氨基，保護的羥基，-X-F基團或-X-A-F基團(這裡，X和A與前述定義相同，F表示硝基，氰基，氨基，羧基，羥基甲基，保護的氨基，保護的胍基，保護的脒基，保護的亞氨代乙醯基，保護的亞氨代丙醯基，保護的亞氨苄基，保護的雙膦醯基甲基亞氨基，或保護的雙膦醯基羥甲基)；[17]選自上述[1]中記載的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物的製備方法，其特徵在於，將下述通式(V) 所示的含有異羥肟酸骨架的琥珀酸衍生物和下述通式(III) 所示的胺衍生物反應，得到下述通式(VI) 所示的化合物，根據需要，分別將R9，R11，R12和R13轉化為目的官能基R5，R3，R4和R6，[式中，R1～R8與上述[1]中定義相同，R9、R11～R13與上述[15]中定義相同]；[18]下述通式(VI)所示化合物或其鹽； [式中，R1，R2，R7和R8與上述[1]中定義相同，R9、R11～R13與上述[15]中定義相同]；[19]下述通式(IV)所示化合物或其鹽； [式中，R7和R8與上述[1]中定義相同，R9～R13與上述[15]中定義相同]；[20]上述[15]中記載的通式(IV)所示化合物或其鹽的製備方法，其特徵在於使下述通式(II) 所示琥珀酸衍生物與下述通式(III) 所示胺衍生物反應，[式中，R7和R8與上述[1]中定義相同，R9～R13與上述[15]中定義相同]；以及[21]下述通式(III)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 [式中，R7和R8與上述[1]中定義相同，R9和R13與上述[15]中定義相同]。
在另一方案中，本發明提供了[22]通式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物[式中，R1表示氫，或羥基保護基，R2表示氫或氨基保護基，R3表示氫，羥基，未取代或取代的(C1-C6)烷基，未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基，R4表示未取代或取代的(C1-C6)烷基，未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基，R5表示氫，未取代或取代的(C1-C6)烷基，未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，(C1-C6)亞烷基，或亞苯基，Y表示-A-B基團或-B基團，(這裡，A表示(C1-C6)亞烷基，亞氨基，或(C1-C6)亞烷基亞氨基，B表示氫，氨基，脒基，磺醯基，醯亞氨基，未取代或取代的咪唑基，可被保護的雙膦醯基甲基或可被保護的雙膦醯基羥基甲基；
R7表示氫，羥基，未取代或取代的(C1-C6)烷基，未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基，R8表示氫，羥基，未取代或取代的(C1-C6)烷基，未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基]；[23]上述[22]中記載的通式(I)化合物中，R1和R2表示氫，R3表示氫，羥基，甲基，異丁基，氨基丙基，3-苯基丙基，對胍基苯基丙基，對氨基苯基丙基，對羥基苯基丙基，對羧基苯基丙基，間羧基苯基丙基，對氨基甲基苯基丙基，對胍基甲基苯基丙基，對羥基甲基苯基丙基，對氨基甲基苄基，間氨基甲基苄基，鄰氨基甲基苄基，對甲苯磺醯胺甲基苄基，對甲磺醯胺甲基苄基，對異丁基亞氨基甲基苄基，對鄰苯二甲醯亞胺甲基苄基，苯氧乙基，鄰氨基甲基苯基丙基，氨基戊基，亞氨代乙醯基亞氨基戊基，異丁基亞氨基戊基，(吡啶-4-基)甲基亞氨基戊基，對甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，8-羥辛基，正丁氧乙基，異丁氧基乙基，間甲氧羰基苯基丙基，對氨基甲醯基苯基丙基，嗎啉基丙基，或哌啶子基丙基，R4表示異丁基，叔丁基，異丙基，或8-羥基辛基，R5表示氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正己基，正戊基，新戊基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，金剛烷基，2，2，2-三氯乙基，2-氯乙基，2-羥基乙基，甲氧甲基，甲氧乙基，苄氧甲基，苄氧乙基，2-甲氧乙氧乙基，2-氨基乙基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，環己基，環己基甲基，烯丙基，肉桂基，2-丙炔基，苯基，4-甲氧苯基，4-溴苯基，三苯甲基，二苯甲基，乙醯氧甲基，乙醯氧乙基，三乙基甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基，或鄰苯二甲醯亞胺甲基，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，或亞苯基，
Y中的B表示氨基，脒基，亞氨代乙醯基，磺醯基，亞氨代丙醯基，亞氨苄基，雙膦醯基甲基，四乙基雙膦醯基甲基，三乙基雙膦醯基甲基，四甲基雙膦醯基甲基，三甲基雙膦醯基甲基，雙膦醯基羥基甲基，四苄基雙膦醯基羥基甲基，2-甲基咪唑-3-基，Y＝-A-B時，A表示氧，亞氨基，亞甲基亞氨基或亞甲基，R7表示氫，或甲基，R8表示氫，或甲基；[24]金屬蛋白酶抑制劑，其特徵在於，含有一種或兩種以上選自前述通式(I)所示化合物，或其立體異構體，以及藥學上可接受的鹽或溶劑化物作為有效成分，可抑制基質金屬蛋白酶類(MMPs)以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)轉化酶活性；[25]金屬蛋白酶抑制劑的應用，其特徵在於，在與組織分解有關的疾病的治療和/或預防中，使用含有前述通式(I)所示化合物，抑制基質金屬蛋白酶類(MMPs)和/或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)轉化酶的活性；[26]通式(I)所示化合物或其立體異構體，及藥學上可接受的鹽或溶劑化物的製備方法，其特徵在於， (i)使通式(II)所示琥珀酸衍生物與通式(III)的胺衍生物反應，得到通式(IV)所示的二酯化合物後，可分別將R9，R11，R12和R13按照需要轉化為目的官能基R5，R3，R4和R6，將CO2R10部分轉化為醯胺化合物，或(ii)使通式(II)所示琥珀酸衍生物與通式(III)的胺衍生物反應，得到通式(IV)所示的二酯化合物後，將CO2R10部分轉化為醯胺化合物，分別將R9，R11，R12和R13按照需要轉化為目的官能基R5，R3，R4和R6，(式中，R1～R8定義同前，R9與上述R5定義相同，或表示保護的羥基取代的(C1-C10)烷基，保護的氨基取代的(C1-C16)烷基，或保護的單(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，R10表示羧基保護基(C1-C6)烷基，苄基，取代的苄基，苯甲醯甲基或2，2，2-三氯乙基)，
R11與上述R3定義相同，或表示保護的對胍基苯基丙基，保護的對胍基甲基苯基丙基，保護的對氨基甲基苯基丙基，保護的對氨基甲基苄基，保護的鄰氨基甲基苄基，保護的間氨基甲基苄基，保護的氨基戊基，硝基戊基，保護的羥基辛基，保護的對羥基苯基丙基，保護的對氨基苯基丙基，硝基苯基亞丙基，保護的氨基丙基，硝基丙基，R12與上述R4定義相同，或表示保護的羥基辛基，R13與上述R6定義相同，表示-X-G基團或-X-A-G基團(這裡，X和A與前述定義相同，G表示硝基，氰基，氨基，羧基，羥基甲基，保護的氨基，保護的胍基，保護的脒基，保護的亞氨代乙醯基，保護的亞氨代丙醯基，保護的亞氨苄基，保護的雙膦醯基甲基，或保護的雙膦醯基羥甲基)；和[27]通式(I)所示化合物或其立體異構體，以及藥學上可接受的鹽或溶劑化物的製備方法，其特徵在於，
使含有保護的異羥肟酸骨架的琥珀酸衍生物(V)與通式(III)的胺衍生物反應，得到通式(IV)所示的保護的前體後，可分別將R9，R11，R12和R13按照需要轉化為目的官能基R5，R3，R4和R6，(式中，R1～R9和R11～R13定義同前)。
上述通式(I)化合物中，如下式所示，存在如*所示的光學活性的碳原子。因此，應理解，本發明化合物這一概念，不僅包括上述[1]中記載的化合物的幾何異構體，立體異構體，各種光學活性異構體，外消旋體，互變異構體，還包括它們的代謝衍生物。 在本發明的一個優選方案中，上述化合物(I』)中*所示的光學活性碳原子中，可列舉的有，(1)和(4)的碳原子是R構型或S構型的化合物，(2)的碳原子是R構型的化合物，以及(3)的碳原子是S構型的化合物。
另一方面，本發明提供了[28]下述通式(I-1)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 [式中，R1～R3，R5和Y與上述[1]中定義相同，其中R3優選氫，羥基，或可取代的芳基(C1-C6)烷基，Y表示-A-B基團時，作為-A-基團中特別優選的基團是(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烷基亞氨基，或亞氨基，作為-B基團中特別優選的基團是氫，氨基，亞氨代乙醯基，磺醯基，亞氨代丙醯基，亞氨苄基，脒基，雙膦醯基甲基，或雙膦醯基羥基甲基，Y是-B基團時，作為-B基團中特別優選的基團是，氨基，亞氨代乙醯基，磺醯基，亞氨代丙醯基，亞氨苄基，雙膦醯基羥基甲基，或脒基，Ra表示氫或與上述[1]中記載的取代基X基團中可取代的亞苯基定義相同]；[29]藥物和/或獸藥用藥物組合物，其特徵在於，含有選自上述[28]中記載的通式(I-1)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物和製藥學上可接受的載體；[30]金屬蛋白酶抑制劑，其特徵在於，含有選自上述[28]中記載的通式(I-1)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物的化合物作為有效成分；[31]上述[30]中記載的抑制劑，其特徵在於，金屬蛋白酶是基質金屬蛋白酶中的一種，抑制劑是基質金屬蛋白酶抑制劑；[32]上述[30]中記載的抑制劑，其特徵在於，金屬蛋白酶是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)轉化酶中的一種，抑制劑是TNF-α轉化酶抑制劑；和[33]在與組織分解有關的疾病的治療和/或預防中，使用上述[28]中記載的通式(I-1)化合物。
另一方面，本發明提供了[34]下述通式(I-2)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 [式中，R1～R3，R5和Y與上述[1]中定義相同，「未取代或取代的亞烷基」中的取代基與上述[1]中記載的取代基X中定義的可取代的亞烷基定義相同；][35]藥物和/或獸藥用藥物組合物，其特徵在於，含有選自上述[34]中記載的通式(I-2)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物和製藥學上可接受的載體；[36]金屬蛋白酶抑制劑，其特徵在於，含有選自上述[34]中記載的通式(I-2)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物的化合物作為有效成分；[37]上述[36]中記載的抑制劑，其特徵在於，金屬蛋白酶是基質金屬蛋白酶中的一種，抑制劑是基質金屬蛋白酶抑制劑；[38]上述[36]中記載的抑制劑，其特徵在於，金屬蛋白酶是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)轉化酶中的一種，抑制劑是TNF-α轉化酶抑制劑；和[39]在與組織分解有關的疾病的治療和/或預防中，使用上述[34]中記載的通式(I-2)化合物。
另一方面，本發明提供了上述[21]中記載的通式(III)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物[條件是，式中，R7和R8與上述[1]中定義相同，R9表示氫，可取代的烷基，可取代的芳烷基或羧基保護基，R13表示保護的羥基，保護的氨基，-X-G基團或-X-A-G基團(這裡，X與上述[1]中定義相同，A表示可取代的(C1-C6)亞烷基，氧原子，亞氨基，或可取代的(C1-C6)亞烷基亞氨基，G表示硝基，氰基，保護的氨基，保護的羧基，保護的胍基，保護的脒基，保護的醯亞氨基，保護的亞氨苄基，保護的雙膦醯基甲基，或雙膦醯基羥甲基)]；[41]上述[21]或[40]中記載的通式(III)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的製備方法；[42]藥物和/或獸藥用藥物組合物，其特徵在於，含有選自上述[21]或[40]中記載的通式(III)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物和製藥學上可接受的載體；[43]骨破壞抑制劑，其特徵在於，含有選自上述[21]或[40]中記載的通式(III)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物的化合物作為有效成分；[44]骨質疏鬆症預防和/或治療劑，其特徵在於，含有選自上述[21]或[40]中記載的通式(III)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物的化合物作為有效成分；[45]在與骨組織分解有關的疾病的治療和/或預防中，使用上述[21]或[40]中記載的通式(III)化合物。與組織分解相關疾病的預防和/或治療藥，其特徵在於，含有選自上述[1]中記載的通式(I)[式中，R1～R8與上述[1]中定義相同]所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物的化合物；[47]上述[46]中記載的疾病預防和/或治療藥，其中與組織分解相關的疾病選自變形性骨關節炎，牙周病，角膜潰瘍，多發性硬化症，乾癬，過敏性疾病(支氣管哮喘，過敏性消化道炎症，過敏性鼻炎，特異反應性疾病和過敏性結膜炎)等。
由以下的記載，本領域技術人員很容易理解本發明的其它目的，特徵，其優秀性和本發明具有的觀點。但是，應理解，包括下面記載的以及具體實施例中記載的本發明說明書中記載的內容是舉例說明本發明的優秀方式，只是用於說明的目的而舉例的。在不背離本說明書中公開的本發明的意圖和範圍條件下，按照下面的記載和從本說明書其它部分的獲得的知識，本領域技術人員很容易理解本發明的各種變化和/或改變(或修飾)。本說明書中引用的所有專利文獻和參考文獻，是為說明的目的引用的，它作為本說明書的一部分，這裡含有其內容並被適當解釋。
在本說明書中，用語「和/或」是指，存在(1)合併的接續關係和(2)選擇的接續關係兩方面的含義，例如「預防和/或治療」時，包括(1)預防和治療以及(2)預防或治療兩方面的含義。在其它例子中使用的用語「和/或」同樣是指，存在(1)合併的接續關係和(2)選擇的接續關係兩方面的含義。
上述通式化合物，特別是通式(I)，(IV)和(VI)的化合物中R1，R3，R4，R5，R7，R8和R10中，「可取代的芳烷基」是指，芳基的一部分和/或亞烷基的一部分可任意被1個或1個以上的取代基(作為取代基可選如下說明的取代基)取代，芳基部分的碳原子數，優選6～100，更優選6，亞烷基部分的碳原子數，優選1～8，更優選1～4，該亞烷基部分可以是直鏈或支鏈的，作為代表的芳烷基，可列舉的有，在任意可取代的位置可被取代的苯基取代的(C1-C4)低級烷基(或稱為苯基(C1-C4)低級亞烷基)，例如，三苯甲基，二苯甲基，苯基，4-甲氧苯基，烯丙基，肉桂基，苄基，2-或4-硝基苄基，4-溴苄基，4-甲氧苄基等可任意被取代的苄基，可任意被取代的苯乙基，可任意被取代的苯基丙基(或稱為苯基三亞甲基)，萘基丙基(或稱為萘基三亞甲基)等。
另外，上述通式(I)化合物中R1和R2中，「可取代的烷氧羰基」中的「可取代的烷基部分」是指，與上述R1，R3，R4，R5，R7，R8或R10中的「可取代的烷基」選自同樣的基團，作為該「可取代的烷氧羰基」，可列舉的有，例如，叔丁氧羰基等(C1-C6)烷氧羰基。
上述通式(I)化合物中R1和R2中，「可取代的芳烷氧羰基」中的「可取代的芳烷基部分」是指，與上述「可取代的芳烷基」選自同樣的基團，作為該「可取代的芳烷氧羰基」，可列舉的有，例如，苄氧羰基，2-或4-硝基苄氧羰基，4-甲氧苄氧羰基等可任意取代的苄氧羰基和可任意取代的苯乙氧羰基。
上述通式(I)化合物中的R1中，「有三個取代基的甲矽烷基」是指，含有作為該取代基的，可取代的烷基和/或可取代的芳基和/或可取代的芳烷基的甲矽烷基，這些取代基中「可取代的芳烷基」，與上述基團選自相同的基團。另外，該取代基中「可取代的烷基」與上述R1，R3，R4，R5，R7，R8或R10中的「可取代的烷基」選自同樣的基團。
另外，該取代基中「可取代的芳基」與上述R1，R3，R4，R5，R7，R8或R10中的「可取代的芳烷基」中的「芳基部分」選自同樣的基團，例如，苯基，萘基等。作為該「具有三個取代基的甲矽烷基」的代表性基團，可列舉的有，例如，三甲基甲矽烷基，三乙基甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基等三烷基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基等烷基二芳基甲矽烷基等。
上述通式(I)和通式(IV)化合物中的R1中的「羥基保護基」或R9、R11和R13中的「保護的羥基」的「保護基」是指，有機合成領域中的技術人員已知的，選自，例如，肽合成，青黴素合成，頭孢菌素合成，糖合成等領域中使用的保護基。該「羥基保護基」和該「保護基」，可列舉的有，用水處理可除去的基團，氫解可除去的基團，例如，用AlCl3等路易斯酸催化劑可除去的基團，用鋅/乙酸可除去的基團，用硫脲可除去的基團，用酸或弱鹼可除去的基團等。例如，苄基，2，2，2-三氯乙氧羰基，烯丙氧羰基，2-甲氧乙氧甲基，甲醯基，乙醯基，氯乙醯基，二氯乙醯基，三苯甲基等。作為該基團，可以是任何在生物學即生理條件下(例如，由生物體內酶引起的氧化、還原或加水分解等生物體內反應)，或化學條件下可形成羥基或可轉化為羥基的基團。作為該「羥基保護基」和該「保護基」，可選自，上述「有三個取代基的甲矽烷基」，「可取代的芳烷基」，四氫吡喃基，「可取代的烷氧羰基」，「可取代的芳烷氧羰基」等。
上述通式(I)和通式(IV)化合物中的R2，R9，R13，E或F中的「氨基保護基」是指，有機合成領域中的技術人員已知的，選自，例如，肽合成，青黴素合成，頭孢菌素合成，糖合成等領域中使用的保護基。該「氨基保護基」，可列舉的有，氫解可除去的基團，用氟化物可除去的基團，酸可除去的基團。例如，可列舉的有，苄氧羰基，對硝基苄氧羰基，三苯甲基，叔丁氧羰基，例如，甲醯基，氯乙醯基，二氯乙醯基等可任意被滷素取代的(C1-C6)脂肪族醯基，烯丙氧羰基，2-三甲基甲矽烷基乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等烷氧羰基，烯丙氧羰基，2-甲氧乙氧甲基等。作為該基團，可以是任何在生物學即生理條件下(例如，由生物體內酶引起的氧化、還原或加水分解等生物體內反應)，或化學條件下可形成游離氨基或質子化氨基或可轉化為這些基團的基團。作為該「氨基保護基」，可選自，上述「可取代的烷氧羰基」，「可取代的芳烷氧羰基」，9-芴基甲基氧羰基等。
作為上述「可取代的烷基」，「可取代的芳烷基」，「可取代的芳基，」「可取代的芳烷基」中的取代基，可列舉的有，上述烷基，上述芳基，羥基，可取代的氨基(例如，氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，異丙基氨基等N-低級(C1-C4)烷基氨基，例如苯基氨基等N-芳基氨基，例如吡啶甲基氨基，苄基氨基等芳烷基氨基，例如胍基等)，脒基，醯亞氨基(例如，亞氨代乙醯基，亞氨代丙醯基等低級(C2-C5)鏈烷酸衍生的基團，亞氨苄基等從(C7-C11)芳香羧酸衍生的基團等)，滷素(例如，F，Cl，Br等)，硝基，低級(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)，低級(C1-C4)烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基等)，羧基，低級(C2-C6)鏈烷醯氧基，低級(C1-C6)烷氧羰基氧基，其中羥基可被保護的膦醯基(作為該保護基，可列舉的有，上述「羥基保護基」，「可取代的烷基」，「可取代的芳烷基」，「可取代的芳基」，「可取代的烷氧羰基」，和「可取代的芳烷氧羰基」等)等。
上述通式化合物，特別是通式(I)和(IV)化合物中的X，A和B中，作為「可取代的(C1-C6)亞烷基」和「可取代的亞苯基」，以及「可取代的(C1-C6)亞烷基亞氨基」和「可取代的咪唑基」中的取代基，可選自，上述「可取代的烷基」等中作為取代基列舉的基團。
上述通式化合物，特別是通式(I)和(IV)化合物中的B中，作為「可被保護的雙膦醯基甲基」和「可被保護的雙膦醯基羥基甲基」的保護基，可列舉的有，上述「羥基保護基」，「可取代的烷基」，「可取代的芳烷基」，「可取代的芳基」，「可取代的烷氧羰基」，和「可取代的芳烷氧羰基」。
上述通式化合物，特別是通式(I)和(IV)化合物中的B和E中，作為「醯基亞氨基」，可列舉的有，如上所述的例如亞氨代乙醯基，亞氨代丙醯基等從低級(C2-C5)鏈烷酸衍生的基團，亞氨苄基等從(C7-C11)芳香族羧酸衍生的基團。
上述通式化合物，特別是通式(I)和(IV)化合物中的R5和R10中，「羧基保護基」是指，有機合成領域中的技術人員已知的，選自，例如，肽合成，青黴素合成，頭孢菌素合成，糖合成等領域中使用的保護基。該「羧基保護基」可使用選自與上述「羥基保護基」中相同的基團，可列舉的有，氫解可除去的基團，或用酸或弱鹼處理可除去的基團，可使用選自上述「可取代的烷基」，「可取代的芳烷基」，「可取代的芳基」，「可取代的烷氧羰基」和「可取代的芳烷氧羰基」的基團。
上述通式化合物，特別是通式(IV)化合物中的R9，R11，R12，R13，E和F中，「保護的羥基」，「保護的胍基取代的苯基(C1-C4)低級烷基」，「保護的氨基取代的苯基(C1-C4)低級烷基」，「保護的氨基取代的(C1-C6)烷基」，「保護的羧基取代的苯基(C1-C4)低級烷基」，「保護的羥基取代的苯基(C1-C4)低級烷基」，「保護的胍基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基」，「保護的氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基」，「保護的羥基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基」，「保護的羧基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基」，「含有保護的羥基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基」，「保護的羥基取代的(C1-C8)烷基」，「保護的氨基」，「保護的胍基」，「保護的脒基」，「保護的醯亞氨基」，「保護的亞氨苄基」，「保護的雙膦醯基甲基」，「保護的雙膦醯基羥甲基」，「保護的(C1-C11)烷基取代的咪唑-3-基」或「保護的雙膦醯基甲基亞氨基」中的各個保護基，可使用上述「羥基保護基」，「氨基保護基」，和「羧基保護基」中各對應基團。上述通式(I)化合物中，特別優選R1和R2是氫，R3是可取代的芳烷基，R4是可取代的烷基，R5是氫，可取代的烷基或可取代的芳烷基，R6是可取代的芳烷基，R7和R8是氫的化合物或其鹽。
本發明的式(I)化合物可以2個互變異構體的形式存在。另外，本發明化合物，由於式(I)化合物存在不對稱碳原子，因此存在與這些不對稱碳原子相關的立體異構體。本發明包括這些異構體的混合物，和各個立體異構體。本發明的化合物，還可以是對映體，消旋體，非對映異構體。另外，本發明的化合物還可以是其溶劑化物，酸加成鹽，或在取代基中有羧基和/或有羥基和/或有可取代的氨基的，或它們的衍生物形成的前藥。本發明化合物的前藥包括可在體內通過代謝，例如通過水解，氧化，還原，酯化轉移等，轉化為通式(I)化合物等，例如包括，酯，醚，醯胺，醇，胺等衍生物。
本發明得到的化合物中，作為代表性的化合物可列舉下列化合物(但是並不限於這些化合物)Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-脒基苯基丙氨酸
Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-氨基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-胍基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-胍基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-脒基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-亞氨代乙醯基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-亞氨代丙醯基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-O-硫代-L-酪氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-硫代苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)甲基亞氨基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)羥基甲基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-脒基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-氨基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-胍基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-胍基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-脒基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-亞氨代乙醯基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-亞氨代丙醯基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-O-硫代-L-酪氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-硫代苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)甲基亞氨基]苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)羥基甲基]苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-脒基苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-氨基苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-胍基苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-胍基甲基苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-脒基甲基苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-亞氨代乙醯基甲基苯基丙氨酸乙酯
Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-亞氨代丙醯基甲基苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-O-硫代-L-酪氨酸乙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-硫代苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)甲基亞氨基]苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)羥基甲基]苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸異丙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-脒基苯基丙氨酸異丙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-氨基苯基丙氨酸異丙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-胍基苯基丙氨酸異丙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-胍基甲基苯基丙氨酸異丙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-脒基甲基苯基丙氨酸異丙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-亞氨代乙醯基甲基苯基丙氨酸異丙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-亞氨代丙醯基甲基苯基丙氨酸異丙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-O-硫代-L-酪氨酸異丙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-硫代苯基丙氨酸異丙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)甲基亞氨基]苯基丙氨酸異丙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)羥基甲基]苯基丙氨酸異丙酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-脒基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-氨基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-胍基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-胍基甲基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-脒基甲基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-亞氨代乙醯基甲基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-亞氨代丙醯基甲基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-O-硫代-L-酪氨酸正丁酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-硫代苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)甲基亞氨基]苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)羥基甲基]苯基丙氨酸正丁酯
Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-脒基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-氨基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-胍基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-胍基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-脒基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-亞氨代乙醯基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-亞氨代丙醯基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-O-硫代-L-酪氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-硫代苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)甲基亞氨基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)羥基甲基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-脒基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-氨基苯基丙氨酸
Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-胍基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-胍基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-脒基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-亞氨代乙醯基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-亞氨代丙醯基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-O-硫代-L-酪氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-硫代苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)甲基亞氨基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)羥基甲基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-脒基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-氨基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-胍基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-胍基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-脒基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-亞氨代乙醯基甲基苯基丙氨酸
Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-亞氨代丙醯基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-O-硫代-L-酪氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-硫代苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)甲基亞氨基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)羥基甲基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-脒基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-氨基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-胍基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-胍基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-脒基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-亞氨代乙醯基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-亞氨代丙醯基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-O-硫代-L-酪氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-硫代苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)甲基亞氨基]苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)羥基甲基]苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-脒基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-氨基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-胍基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-胍基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-脒基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-亞氨代乙醯基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-亞氨代丙醯基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-O-硫代-L-酪氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-硫代苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)甲基亞氨基]苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)羥基甲基]苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯
Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-脒基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-氨基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-胍基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-胍基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-脒基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-亞氨代乙醯基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-亞氨代丙醯基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-O-硫代-L-酪氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-硫代苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)甲基亞氨基]苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯]-L-4』-[雙(膦醯基)羥基甲基]苯基丙氨酸甲酯或上述化合物的製藥學上可允許的鹽或溶劑化物，各對映體，消旋體，非對映異構體，前藥體或生物體內代謝衍生物(例如，水解，氧化，還原，酯化轉移衍生物等)。
下面，顯示本發明涉及的前述通式(I)所示化合物及其製備中間體的合成路線圖，進行詳細的說明。在下述說明中，對多個化學文獻中慣用的方法中，與每一個化合物名稱相對，賦予其一個順序編號，該化合物用該編號表示。首先，就作為中間體是有用的通式(II)化合物的製備方法進行說明。 (上述合成路線中，R10，R11和R12與上述定義相同，R14，R15和R16，可相同或不同，表示羧基保護基，例如，可取代的(C1-C6)烷基，苄基，取代的苄基，苯甲醯甲基或2，2，2-三氯乙基，D表示滷素等可取代的基團。)以通式(VII)的丙二酸二酯作為起始原料，製備作為中間體有用的通式(II)化合物的合成路線中，適用於其中R11不是氫和羥基的所有情況。
通式(X)的化合物，可通過D是滷素的α-滷代羧酸酯(IX)與通式(VII)的丙二酸二酯陰離子化後的通式(VIII)化合物反應得到(作為滷素，可列舉的有，氟，氯，溴，碘，優選溴)。
作為該丙二酸二酯(VII)的陰離子化中使用的鹼，可列舉的有通常反應中使用的鹼，例如，鹼金屬氫化物(例如，氫化鈉等)，二異丙基醯胺鋰(LDA)，雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰，也可使用鹼金屬醇化物(例如，甲醇鈉，乙醇鈉，丙醇鈉，叔丁醇鉀，乙醇鉀等)等醇類，優選使用氫化鈉或叔丁醇鉀。
反應溶劑可使用惰性有機溶劑，例如，飽和烴類(例如，正己烷等)，醚類(例如，四氫呋喃(THF)等)，芳香烴類(例如，苯，甲苯等)，醯胺類(例如，二甲基甲醯胺(DMF)，二甲基乙醯胺(DMAc)等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)，優選DMF。
反應溫度通常在-78～50℃，優選0～20℃。反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度等變化，30分鐘～4小時就足夠了，通常為1小時～2小時。
接著，在化合物(VIII)與通式(IX)的α-滷代羧酸酯的反應中，作為反應溶劑，可使用惰性有機溶劑，例如，飽和烴類(例如，正己烷等)，醚類(例如，THF等)，芳香烴類(例如，苯，甲苯等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)，優選DMF。反應溫度通常在-10～50℃，優選-5～0℃。反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度等變化，通常為2小時～24小時，優選10小時～20小時。
通式(XII)化合物，可通過將通式(X)化合物轉化為陰離子體(XI)後，接著與滷代(C1-C6)烷基(優選甲基碘等碘化(C1-C6)烷基)，取代的滷代(C1-C6)烷基(優選1-苄氧羰基氨基-3-碘丙烷，1-苄氧羰基氨基-5-碘戊烷，1-四氫吡喃氧-8-碘辛烷，1-乙氧乙氧-2-碘乙烷，1-正丁氧-2-碘乙烷，1-異丁氧-2-碘乙烷，1-苯氧-2碘乙烷，1-四氫吡喃氧-3-碘丙烷等)，滷代鏈烯基(優選肉桂基溴(C6H5-CH＝CH-CH2-Br)，2-甲基-1-烯丙基碘[CH＝C(CH3)-CH2-I]等)或取代的滷代鏈烯基(優選硝基肉桂基溴(O2N-C4H5-CH＝CH-CH2-Br)，甲氧羰基-1-肉桂基溴，1-甲氧羰基苯基-3-碘丙烷，氰基肉桂基溴，1-氰基苯基-3-碘丙烷，氰基苄基溴，1-苄氧苯基-3-碘丙烷等)反應後，根據需要氫化製備。
作為通式(XI)化合物合成中使用的鹼，可列舉的有，通常在這類反應中使用的鹼，例如，可使用LDA，雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰，鹼金屬氫化物(例如，氫化鈉等)，鹼金屬醇化物(例如，甲醇鈉，乙醇鈉，丙醇鈉，叔丁醇鉀，乙醇鉀等)等醇類。
反應溶劑可使用惰性有機溶劑，例如，飽和烴類(例如，正己烷等)，醚類(例如，THF等)，芳香烴類(例如，苯，甲苯等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)，優選DMF。反應溫度通常在-10～50℃，優選10～30℃。
反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度等變化，通常為30分鐘～4小時，優選為1小時～2小時。
在接著與烷基滷化物的反應中，反應溶劑可使用惰性有機溶劑，例如，飽和烴類(例如，正己烷等)，醚類(例如，THF等)，芳香烴類(例如，苯，甲苯等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)，優選DMF。反應溫度通常在-10～100℃，優選-5～70℃。反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度等變化，通常為2小時～48小時，優選10小時～20小時。
接著，在根據需要進行氫化，轉化為通式(XII)化合物的反應中，作為氫化催化劑可使用鈀炭等鈀類催化劑，鉑等催化劑，優選使用鈀炭。作為反應溶劑，可使用對催化劑無毒的惰性有機溶劑等，可列舉的有，例如，醇類(甲醇，乙醇等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水等，或使用這些溶劑的混合物。優選使用甲醇或乙醇。反應溫度通常在0～50℃，優選10～30℃。
反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度等變化，通常為1小時～24小時，優選1小時～10小時。
通式(XIII)化合物可通過將通式(XII)化合物脫酯化製備。R10，R14，R15與前述定義相同，但為獲得通式(XIII)化合物，優選其中R10是叔丁基，R14和R15是苄基。例如，R14和R15是苄基時，可通過氫化脫酯。
作為氫化催化劑，可使用鈀炭，鉑等催化劑，優選鈀炭。作為反應溶劑，可使用對催化劑無毒的惰性有機溶劑等，可列舉的有，例如，醇類(甲醇，乙醇等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水等，或使用這些溶劑的混合物。優選使用甲醇或乙醇。反應溫度通常在0～50℃，優選10～30℃。
反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度等變化，通常為1小時～24小時，優選1小時～10小時。
將通式(XIV)化合物作為起始原料，製備作為中間體有用的通式(II)化合物的合成路線，對於R11是氫或羥基的情況也適用。
通式(XV)的化合物，可通過將通式(XIV)的琥珀酸衍生物(a)在N，N』-二環己基碳化二亞胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)等縮合劑和N，N-二甲基氨基吡啶等鹼存在下，與醇類反應，或(b)將式(XVI)轉化為鈉，鉀，銫等鹽後，與烷基滷化物或苄基滷化物反應或(c)與亞硫醯氯和醇類的複合體反應來製備。
例如，在通式(XIV)化合物與亞硫醯氯-醇複合體的反應(c)中，對所使用的醇類沒有特別的限制，例如，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，苯酚，苄基醇，苯甲醯甲醇，2，2，2-三氯乙醇等(優選，甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，更優選異丙醇)。這些醇還可兼作反應溶劑使用。
反應溫度通常在-30～10℃，優選-10～0℃。反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度等變化，通常為5小時～24小時，優選為10小時～15小時。
通式(XVI)化合物可通過將通式(XV)的琥珀酸二酯陰離子化後與甲代烯丙基碘反應後，氫化得到。
作為該琥珀酸二酯(XV)的陰離子化中使用的鹼，可列舉的有通常反應中使用的鹼，例如，鹼金屬氫化物(例如，氫化鈉等)，LDA，雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰，也可使用鹼金屬醇化物(例如，甲醇鈉，乙醇鈉，丙醇鈉，叔丁醇鉀，乙醇鉀等)等醇類，優選使用LDA。反應溶劑可使用作為惰性有機溶劑的，例如，飽和烴類(例如，正己烷等)，醚類(例如，IHF等)，芳香烴類(例如，苯，甲苯等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)，優選THF。反應溫度通常在-78～0℃，優選-78～-10℃。反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度等變化，30分鐘～24小時就足夠了，通常為4小時～12小時。
在接著該反應的與甲代烯丙基碘的反應中，作為反應溶劑，可使用惰性有機溶劑，例如，飽和烴類(例如，正己烷等)，醚類(例如，THF等)，芳香烴類(例如，苯，甲苯等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)，優選THF。反應溫度通常在-78～0℃，優選-70～-10℃。
反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度等變化，通常為2小時～48小時，優選10小時～20小時。
在進一步根據需要氫化，轉化為通式(XVI)化合物的反應中，作為氫化催化劑可使用鈀炭，鉑等催化劑，優選使用鈀炭。
作為反應溶劑，可使用對催化劑無毒的惰性有機溶劑等，可列舉的有，例如，醇類(甲醇，乙醇等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，優選使用甲醇。反應溫度通常在0～50℃，優選10～30℃。
反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度等變化，通常為1小時～24小時，優選1小時～6小時。
通式(XVII)化合物可通過將通式(XVI)化合物脫酯化製備。例如，R16是異丙基時，可通過鹼性水解獲得脫酯化。作為在水解中使用的鹼，可使用通常反應中作為鹼使用的物質，對此沒有特別的限制，例如，可使用碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，氫化鋰，氫化鈉等，優選氫氧化鈉，氫氧化鉀等。
作為反應溶劑，可以是對反應的進行無妨礙，且可溶解原料的溶劑，對此沒有特別的限制，可以是醯胺類，(例如，DMF，DMAc等)，醇類，醚類(例如，乙醚，四氫呋喃，二噁烷等)，水，酮類(例如，丙酮等)，優選醇類，水，二噁烷，丙酮或這些溶劑的混合溶劑。反應溫度通常-20～150℃，優選-10～100℃。反應時間通常為5分鐘～36小時，優選10分鐘～24小時。
作為合成中間體有用的通式(II)化合物，可通過(a)通式(XIII)的化合物脫羧，或(b)由通式(XVII)的二羧酸形成的通式(XVIII)的酸酐與醇反應製備。
(a)在通式(XIII)化合物的脫羧反應中，在三乙胺，N-甲基嗎啉，N-乙基嗎啉等叔胺存在下反應。作為反應溶劑，可使用惰性有機溶劑，可列舉的有，例如飽和烴類(例如，正己烷等)，芳香烴類(例如，苯，甲苯等)，優選甲苯。
反應溫度通常為70～150℃，優選100～120℃。反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度等變化，通常為1小時～5小時，優選2小時～3小時。
(b)經由通式(XVIII)的酸酐，由通式(XVII)的二羧酸製備中間體(II)的反應，例如，可參考[J.Org.Chem.，47，4928(1982)]的方法實施。對與該酸酐反應的醇類，沒有特別的限制，可以是，例如，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，苯酚，苄基醇，苯甲醯甲醇，2，2，2-三氯乙醇等，優選甲醇，乙醇，苄基醇，2，2，2-三氯乙醇。
下面，就中間體(III)的製備方法進行說明。 (在上述合成路線中，R7，R8，R9和R13定義同前，R17，例如可以是叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Z)或取代的苄氧羰基等尿烷型保護基，或甲醯基，乙醯基，氯乙醯基，苯甲醯基，取代的苯甲醯基等醯基型保護基。)在製備中間體(III)中，R13是-X-E基團或-X-A-E基團時，E為(a)保護的雙膦醯甲基或保護的胍基，(b)保護的雙膦醯羥基甲基和(c)-A-E基團是保護的胍基甲基，保護的氨基甲基或取代的咪唑甲基的化合物，可分別從E是硝基，羧基和氰基的通式(XXII)化合物製備。
例如，(a)E是保護的胍基時，可通過將保護的4』-硝基苯基丙氨酸轉換為α-氨基和羧酸被保護的4』-氨基苯基丙氨酸後，與1H-吡唑基-N，N』-雙-苄氧羰基-1-甲脒(カルボキサミジン)反應製備。另外，E是保護的雙膦醯甲基時，可使用α-氨基和羧酸被保護的4』-氨基苯基丙氨酸與原甲酸乙酯等甲酸酯和亞磷酸二乙酯等亞磷酸酯反應來製備[參照Phosphorous and Sulfur 11，311(1981)]。
(b)E是保護的雙膦醯基羥基甲基時，可將保護的4』-羧基苯基丙氨酸轉化為醯滷化物後，與三苄基磷酸酯等磷酸酯化合物反應來製備[參照Phosphorous，Sulfur，and Silicon，113，295(1996)]。
(c)-A-E基團是保護的胍基甲基時，可通過將4』-氨基苯基丙氨酸轉換為α-氨基和羧酸被保護的4』-氨基甲基苯基丙氨酸後，與1H-吡唑基-N，N』-雙-苄氧羰基-1-甲脒反應製備。
另外，-A-E基團是保護的氨基甲基時，可用現有技術向α-氨基和羧酸被保護的4』-氨基甲基苯基丙氨酸中導入Boc基，Z基，取代的苄氧羰基等(可與α-氨基的保護基選擇脫保護的保護基)製備。
另外，-A-E基團是取代的咪唑甲基時，可通過將保護的4』-羥基甲基苯基丙氨酸甲磺醯化或對甲苯磺醯化後再與陰離子化的咪唑衍生物反應來製備[參照J.Med.Chem.，31，2193(1988)]。
(a)在轉化為胍基時，首先，將E是硝基的α-氨基和羧酸被保護的4』-硝基苯基丙氨酸通過氫化得到α-氨基和羧酸被保護的4』-氨基苯基丙氨酸。作為氫化催化劑可使用鈀炭，鉑等催化劑，優選鈀炭。作為反應溶劑，可使用對催化劑無毒性的惰性有機溶劑醇(甲醇、乙醇等)、DMF、DMAc、乙酸或水，優選甲醇。反應溫度通常為0～50℃，優選10～30℃。反應時間可根據使用的原料、溶劑、反應溫度等變化，通常為1小時～24小時，優選1小時～6小時。接著，通過與1H-吡唑基-N，N』-雙-苄氧羰基-1-甲脒反應可轉化為保護的胍基。反應溶劑可使用作為惰性有機溶劑的正己烷、苯、甲苯、DMF、DMAc、二氯甲烷、氯仿等，優選二氯甲烷。反應溫度通常為-10～50℃，優選0～30℃。反應時間可根據使用的原料、溶劑、反應溫度等變化，通常為10分鐘～12小時，優選30分鐘～6小時。
在轉化為保護的雙膦醯甲基時，例如，可將α-氨基和羧酸被保護的4』-氨基苯基丙氨酸與原甲酸乙酯和亞磷酸二乙酯混合加熱得到，一般在無溶劑條件下進行。
反應溫度通常為100～180℃，優選140～160℃。反應時間可根據使用的原料，反應溫度等變化，通常為1小時～8小時，優選1小時～6小時。
(b)為保護的雙膦醯基羥基甲基時，將保護的4』-羧基苯基丙氨酸轉化為醯滷化物的反應，例如，使亞硫醯氯或草醯氯與使用DMF製備得到的氯化二甲基氯甲醯亞銨反應得到。作為反應溶劑，可使用惰性有機溶劑，可列舉的有，例如醯胺類(例如，DMF等)，醚類(例如，乙醚等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)。反應溫度通常為-20～100℃，優選-5～80℃。反應時間通常為5分鐘～24小時，優選10分鐘～8小時。
接下來，在向保護的雙膦醯羥基甲基轉化時，在1當量的質子供體(優選，醇，乙酸等)存在下與三烷基磷酸酯反應。作為反應溶劑可使用惰性溶劑，例如，醯胺類(例如，DMF等)，醚類(例如，乙醚等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)。反應溫度通常為-20～100℃，優選-5～50℃。反應時間通常為10分鐘～24小時，優選30分鐘～8小時。
(c)在轉化為保護的胍基甲基時，首先，將E是氰基的α-氨基和羧酸被保護的4』-氨基苯基丙氨酸在酸性條件下通過氫化得到α-氨基和羧酸被保護的4』-氨基甲基苯基丙氨酸。作為氫化催化劑可使用鈀炭，鉑等催化劑，優選鈀炭。反應溶劑，可根據α-氨基的保護基變化，是乙醯基時，可使用對催化劑無毒性的惰性有機溶劑醇(甲醇、乙醇等)、DMF、DMAc、乙酸或水，優選乙醇。作為添加的酸，可列舉鹽酸、氫溴酸等滷化氫酸，硫酸，硝酸等無機酸，甲酸，乙酸，檸檬酸，蘋果酸等有機酸，優選鹽酸或乙酸。另外，α-氨基保護基是Boc時，優選乙酸。反應溫度通常為0～50℃，優選10～30℃。反應時間可根據使用的原料、溶劑、反應溫度等變化，通常為1小時～24小時，優選1小時～8小時。接著，通過將α-氨基和羧酸被保護的4』-氨基甲基苯基丙氨酸與1H-吡唑基-N，N』-雙-苄氧羰基-1-甲脒反應可轉化為保護的胍基。反應溶劑可使用作為惰性有機溶劑的正己烷、苯、甲苯、DMF、DMAc、二氯甲烷、氯仿等，優選二氯甲烷。反應溫度通常為-10～50℃，優選0～30℃。反應時間可根據使用的原料、溶劑、反應溫度等變化，通常為10分鐘～12小時，優選30分鐘～6小時。
-A-E基團是保護的氨基甲基，其保護基是Z基團時，可將α-氨基和羧酸被保護的4』-氨基甲基苯基丙氨酸(從E是氰基的α-氨基和羧酸被保護的4』-氰基苯基丙氨酸衍生得到)(1)與氨基是游離狀態的N-(苄氧羰基氧)-琥珀醯亞胺作用，或(2)通過在通常使用的鹼(例如，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉等碳酸鹽，或三乙胺，或N-乙基嗎啉等機胺類對羧酸保護基無影響的物質)存在下，與氯甲酸苄基酯反應使用導入基團。(1)使用N-(苄氧羰基氧)-琥珀醯亞胺時，作為反應溶劑可列舉DMF、DMAc、二氯甲烷、氯仿、醚類(例如二噁烷)、酮類(例如丙酮等)，優選DMF。反應溫度通常為-5～50℃，優選0～30℃。反應時間通常為2～12小時，優選6～15小時。(2)與氯甲酸苄基酯作用時，作為反應溶劑，可列舉醚類(例如二噁烷等)，酮類(例如丙酮等)，水或這些溶劑的混合溶劑。反應溫度通常為-20～30℃，優選-5～5℃。反應時間通常為2～24小時，優選6～15小時。
-A-B基團為取代的咪唑基甲基時，首先，有必要將α-氨基和羧酸被保護的4』-氨基甲基苯基丙氨酸鹽酸鹽通過在水存在下進行重氮化反應，轉化為保護的4』-羥基甲基苯基丙氨酸。作為反應溶劑，可溶解原料和亞硝酸鈉的溶劑都可以，對此沒有特別的限制，水最合適。反應溫度通常為50～130℃，優選90～100℃。反應時間通常為1小時～5小時，優選3小時。接著，將所得4』-羥基甲基苯基丙氨酸衍生物轉化為中間體磺醯化體後，通過與咪唑衍生物的陰離子反應，可得到-A-E基團是取代的咪唑基甲基的(III)。中間體磺醯化體，可通過將保護的4』-羥基甲基苯基丙氨酸和磺醯化試劑在鹼存在下加入得到。作為磺醯化試劑，可列舉例如，甲磺醯氯，對甲苯磺醯氯等烷基磺醯滷化物，芳基磺醯滷化物等，優選，例如甲磺醯氯，對甲苯磺醯氯。作為鹼，可列舉，三烷基胺等烷基胺類，吡啶等含氮雜環化合物等，優選三乙胺。作為反應溶劑，可使用惰性溶劑，例如，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，芳香烴類(例如，苯等)，醚類(例如，乙醚等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)，優選二氯甲烷。反應溫度通常為-20～50℃，優選-5～20℃。反應時間通常為10分鐘～4小時，優選30分鐘～2小時。
將所得磺醯化中間體與陰離子化的咪唑衍生物反應，可得到-A-E基團是取代的咪唑甲基的通式(XXII)化合物。在陰離子化反應中，可使用通常反應中使用的物質，例如，鹼金屬氫化物(例如，氫化鈉等)，LDA，雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰，鹼金屬醇化物(例如甲醇鈉，乙醇鈉，丙醇鈉，叔丁醇鉀，乙醇鉀等)等醇化物類，優選氫化鈉。
通式(XX)化合物，是通過向通式(XIX)化合物的氨基按照已知方法導入Boc基，Z基，取代的苄氧羰基等保護基製備得到的。
例如，Z基時，在通常使用的鹼(例如，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀等)的存在下，使之與氯甲酸苄基酯反應導入的。
作為反應溶劑，可列舉，醚類(例如，二噁烷等)，酮類(例如，丙酮等)，水或這些溶劑的混合溶劑。反應溫度通常為-20～30℃，優選-5～5℃。反應時間通常為2小時～24小時，優選6小時～15小時。
通式(XXII)化合物，可通過將通式(XX)的羧酸(a)在N，N-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)等縮合劑和N，N-二甲基氨基吡啶等鹼存在下，與醇類(HO-R9)反應，或(b)將通式(XX)轉化為鈉、鉀、銫等的鹽後，與烷基滷化物或苄基滷化物反應，或(c)通過與硫醯氯和醇類(HO-R9)的複合物反應製備。
例如，用(a)的方法製備時，對於使用的醇類沒有特別的限制，可以是例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、新戊醇、正己醇、庚醇、正辛醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、十二烷醇、十三烷醇、十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、苯酚、4-甲氧苯酚、4-溴苯酚、三苯甲基醇、二苯甲基醇、乙醯氧甲醇、乙醯氧乙醇、苄醇、苯醯甲基醇、2-氯乙醇、2，2，2-三氯乙醇、甲氧甲醇、2-甲氧乙醇、苄氧甲醇、2-苄氧乙醇、2-(苄氧羰基氨基)乙醇、2-(苄氧羰基氨基)-2-甲基-乙醇、2-N，N-二甲基氨基乙醇、環己基醇、環己基甲醇、烯丙基醇、肉桂基醇、2-丙炔基醇、三乙基矽烷醇、叔丁基二甲基矽烷醇、叔丁基二苯基矽烷醇、鄰苯二甲醯亞胺基甲醇等。反應溶劑只要是不阻礙反應進行，且可溶解原料的溶劑都可以，對此沒有特別的限制，可列舉DMF、DMAc、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、二噁烷等，優選二氯甲烷、DMF。反應溫度通常為-20～30℃，優選-10～15℃。反應時間通常為1小時～24小時，優選2小時～15小時。
作為中間體有用的通式(III)化合物，可通過(a)除去通式(XXII)化合物的氨基保護基製備得到，或(b)通過將通式(XIX)的胺基酸直接酯化製備得到。
(a)作為保護基的除去方法，可根據保護基的種類分別使用本領域技術人員已知的方法進行。例如，保護基是Z基時，優選用氫化的方法除去。作為氫化催化劑，可使用鈀炭，鉑等催化劑，優選鈀炭。作為反應溶劑，只要不毒害催化劑的惰性有機溶劑都可以，對此沒有特別的限制，可使用醇類(甲醇，乙醇等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，優選甲醇。反應溫度通常為0～50℃，優選10～30℃。反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度而變化，通常為1小時～24小時，優選1小時～6小時。另外，保護基是Boc基團時，可通過氟化氫、氯化氫、溴化氫等滷化氫或甲酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸等有機酸除去。使用氯化氫時，使用乙酸乙酯或二噁烷作為溶劑，用原料的5～50當量的氯化氫反應，優選20～30當量。反應溫度通常為-10～50℃，優選0～30℃。
(b)作為將胺基酸直接酯化的方法，例如，可將通式(XIX)在對甲苯磺酸水合物的存在下，與醇類反應，通過共沸蒸餾除去煮沸生成的水來製備。對於使用的醇類沒有特別的限制，可使用例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、新戊醇、正己醇、庚醇、正辛醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、十二烷醇、十三烷醇、十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、苯酚、4-甲氧苯酚、4-溴苯酚、三苯甲基醇、二苯甲基醇、乙醯氧甲醇、乙醯氧乙醇、苄醇、苯醯甲基醇、2-氯乙醇、2，2，2-三氯乙醇、甲氧甲醇、2-甲氧乙醇、苄氧甲醇、2-苄氧乙醇、2-(苄氧羰基氨基)乙醇、2-(苄氧羰基氨基)-2-甲基-乙醇、2-N，N-二甲基氨基乙醇、環己基醇、環己基甲醇、烯丙基醇、肉桂基醇、2-丙炔基醇、三乙基矽烷醇、叔丁基二甲基矽烷醇、叔丁基二苯基矽烷醇、鄰苯二甲醯亞胺基甲醇等。優選甲醇、乙醇、苄醇。反應溶劑只要是不阻礙反應進行的溶劑都可以，對此沒有特別的限制，可列舉DMF、DMAc、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二噁烷等，優選苯和甲苯。反應溫度通常為50～200℃，優選60～150℃。反應時間通常為1小時～24小時，優選2小時～15小時。
下面，就製備中間體(V)的製備方法進行說明。 通式(XXIII)化合物可通過通式(XII)化合物脫酯化製備得到。R10，R14，R15定義同前，在所得通式(XXIII)化合物中，優選R15是2，2，2-三氯乙基，R10和R14是苄基。例如，R10和R14是苄基時，可用氫化脫酯化得到。
作為氫化催化劑，可使用鈀炭，鉑等催化劑，優選鈀炭。作為反應溶劑，只要不毒害催化劑的惰性有機溶劑都可以，可列舉的有，例如醇類(甲醇，乙醇等)，THF，DMF，DMAc或水，可使用它們的混合物，優選THF。反應溫度通常為0～50℃，優選10～30℃。反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度而變化，通常為1小時～24小時，優選1小時～6小時。
通式(XXIV)化合物可將琥珀酸衍生物(II)在N，N』-二環己基碳化二亞胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)等縮合劑和N，N-二甲基氨基吡啶等鹼存在下，與醇類反應製備得到。
對於使用的醇類沒有特別的限制，例如可以是甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，苯酚，苄基醇，苯甲醯甲醇，2，2，2-三氯乙醇等(優選，2，2，2-三氯乙醇)。
反應溶劑可使用惰性有機溶劑，例如可使用飽和烴類(例如，正己烷等)，醚類(例如，THF等)，芳香烴類(例如，苯，甲苯等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷、氯仿等)，優選二氯甲烷。
反應溫度通常為-30～30℃，優選-10～20℃。反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度而變化，通常為1小時～24小時，優選3小時～15小時。
通式(XXV)的化合物，可通過(a)將通式(XXIII)化合物脫羧，或(b)將通式(XXIV)化合物部分脫酯化得到。
(a)通式(XXIII)化合物的脫羧反應，可在惰性溶劑中加熱進行。作為惰性有機溶劑，可列舉例如，飽和烴類(例如，正己烷等)，芳香烴類(例如，甲苯，苯)等，優選甲苯。反應溫度通常為70～150℃，優選100～120℃。反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度等而變化，通常為1小時～5小時，優選2小時～3小時。
(b)通式(XXIV)化合物的部分脫酯化，例如R10是苄基時用氫化，R10是叔丁基時用酸處理完成。
作為氫化催化劑，可使用鈀炭，鉑等催化劑，優選鈀炭。作為反應溶劑，只要不毒害催化劑的惰性有機溶劑都可以，可使用，例如醇類(甲醇，乙醇等)，醚類(例如THF等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，優選THF。反應溫度通常為0～50℃，優選10～30℃。
反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度等而變化，通常為1小時～24小時，優選1小時～6小時。
作為使用的酸，可使用三氟乙酸(TFA)，在有機溶劑(乙酸乙酯，二噁烷等)中溶解的鹽酸溶液等，優選TFA，它可作為溶劑使用。
反應溫度通常為-10～50℃，優選0～30℃。
反應時間可根據使用的二酯體(XXIV)，酸，反應溫度等而變化，通常為30分鐘～24小時，優選1小時～15小時。
通式(XXVII)化合物，可通過將半酯體(XXV)轉化為醯滷化物後，與保護的羥胺(XXVI)反應製備得到，為了分別選擇性除去R1，R2的保護基和R15的保護基，優選R15是2，2，2-三氯乙基。
轉化為醯滷化物的反應，使亞硫醯氯或草醯氯與使用DMF製備得到的氯化二甲基氯甲醯亞銨反應而實現。作為反應溶劑，可使用惰性溶劑，可列舉的有，例如芳香烴類(例如，苯，甲苯等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，醚類(例如，乙醚等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)，優選二氯甲烷。反應溫度通常為-20～100℃，優選-5～80℃。反應時間通常為5分鐘～24小時，優選10分鐘～8小時。所得中間體，可在鹼存在下與保護的羥胺(XXVI)反應得到。作為反應溶劑，可使用惰性溶劑，可列舉例如芳香烴類(例如，苯，甲苯等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，醚類(例如，乙醚等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)，優選二氯甲烷。作為鹼，可列舉，三烷基胺，吡啶等叔胺等，優選三乙胺。反應溫度通常為-20～50℃，優選-5～30℃。反應時間通常為5分鐘～24小時，優選10分鐘～5小時。
通式(V)的化合物可通過通式(XXVII)化合物脫酯化得到。例如，R15是2，2，2-三氯乙基時，將乙酸作為溶劑，用鋅處理可除去。反應溫度通常為0～50℃，優選5～40℃。反應時間通常為30分鐘～15小時，優選1小時～5小時。
下面，就中間體(IV)，(VI)和目的化合物(I)的製備方法進行說明。
中間體(IV)，(VI)和目的化合物(I)的合成路線
上述合成路線中，R1～R13各基團，定義同前。
通式(IV)化合物可使用製備中間體(II)和(III)按照已知的偶合技術反應製備(R10定義同前，可以是羧基保護基，可列舉例如，可取代的烷基，可取代的芳烷基，優選叔丁基，苄基，取代的苄基，苯甲醯甲基，2，2，2-三氯乙基，特別優選叔丁基或苄基。)作為該反應中使用的縮合劑，可列舉的有，例如，DCC，EDC·HCl，EEDQ，HOBT衍生物，HONB衍生物，HOSu衍生物，與異丁氧羰基氯，乙氧羰基氯等反應生成的碳酸單烷基酯衍生物，DPPA等，優選EDC·HCl。
反應溶劑只要不妨礙反應的進行，可溶解原料的溶劑都可以，對此沒有特別的限制，可列舉例如醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，酯類(例如，乙酸乙酯等)，醚類(例如，乙醚，二噁烷等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)。
反應溫度通常為-20～50℃，優選-15～30℃。反應時間通常為1小時～24小時，優選2小時～15小時。
通式(XXVIII)化合物可通過將通式(IV)化合物部分脫酯化接著將R13轉化為所需的官能團R6來製備。例如，叔丁基酯的情況，可通過用三氟乙酸(TFA)，氯化氫溶解於乙酸乙酯或二噁烷中的溶液或溴化鋅處理完成脫酯化。
反應溫度通常為-10～20℃，優選-5～5℃。反應時間可根據使用的原料，酸，反應溫度等而變化，通常為1小時～24小時，優選1小時～15小時。
接著將R13轉化為R6或將R11轉化為R3時，例如，R13是含有保護的氨基的基團，R6是含有亞氨代乙醯基亞氨基的基團時，可通過將氨基脫保護，與乙醯亞胺酸乙酯(ethylacetoinmidate)反應進行轉化。
氨基保護基是Boc時，可用TFA處理與叔丁基酯同時除去。另外，是Z基時，可進行氫化脫保護。
作為氫化催化劑，可使用鈀炭，鉑等催化劑，優選鈀炭。作為反應溶劑，只要不毒害催化劑的惰性有機溶劑都可以使用，例如醇類(甲醇，乙醇等)，醚類(例如，IHF等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，優選甲醇。反應溫度通常為0～50℃，優選10～30℃。
反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度等而變化，通常為1小時～24小時，優選1小時～15小時。
在向脫保護的氨基導入亞氨代乙醯基時，在通常使用的鹼(碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀等無機鹼或三烷基胺，N-甲基嗎啉，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶等有機鹼)存在下與乙醯亞胺酸乙酯進行反應。
反應溶劑只要不妨礙反應的進行，可溶解原料的溶劑都可以，對此沒有特別的限制，可列舉例如醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，酯類(例如，乙酸乙酯等)，醚類(例如，乙醚，二噁烷等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)，優選DMF。反應溫度通常為-20～50℃，優選-5～30℃。反應時間通常為5分鐘～24小時，優選10分鐘～15小時。
另外，在通式(IV)中，E是氰基時，可將其轉化為其他方式的保護的胍基甲基、保護的脒基甲基、保護的氨基甲基等後，進行部分脫酯化，或將通式(IV)部分脫脂化後，通過將-A-E基團轉化為其他方式的保護的胍基甲基、保護的脒基甲基、保護的氨基甲基等，得到通式(XXVIII)。例如，R10是叔丁基，將R13轉化為保護的氨基時，將式(IV)化合物氫化，導入氨基保護基後，可通過三氟乙酸(TFA)、將氯化氫溶解於乙酸乙酯或二噁烷中得到的溶液或溴化鋅處理得到。
氫化時，作為氫化催化劑可使用鈀炭、鉑等催化劑，優選鈀炭。作為反應溶劑，只要不毒害催化劑的惰性有機溶劑都可以，可使用，例如醇類(甲醇，乙醇等)，醚類(例如，THF等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，優選乙酸。反應溫度通常為0～50℃，優選10～40℃。
反應時間可根據使用的原料、溶劑、反應溫度等變化，通常為1小時～24小時，優選1小時～15小時。
接著導入保護基，在氨基保護基是苄氧羰基時，在鹼存在下，通過與N-(苄氧羰基)琥珀醯亞胺或氯甲酸苄基酯反應導入。作為使用的鹼，可以是通常使用的鹼(碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼或三烷基胺，N-甲基嗎啉，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶等有機鹼)，優選三乙胺。
反應溶劑只要是不阻礙反應進行，可溶解原料的溶劑都可以，對此沒有特別的限制，可列舉醯胺類(例如DMF、DMAc等)，酯類(例如乙酸乙酯等)，醚類(例如乙醚，甲基叔丁基醚，二噁烷等)，滷代烴(例如，二氯甲烷，氯仿等)，優選DMF。反應溫度通常為-20～50℃，優選-5～30℃。反應時間通常為5分鐘～24小時，優選10分鐘～15小時。
另外，在除去叔丁基酯基時，如果使用三氟乙酸，反應溫度優選在-5～5℃。反應時間為1～5小時。
通式(XXIX)化合物，可通過通式(XXVIII)的羧酸與羥基被保護的或未保護羥胺按照已知的偶合技術反應製備(作為羥基保護基，可選自本領域已知的基團，可列舉例如，取代或未取代的苄基，三烷基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基，四氫吡喃基，叔丁基等，優選苄基。)。
作為使用的縮合劑，可列舉的有，例如，DCC，EDC·HCl，EEDQ，HOBT衍生物，HONB衍生物，HOSu衍生物，與異丁氧羰基氯，乙氧羰基氯等反應生成的碳酸單烷基酯衍生物，DPPA等，優選EDC·HCl。反應溶劑只要不妨礙反應的進行，可溶解原料的溶劑都可以，對此沒有特別的限制，可列舉的有，例如醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，酯類(例如，乙酸乙酯等)，醚類(例如，乙醚，二噁烷等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)。優選DMF。反應溫度通常為-20～20℃，優選-15～0℃。反應時間通常為1小時～72小時，優選2小時～48小時。
通式(VI)化合物可使用製備中間體(III)和(V)按照已知的偶合技術反應製備(R1，R2定義同前，優選R1是叔丁基，苄基，取代的苄基，Boc基團，特別優選苄基，R2是Boc基團，Z基。)。
作為該反應中使用的縮合劑，可列舉的有，例如，DCC，EDC·HCl，EEDQ，HOBT衍生物，HONB衍生物，HOSu衍生物，與異丁氧羰基氯，乙氧羰基氯等反應生成的碳酸單烷基酯衍生物，DPPA等，優選EDC·HCl。
反應溶劑只要不妨礙反應的進行，可溶解原料的溶劑都可以，對此沒有特別的限制，可列舉的有，例如醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，酯類(例如，乙酸乙酯等)，醚類(例如，乙醚，二噁烷等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)。
反應溫度通常為-20～20℃，優選-15～0℃。反應時間通常為1小時～24小時，優選2小時～15小時。
通式(I)化合物可通過將通式(VI)化合物或通式(XXIX)化合物的羥基，氨基保護基除去，接著，根據需要，將R11轉化為R3，R12轉化為R4，R9轉化為R5，或將R13轉化為R6製備得到。
羥基保護基是苄基，氨基保護基或胍基保護基是Z基或(Cl-Z)時，可在氫化的同時脫保護。另外，羥基保護基是苄基，R13是氰基時，可在羥基脫保護的同時通過轉化為氨基甲基，完成R13到R6的轉化。
在氫化除去苄基時，作為氫化催化劑，可使用鈀炭，鉑等催化劑，優選鈀炭。作為反應溶劑，只要不毒害催化劑的惰性有機溶劑都可以，可列舉的有，例如醇類(甲醇，乙醇等)，醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，優選甲醇。另外，R13是氰基時，優選乙酸。反應溫度通常為0～100℃，優選10～50℃。反應時間可根據使用的原料，溶劑，反應溫度等而變化，通常為1小時～24小時，優選1小時～15小時。
接著將R13轉化為R6時，例如，R13是含有保護的氨基的基團，R6是含有亞氨代乙醯基亞氨基的基團時，可通過將氨基脫保護，與乙醯亞胺酸乙酯反應進行轉化。
在向脫保護的氨基導入亞氨代乙醯基時，在通常使用的鹼(碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀等無機鹼或三烷基胺，N-甲基嗎啉，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶等有機鹼)存在下與乙醯亞胺酸乙酯進行反應。
反應溶劑只要不妨礙反應的進行，可溶解原料的溶劑都可以，對此沒有特別的限制，可列舉的有，例如醯胺類(例如，DMF，DMAc等)，酯類(例如，乙酸乙酯等)，醚類(例如，乙醚，二噁烷等)，滷代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿等)，優選DMF。反應溫度通常為-20～50℃，優選-5～30℃。反應時間通常為5分鐘～24小時，優選10分鐘～15小時。
按照上述方法所得反應產物在反應終了後，可使用通常的分離純化方法，例如，用水或有機溶劑萃取，濃縮，中和，蒸餾，柱色譜和重結晶等方法，可容易地進行分離。
所得化合物可以是其溶劑化物或鹽(包括酸加成鹽)型，也可以是作為藥物或製藥學上或生理上允許的酸或鹼衍生得到的產物。作為這些鹽並不限於下列的鹽，可列舉的有與鹽酸，氫溴酸，碘酸，硫酸，硝酸，磷酸，高氯酸等無機酸成的鹽；根據需要，與乙酸，丙酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，抗壞血酸，乳酸，對甲苯磺酸，甲磺酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸等有機酸成的鹽；與鈉，鉀，鈣，鎂等鹼金屬或鹼土金屬成的鹽，還有與銨等無機鹼類成的鹽，與有機鹼類(例如，二甲基胺，二乙基胺等二烷基胺類，三烷基胺類，二苄基胺，乙醇胺，三乙醇胺，嗎啉，N-甲基嗎啉，吡啶等)成的鹽。
另外，這些化合物(I)，可按照常規方法與製藥學上或生理學上允許的酸或鹼成鹽，例如，鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽等與無機酸成的鹽，根據化合物不同形成乙酸鹽，草酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽等與有機酸成的鹽，鈉鹽，鉀鹽等與鹼金屬成的鹽，鈣鹽等與鹼土金屬成的鹽。
本發明所得化合物適用的與組織分解相關的疾病是指，變形性骨關節炎，牙周病，角膜潰瘍，多發性硬化症，乾癬，過敏性疾病(支氣管哮喘，過敏性消化道炎症，過敏性鼻炎，特異反應性疾病和過敏性結膜炎)等。
如此製備的通式(I)化合物及其鹽，例如，對皮膚的刺激很弱，低毒性且透皮吸收、口服吸收性優秀，可強力抑制脊椎動物由來的基質金屬蛋白酶類(MMP)活性，和/或強力抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)-轉化酶(TNF-α轉化酶)活性，作為對於動物特別是哺乳動物(例如，人，狗，兔子，大鼠等)中的組織等的基質金屬蛋白酶類(MMP)抑制劑，和/或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)-轉化酶抑制劑是有用的。如此製備的本發明化合物(I)及其鹽，被期望用作與脊椎動物由來的MMPs和/或TNF-α轉化酶相關的疾病，例如，變形性骨關節炎，牙周病，角膜潰瘍，多發性硬化症，乾癬，過敏性疾病(支氣管哮喘，過敏性消化道炎症，過敏性鼻炎，特異反應性疾病和過敏性結膜炎)等與組織分解相關的疾病的預防和/或治療劑。特別是本發明的化合物(I)及其鹽，不僅對於MMPs和/或TNF-α轉化酶有優秀的抑制活性，而且透皮給藥、口服給藥等生物可利用率(例如，透皮吸收性、口服吸收性等)優秀，在與組織分解相關疾病的預防和/或治療中，另外在防止症狀的進一步惡化的應用中，可容易地使用本發明化合物，它作為藥物是優秀的。
另外，本發明所得化合物中，含有可取代的膦醯基作為其官能團的那些化合物，被期望顯示骨破壞抑制活性，因此可有望作為骨質疏鬆症等的預防和/或治療劑，在與骨組織分解相關疾病的預防和/或治療中使用。
下面，就本發明化合物的生物活性測定方法，劑型，給藥量等進行說明。本發明涉及的通式(I)所示化合物對人成纖維細胞膠原酶(在組織破壞中涉及的金屬蛋白酶)的抑制活性，可按照Y.Murawaki等的方法[Journal of Hepatology，18，p328-334(1993)]進行測定，另外，對人成纖維細胞溶基質素的抑制活性，可按照S.S.Twining的方法[Anal.Biochem，143，p30(1984)]的方法進行試驗。這些試驗的結果，作為試驗例與其測定方法一起在後面敘述。
作為藥物使用時，化合物(I)或其鹽，可採用口服給藥，局部給藥，或非口服給藥等，根據目的可採用任何給藥形式(包括吸入法，或直腸給藥)，可以藥物組合物或製劑(例如，粉末劑，顆粒劑，片劑，丸劑，膠囊劑，注射劑，糖漿劑，乳劑，酏劑，懸浮劑，溶液劑，凝膠調整品等)的形式使用，其中至少含有本發明的一個化合物單獨或與藥學上可接受的載體，助劑，賦形劑，補形劑和/或稀釋劑混合使用。
藥物組合物可使用常規方法進行製劑化。
作為口服給藥的固體給藥劑型，可列舉的有，上述粉末劑，顆粒劑，丸劑，膠囊劑等。在上述劑型中，活性成分化合物與至少一種添加物，例如，蔗糖，乳糖，纖維素糖，甘露糖醇，麥芽糖醇，葡聚糖，澱粉，瓊脂，藻酸鹽類，殼多糖類，殼聚糖類，果膠類，黃蓍膠類，阿拉伯膠類，明膠類，膠原類，酪蛋白，白蛋白，合成或半合成聚合物和甘油酯類等混合。這樣的劑型物中，如通常那樣，還可含有如下的添加物，可列舉的有，例如，惰性稀釋劑，硬脂酸鎂等潤滑劑，苯甲酸酯類，山梨酸等防腐劑，抗壞血酸，α-生育酚和半胱氨酸等抗氧化劑，崩解劑，粘合劑，增稠劑，緩衝劑，甜味劑，矯味劑，香味劑等。片劑和丸劑還可進一步包衣腸溶衣製備。
代表性的，口服給藥的片劑和膠囊劑可製成單次給藥量形式，可使用常規方法，含有如下所述的添加劑。片劑，可按照常規製藥實施中已知的方法被包衣。
(1)糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨醇，黃蓍膠或聚乙烯基吡咯烷酮等作為粘合物質的常用賦形劑，(2)乳糖，蔗糖，玉米澱粉，磷酸鈣，山梨醇或甘氨酸等填充劑，(3)例如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇或矽膠等片劑潤滑劑，(4)馬鈴薯澱粉等崩解劑或十二烷基硫酸鈉等可接受的潤溼劑。
口服給藥的液體製劑，例如，可含有本領域通用的惰性稀釋劑，例如水等，代表性的可形成含水或含油懸浮液，溶液，乳液，糖漿或酏劑形式，另外，也可提供在使用前加入水或其它合適的賦形劑使其恢復液體狀的乾燥生成物。
這類液體製劑還可含有，懸浮劑，例如，山梨醇，糖漿，甲基纖維素，葡萄糖漿，明膠，氫化食用脂肪；乳劑，例如，卵磷脂，脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；(含有食用油)的非水賦形劑，例如，扁桃油，分餾椰子油，甘油，丙二醇或乙醇等油狀酯；防腐劑，例如，對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸等常用添加劑，另外，根據需要還可含有常用的調味劑，或著色劑。
口服給藥的1次給藥量為含有約1mg～10g，優選約10mg～1g的通式(I)化合物的藥物。給藥量要根據對象的疾病，症狀，給藥對象，給藥方式等變化，另外，雖然合適的1日給藥量根據患者的狀態有很大變化，但在對哺乳動物，例如對成人給藥時，一般內服量為1Kg體重0.01～500mg，優選1Kg體重0.1～300mg的通式(I)化合物。
某特定患者的給藥量，要考慮年齡，體重，一般健康狀態，性別，飲食，給藥時間，給藥方式，排洩速度，藥物組合使用，患者當時進行治療的疾病程度，以及考慮其它必要因素來決定。
向皮膚的局部施用的藥物，可製成適當的滅菌水或非水賦形劑的溶液或懸浮液。作為添加劑，可列舉的有，例如，亞硫酸氫鈉或乙二胺四乙酸二鈉等緩衝劑；乙酸或硝酸苯汞，苯扎氯銨，氯己定等含有殺菌劑或抗真菌劑的防腐劑，和hypromellose等增稠劑。作為局部給藥的藥量，要根據使用部位的大小而變化，對於眼用一次給藥(一隻眼)的使用量為，通式(I)化合物在0.01～100mg範圍內。
活性成分也可使用滅菌的介質經非口服途徑給藥。在本說明書中，非口服包括皮下注射，靜脈內注射，肌肉內注射，腹腔內注射或點滴法等。注射用試劑，例如，無菌注射用水性懸浮劑或油性懸浮劑，可使用適當的分散劑或溼化劑以及懸浮化劑按照本領域已知的方法配製。無菌注射用試劑，還可以是，例如，水溶液等非毒性的可非口服給藥的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液。作為可使用的載體或可接受的溶劑，可列舉的有，水，林格氏溶液，等滲食鹽水等。另外，無菌揮髮油也可用作常規溶劑或懸浮化溶劑。為此，可使用任何非揮發性油或脂肪酸，包括天然的或合成的或半合成的脂肪性油或脂肪酸，以及天然的或合成的或半合成的單或二或三甘油酯。
直腸給藥的栓劑，可通過將藥物與適當的非刺激性補形劑，例如，可可脂或聚乙二醇類在常溫為固體在腸道溫度為液體，在直腸內可溶解放出藥物的物質混合製備。
藥物，可根據所用賦形劑和濃度，懸浮於賦形劑或溶解於其中。局部麻醉劑，防腐劑和緩衝劑等輔助要，也可溶解於賦形劑中。在變形性骨關節炎和慢性風溼性關節炎等關節炎的治療中使用時，本發明化合物可採用口服給藥或向患病關節的關節內注射給藥。對於70kg的哺乳動物1日給藥量為，通式(I)化合物在0.001mg～6g的範圍。
本發明還涉及含有一個或多個本發明前述組成成分填充的一個或多個容器的醫藥上允許的填塞物(和/或容器或包裝體)以及工具包。這樣的產物，與(單一或多個)容器一起，有按照政府關於醫藥或生物學產品的製造，使用或銷售的規定進行指示的說明書(文件)，還可附加有顯示與對人給藥用的製品的製造，使用或銷售相關的政府機關的認定的說明書(附加文件)。
DMF；N，N-二甲基甲醯胺，EDC；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，HOBT；1-羥基苯並三唑，TEA；三乙胺，THF；四氫呋喃，Et；乙基，Boc；叔丁氧羰基，Bn；苄基，Me；甲基，Cl-Z；2-氯苄氧羰基，Z；苄氧羰基，tBu；叔丁基，Tce；2，2，2-三氯乙基，Na；鈉。製備例13(RS)-叔丁氧羰基-6-苯基-2(R)-異丁基己酸(化合物1)a)2(R)-溴-4-甲基戊酸苄基酯(化合物1-a)將2(R)-溴-4-甲基戊酸(18.5g，146mmol)、苄醇(18.1mL，175mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.90g，14.6mmol)溶解於二氯甲烷(140mL)中，在冰冷卻攪拌下，加入EDC(35.6g，175mmol)。在冰冷卻下攪拌1小時，然後在室溫攪拌一夜後，分別依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水各兩次分液洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，用柱色譜(矽膠700g，用正己烷∶AcOEt＝40∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到無色油狀的標題化合物(32.0g，77％)。比旋光度[α]D＝+31.8°(c＝1.0、MeOH)、Rf值；0.48(AcOEt∶正己烷＝1∶5)。1H-NMR(CDCl3)δppm；0.9(6H、2×d、J＝6.5Hz、CH(CH3)2)、1.67(
1H、m、(CH3)2CH)、1.90(2H、m、(CH3)2CH-CH2)、4.30(1H、t、J＝7Hz、-CH-Br)、5.2(2H、s、CH2-Ph)、7.32(5H、s、芳香族-H)。
b)3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基琥珀酸二苄基酯(化合物1-b)將丙二酸苄基叔丁基酯(24.9g，99.6mmol)溶於DMF(60mL)，在0℃攪拌下，每次少量添加叔丁醇鉀(13.4g，120mg)。在室溫攪拌1小時後，再回到0℃，用1小時滴加入化合物1-a(28.4g，99.6mmol)的DMF(60mL)溶液。在5℃攪拌15小時後，加入AcOEt(2L)，分別依次用飽和食鹽水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水各兩次分液洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，用柱色譜(矽膠750g，用正己烷∶AcOEt＝20∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到無色油狀的標題化合物(40.0g，89％)。
比旋光度[α]D＝+16.7°(c＝1.0、MeOH)、Rf值；0.56(AcOEt∶正己烷＝1∶5)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.82(6H、2xd、J＝10Hz、CH(CH3)2)、1.15-1.8(12H、2×s+m、(CH3)2CH-CH2、+C(CH3)3)、3.2(1H、m、CH2-CH-CO)、3.7(1H、m、CO-CH-CO)、5.1(4H、m、CH2-Ph×2)、7.32(10H、s、芳香族-H)。
C)3(RS)-叔丁氧羰基-3-肉桂基-2(R)-異丁基琥珀酸二苄基酯(化合物1-c)將化合物1-b(9.49g，20.9mmol)溶解於DMF(100mL)中，在室溫攪拌下，每次少量加入60％氫化鈉(1.0g，25.1mmol)。在室溫攪拌2小時後，冷卻至0℃，每次少量加入肉桂基溴(5.35g，27.2mmol)，在5℃攪拌15小時。減壓蒸除溶劑後，加入AcOEt(500mL)，分別依次用飽和食鹽水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水各兩次分液洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，用柱色譜(矽膠700g，用正己烷∶AcOEt＝20∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到無色油狀的標題化合物(10.9g，91％)。
Rf值；0.34(AcOEt∶正己烷＝1∶9)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-2.1(12H、m、(CH3)2CH-CH2、+C(CH3)3)、2.8(2H、bd、J＝5.4Hz、CH2-CH＝CH)、3.0-3.3(1H、m、CH2-CH-CO)、5.0-5.2(4H、m、CH2-O×2)、6.1-6.4(2H、m、CH2-CH＝CH)、7.1-7.5(15H、m、芳香族-H)。
d)3(RS)-叔丁氧羰基-6-苯基-2(R)-異丁基己酸(化合物1)將化合物1-c(4.2g，7.36mmol)溶解於乙醇(35mL)中，加入10％鈀炭(50％溼體，1.3g)後，通入氫氣的同時在室溫劇烈攪拌7小時。濾除催化劑後，減壓蒸除乙醇，向殘渣中加入N-甲基嗎啉(0.81mL，7.36mmol)和甲苯(50mL)，回流2小時。將反應液依次用1N鹽酸、飽和食鹽水分別各2次分液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，用柱色譜(矽膠150g，用氯仿∶甲醇＝200∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到無色油狀的標題化合物(1.1g，43％)。
Rf值；0.60(氯仿∶甲醇∶乙酸＝95∶5∶3)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.88(6H、bd、J＝5.7Hz、CH(CH3)2)、1.0-2.0(16H、m、(CH3)2CH-CH2、+C(CH3)3+CH2-CH2-CH2-Ph)、2.4-2.8(4H、m、CH-CO×2+CH2-Ph)、7.0-7.4(5H、m、芳香族-H)。
製備例2Na-叔丁氧羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物2)將Na-叔丁氧羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸(150g，517mmol)懸浮於二氯甲烷(2.5L)，在-2℃攪拌下，依次加入甲醇(62.8mL，1.55mmol)，N，N-二甲基氨基吡啶(326mg，5.17mmol)和EDC(109g，569mmol)。在0℃攪拌3小時，再在室溫攪拌12小時後，蒸除溶劑。加入AcOEt(2L)，依次用1N鹽酸、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水各2次分液洗淨。有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得到黃色固體用甲基叔丁基醚重結晶，得到白色固體的標題化合物(137g，451mmol，收率87％)。
融點；104-106℃、[α]D25＝-8.3°(c＝1.0、MeOH)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.40(9H、s、C(CH3)3)、3.03 and 3.20(1H each、m、CH-CH2-C6H4)、3.72(3H、m、OCH3)、4.60(1H、m、CH)、5.01(1H、m、NH)、7.25 and 7.59(2H each、m、芳香族-H)。
製備例3L-4』-氰基苯基丙氨酸甲酯·1鹽酸鹽(化合物3)將化合物2(137g，451mmol)在冰冷卻下溶解於4N HCl(AcOEt溶液，800mL)，在室溫攪拌1小時。向反應液(白色懸浮液)中加入Et2O(500mL)，過濾收集析出的結晶，減壓乾燥，得到白色結晶的標題化合物(定量的)。
製備例4Na-[4-叔丁氧-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物4)將化合物3(108g，451mmol)懸浮於DMF(1400mL)-CH2Cl2(700mL)，在-15℃攪拌下，依次添加化合物1(146g，418mmol)、HOBt(67.8g，502mmol)、EDC(96.1g，502mmol)和TEA(62mL，446mmol)。在-15℃攪拌1小時後，進一步在室溫攪拌15小時後，減壓蒸除溶劑。加入AcOEt(2L)，依次用飽和食鹽水、1N鹽酸、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水各2次分液洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得反應混合物用柱色譜(矽膠10kg，用氯仿∶甲醇＝100∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到白色固體的標題化合物(109g，203mmol，46％)。
融點；97-100℃、[α]D25＝-19.3°(c＝1.0、MeOH)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.84(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.75(16H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2+C(CH3)3)、2.2-2.7(4H、m、CH-CO×2+CH2- Ph)、3.07(2H、m、CH-CH2-C6H4)、3.72(3H、m、OCH3)、4.92(1H、m、CH-CH2-C6H4)、6.07(1H、m、NH)、7.1-7.6(9H、m、芳香族-H)。
製備例5
Na-[4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物5)向化合物4(146g，272mmol)中加入冰冷卻的95％三氟乙酸(含水5％，300mL)，在5℃攪拌30分鐘，然後在室溫攪拌3.5小時。將反應液減壓濃縮，加入乙醚(100mL)-正己烷(600mL)，過濾收集析出的結晶，乾燥，得到白色固體的標題化合物(118g，245mmol，90％)。
融點；166-169℃、[α]D25＝-16.4°(c＝1.0、MeOH)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.84(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.8(7H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、2.41(1H、m、CH-CO)、2.58(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、3.11(2H、m、CH-CH2-C6H4)、3.73(3H、m、OCH3)、4.91(1H、m、CH-CH2-C6H4)、6.20(1H、m、NH)、7.1-7.6(9H、m、芳香族-H)。
製備例6Na-[4-(N-苄氧氨基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物6)將化合物5(118g，245mmol)溶解於DMF(700mL)，冷卻至-15℃後，依次加入HOBt(39.6g，293mmol)、O-苄基羥基鹽酸鹽(58.4g，366mmol)、EDC(56.1g，293mmol)和TEA(51mL、366mmol)。在室溫攪拌15小時後，再依次添加HOBt(16.5g，122mmol)、O-苄基羥基鹽酸鹽(19.5g，122mmol)、EDC(23.4g，122mmol)和TEA(17mL、122mmol)，在室溫攪拌3小時。將在攪拌的同時，向水(7L)中滴加入反應液，過濾收集析出的白色結晶，依次用水、1N鹽酸、10％碳酸鈉水溶液、水各2次洗淨。將所得結晶在五氧化二磷存在下減壓乾燥，得到白色結晶的標題化合物(126g，216mmol，88％)。
融點；195-206℃、[α]D25＝+11.1°(c＝1.0、MeOH)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.82(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.6(7H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、2.12(1H、m、CH-CO)、2.43(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、3.04(2H、m、CH-CH2-C6H4)、3.69(3H、m、OCH3)、4.85(1H、m、CH-CH2-C6H4)、4.90(2H、s、O-CH2-Ph)、6.37(1H、m、NH)、7.0-7.6(14H、m、芳香族-H)。
製備例7Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-氨基苯基丙氨酸甲酯·1乙酸鹽(化合物7)將化合物6(41.9g，71.7mmol)溶解於乙酸(700mL)中，加入5％鈀炭(50％溼體，20g)後，在氫氣流中在35℃劇烈攪拌1小時，然後在室溫劇烈攪拌2小時。濾除催化劑後，減壓蒸除乙酸，向所得殘渣中加入AcOEt(180mL)-Et2O(360mL)，過濾收集析出的結晶，減壓乾燥。將該粗產物用逆相柱色譜(富士silysia化學ChromatorexODS-1020T 2.5kg，用10％～15％甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(23.7g，44.4mmol，62％)。
融點；194-197℃、[α]D25＝-9.82°(c＝1.0、MeOH)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85(6H、m、CH(CH3)2)、1.01(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.3-1.6(5H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、1.95(3H、s、CH3CO2H)、2.08(1H、m、CH-CO)、2.2-2.5(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.91and 3.16(1H each、m、CH-CH2-C6H4)、3.66(3H、m、OCH3)、3.99(2H、s、CH2-NH2)、4.73(1H、m、CH-CH2-C6H4)、7.05-7.4(9H、m、芳香族-H)。
製備例8Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸·1鹽酸鹽(化合物8)將化合物7(16g，28.7mmol)懸浮於甲醇(150mL)中，攪拌的同時在0℃滴加入1N NaOH水溶液(115mL)。在室溫攪拌1小時後，用6N鹽酸中和，減壓蒸除甲醇。將所得溶液用逆相柱色譜(富士silysia化學Chromatorex ODS-1020T 900g，用0％～30％甲醇/0.1％鹽酸水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(10.8g，20.7mmol，72％)。
融點；156℃、[α]D25＝-3.4°(c＝1.0、MeOH)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.86(6H、m、CH(CH3)2)、1.00(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.2-1.6(5H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、2.09(1H、m、CH-CO)、2.2-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.92 and 3.19(1H each、m、CH-CH2-C6H4)、3.98(2H、s、CH2-NH2)、4.71(1H、m、CH-CH2-C6H4)、7.0-7.5(9H、m、芳香族-H)。
製備例9Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-亞胺代乙醯基甲基苯基丙氨酸甲酯·1鹽酸鹽(化合物9)將化合物7(500mg，0.9mmol)溶解於DMF(10mL)，冷卻至0℃後，加入TEA(263μL，1.89mmol)和乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(126mg，0.99mmol)，在室溫攪拌1.5小時。向反應液中加入1N鹽酸，將pH調至1後，減壓蒸除溶劑，將所得殘渣用逆相柱色譜(富士silysia化學Chromatorex ODS-1020T 25g，用0％～25％甲醇洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(336mg，0.585mmol，65％)。
融點；136-139℃、[α]D25＝-10.3°(c＝1.0、MeOH)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85(6H、m、CH(CH3)2)、1.0(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.3-1.6(5H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、2.10(1H、m、CH-CO)、2.16(3H、s、C-CH3)、2.3-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.92 and3.15(1H each、m、CH-CH2-C6H4)、3.67(3H、m、OCH3)、4.36(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.70(1H、m、CH-CH2-C6H4)、7.0-7.4(9H、m、芳香族-H)。
製備例10Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-亞胺代乙醯基甲基苯基丙氨酸·1乙酸鹽(化合物10)將化合物8(500mg，0.9mmol)溶解於DMF(10mL)，冷卻至0℃後，加入TEA(470μL，3.36mmol)和乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(180mg，1.44mmol)，在室溫攪拌一整夜。將反應液濃縮，所得殘渣用逆相柱色譜(富士silysia化學Chromatorex ODS-1020T 50g，用0％～25％甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(200mg，0.35mmol，37％)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85(6H、m、CH(CH3)2)、1.0(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.3-1.6(5H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.10(1H、m、CH-CO)、2.15(3H、s、C-CH3)、2.3-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.93 and 3.18(1H each、m、CH-CH2-C6H4)、4.35(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.68(1H、m、CH-CH2-C6H4)、7.0-7.4(9H、m、芳香族-H)。
製備例11Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸(化合物11)將化合物8(20g，38.5mmol)溶解於2N氫氧化鈉(48mL)中，冰冷卻的同時滴加入2N鹽酸，將pH調至7。過濾收集析出的結晶，用水洗淨，乾燥，得到無色固體的標題化合物(17.3更，35.8mmol，93％)。
融點；180-193℃，[α]D25＝+22.3°(c＝1.0，0.1N NaOH)，1H-NMR(D2O+NaOD)δppm；0.82(3H，d，J＝6.2Hz)，0.85(3H，d，J＝6.4Hz)，1.04(1H，m)，1.1-1.5(5H，m)，2.01(1H，m)，2.2-2.5(3H，m)，2.82(1H，dd，J＝10.1 and 14.1Hz)，3.11(1H，dd，J＝4.3 and 14.1Hz)，3.67(2H，s)，4.50(1H，dd，J＝4.3 and 10.1Hz)，7.1-7.4(9H，m)。
製備例12Na-[4-叔丁氧-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-(苄氧羰基氨基甲基)苯基丙氨酸甲酯(化合物12)將化合物4(20g，37.4mmol)溶解於乙酸(300mL)中，加入5％鈀炭(50％溼體，10g)後，在氫氣流中在35℃劇烈攪拌1小時，然後在室溫劇烈攪拌2小時。濾除催化劑後，減壓蒸除乙酸，向所得殘渣中加入甲苯，再次減壓除去。將所得無色油狀物溶於DMF(200mL)中，加入三乙胺中和後，加入N-(苄氧羰基氧)琥珀醯亞胺(7.44g，29.9mmol)和三乙胺(4.16mL)，在室溫攪拌16小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋後，依次用飽和食鹽水、1N鹽酸、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，得到淡黃色油狀物的標題化合物(23.8g，35.4mmol，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.83(6H，d，J＝6.5Hz)，1.03(1H，m)，1.2-1.8(15H，m)，2.30(1H，m)，2.4-2.7(3H，m)，3.04(2H，m)，3.71(3H，s)，4.33(2H，d，J＝5.88Hz)，4.91(1H，m)，5.01(1H，m)，5.12(2H，s)，5.97(1H，d，J＝8.08Hz)，7.0-7.4(14H，m)。
製備例13Na-[4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-(苄氧羰基氨基甲基)苯基丙氨酸甲酯(化合物13)向化合物12(15g，17.7mmol)中加入冰冷卻的95％三氟乙酸(含水5％，100mL)，在5℃攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，殘渣用乙酸乙酯(400ml)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水、1N鹽酸、飽和食鹽水洗淨後，在無水硫酸鎂上乾燥，將有機層減壓濃縮。向殘渣中加入乙醚(100mL)，過濾收集析出的結晶，乾燥，得到白色固體的標題化合物(12.9g，16.3mmol，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.83(6H，d，J＝6.4Hz)，1.11(1H，m)，1.3-1.8(6H，m)，2.39 (1H，m)，2.45-2.7(3H，m)，3.06(2H，m)，3.73(3H，s)，4.30(2H，d，J＝5.88Hz)，4.87(1H，m)，5.0-5.2(3H，s+m)，6.15(1H，d，J＝7.71Hz)，6.95-7.5(14H，m)。
製備例14Na-[4-(N-苄氧氨基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-(苄氧羰基氨基甲基)苯基丙氨酸甲酯(化合物14)使用化合物13，與製備例6進行同樣的操作，得到白色固體的標題化合物(85％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.86(6H，m)，1.0-1.6(7H，m)，2.16(1H，m)，2.45-2.7(3H，m)，3.01(2H，m)，3.70(3H，s)，4.34(2H，d，J＝5.9Hz)，4.82(1H，m)，4.95-5.25(5H，s+m)，6.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.0-7.5(20H，m)。
製備例15Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯·1乙酸鹽(化合物7)將化合物14(50g，69.3mmol)溶解於甲醇(750ml)和乙酸(50ml)中，加入5％鈀炭(50％溼體，20g)後，在氫氣流中在35℃劇烈攪拌1小時，然後在室溫劇烈攪拌1小時。濾除催化劑後，減壓蒸除溶劑，向所得殘渣中加入AcOEt(200mL)-Et2O(400ml)，過濾收集析出的結晶，減壓乾燥。將該組合物用逆相柱色譜(富士silysia化學Chromatorex ODS-1020T；3.0g，用10％～15％甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(80％)。
製備例16Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸異丙酯·1乙酸鹽(化合物16)使用L-4』-氰基苯基丙氨酸異丙酯·1鹽酸鹽和化合物1與製備例4，5，6，7進行同樣的操作，得到白色固體的標題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.86(6H，m)，1.02(1H，m)，1.3-1.6(12H，m)，1.96(3H，s)，2.12(1H，m)，2.2-2.5(3H，m)，2.96(2H，m)，3.98(2H，s)，4.75(1H，m)，5.01(1H，m)，7.1-7.4(9H，m)。
製備例17Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸正丁酯·1乙酸鹽(化合物17)使用L-4』-氰基苯基丙氨酸正丁酯·1鹽酸鹽和化合物1與製備例4，5，6，7進行同樣的操作，得到白色固體的標題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.84(6H，m)，0.95-1.1(4H，m)，1.3-1.6(10H，m)，1.95(3H，s)，2.14(1H，m)，2.2-2.5(3H，m)，2.90(2H，m)，3.99(2H，m)，4.08(2H，s)，4.80(1H，m)，5.12(1H，m)，7.1-7.5(9H，m)。
製備例18
Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-胍基苯基丙氨酸甲酯·1乙酸鹽(化合物18)使用化合物1和L-4』-[N，N』-雙(苄氧羰基)胍基]苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽和與製備例4，5，6，7進行同樣的操作，得到淡黃色結晶的標題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.83(3H，d，J＝6.2Hz)，0.86(3H，d，J＝6.2Hz)，1.08(1H，m)，1.2-1.6(6H，m)，1.89(3H，s)，2.05(1H，m)，2.2-2.5(3H，m)，2.96(2H，m)，3.70(3H，s)，4.46(1H，dd，J＝4.3Hz and 10.1Hz)，6.8-7.5(9H，m)。
製備例19Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-胍基苯基丙氨酸·1鹽酸鹽(化合物19)使用化合物18與製備例8進行同樣的操作，得到淡黃色固體的標題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.82(3H，d，J＝6.1Hz)，D.87(3H，d，J＝6.1Hz)，1.10(1H，m)，1.24(2H，m)，1.4-1.6(4H，m)，2.10(1H，m)，2.2-2.5(3H，m)，3.01(2H，m)，4.58(1H，dd，J＝4.3Hz and 10.1Hz)，6.9-7.6(9H，m)。
製備例20Na-[4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-[N，N』-雙(苄氧羰基)胍基甲基]苯基丙氨酸甲酯(化合物20)將化合物5(30g，62.7mmol)溶解於乙酸(450ml)中，加入5％鈀炭(50％溼體，15g)後，在氫氣流中在35℃劇烈攪拌3小時。濾除催化劑後，減壓蒸除乙酸，向所得殘渣中加入AcOEt(30mL)-Et2O(120ml)，過濾收集析出的結晶，減壓乾燥。將該粗生成溶於DMF，在0℃加入三乙胺(18.3mL，132mmol)和1H-吡唑基-N，N』-雙(苄氧羰基)甲脒(25.4g，62.7mmol)，返回至室溫的同時攪拌一整夜。將反應液用乙酸乙酯(300mL)稀釋，依次用1N鹽酸、5％碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸除溶劑，得到無色結晶的標題化合物(45.6g，57.6mmol，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.80(3H，d，J＝6.3Hz)，0.84(3H，d，J＝6.3Hz)，1.05(1H，m)，1.1-1.5(6H，m)，2.15(1H，m)，2.3-2.7(3H，m)，3.04(2H，m)，3.73(3H，s)，4.35(2H，m)，4.50(1H，m)，5.03(2H，s)，5.19(2H，s)，6.42(1H，m)，6.8-7.5(20H，m)，7.81(1H，m)。
製備例21Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-胍基甲基苯基丙氨酸甲酯·1鹽酸鹽(化合物21)使用化合物20與製備例6、7進行同樣的操作，得到淡黃色結晶的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm；0.52(3H，d，J＝6.4Hz)，0.69(3H，d，J＝6.4Hz)，1.05-1.55(7H，m)，1.70(3H，s)，2.04(1H，m)，2.2-2.6(3H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.70(3H，s)，4.10(2H，m)，4.50(1H，m)，6.8-7.5(9H，m)。
製備例22Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-胍基甲基苯基丙氨酸·1鹽酸鹽(化合物22)使用化合物21與製備例8進行同樣的操作，得到無色固體的標題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.81(3H，d，J＝6.1Hz)，0.85(3H，d，J＝6.1Hz)，1.08(1H，m)，1.28(2H，m)，1.4-1.6(4H，m)，2.06(1H，m)，2.2-2.5(3H，m)，3.06(2H，m)，4.12(2H，s)，4.58(1H，m)，6.9-7.6(9H，m)。
製備例23Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯基]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯1乙酸鹽(化合物23)使用3(S)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基-5-甲基己酸和化合物3與製備例4，5，6，7進行同樣的操作，得到白色結晶的標題化合物。
1HNMR(MeOH-d4)δppm；0.7-0.9(12H，m)，1.0-1.1(2H，m)，1.3-1.6(4H，m)，1.94(3H，s)，2.31(1H，m)，2.52(1H，m)，3.06(2H，m)，3.70(3H，s)，4.37(2H，s)，4.58(1H，m)，7.28(4H，m)。
製備例24Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)3(S)-二異丁基琥珀醯基]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸鹽酸鹽(化合物24)使用化合物23與製備例8進行同樣的操作，得到白色結晶的標題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.6-0.9(12H，m)，1.0-1.2(2H，m)，1.4-1.6(4H，m)，2.4-2.6(2H，m)，3.05(2H，m)，4.36(2H，s)，4.52(1H，m)，6.9-7.5(4H，m)。
製備例25Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯基]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯1乙酸鹽(化合物25)使用2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)乙基]-4-甲基庚酸和化合物3與製備例4，5，6，7進行同樣的操作，得到淡黃色固體的標題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.7-0.9(6H，m)，0.94(3H，d，J＝7.0Hz)，1.01(1H，m)，1.2-1.5(2H，m)，1.81(3H，s)，2.15(1H，m)，2.48(1H，m)，3.09(2H，m)，3.71(3H，s)，4.32(2H，s)，4.55(1H，m)，7.4-7.7(4H，m)。
製備例26Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基-3(S)-甲基琥珀醯基]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸1鹽酸鹽(化合物26)使用化合物25與製備例8進行同樣的操作，得到白色結晶的標題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.7-0.9(6H，m)，0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(1H，m)，1.2-1.5(2H，m)，2.21(1H，m)，2.53(1H，m)，2.9-3.1(2H，m)，4.30(2H，s)，4.58(1H，m)，7.17 and 7.29(2H each，m)。
製備例27Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯基]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯1乙酸鹽(化合物27)使用2(R)-(叔丁氧羰基)甲基-4-甲基庚酸和化合物3與製備例4，5，6，7進行同樣的操作，得到淡黃色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.83(6H，m)，1.05(1H，m)，1.2-1.5(2H，m)，1.81(3H，s)，2.15(1H，m)，2.4-2.5(2H，m)，3.10(2H，m)，3.72(3H，s)，4.28(2H，s)，4.60(1H，m)，7.4-7.7(4H，m)。
製備例28Na-[4-(N-羥胺基)-2(R)-異丁基琥珀醯基]-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸1鹽酸鹽(化合物28)使用化合物27與製備例8進行同樣的操作，得到白色結晶的標題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.7-0.8(6H，m)，1.10(1H，m)，1.42(2H，m)，2.10(1H，m)，2.4-2.5(2H，m)，3.07(2H，m)，4.22(2H，s)，4.68(1H，m)，7.4-7.7(4H，m)。
製備例29N-叔丁氧羰基-L-4』-(苄氧羰基氨基甲基)苯基丙氨酸甲酯(化合物29)將化合物2(30g，98.6mmol)溶解於乙酸(300ml)中，加入5％鈀炭(50％溼體，10g)後，在氫氣流中在室溫劇烈攪拌2小時。濾除催化劑後，減壓蒸除乙酸，向所得殘渣中加入乙酸乙酯(200ml)稀釋。將稀釋液冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液(調至pH＝8-9為止)和飽和食鹽水洗淨，在無水硫酸鎂上乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得殘渣溶解於DMF(250ml)，攪拌的同時加入N-(苄氧羰基氧)琥珀醯亞胺(21.8g，87.7mmol)，在室溫攪拌16小時進行反應。將反應液用乙酸乙酯(500ml)稀釋，依次用1N鹽酸、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，在無水硫酸鎂上乾燥，有機層減壓濃縮。將殘渣用柱色譜(矽膠2L，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的混合溶劑洗脫)純化後，得到無色油狀物的標題化合物(31.4g，72％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.41(9H，s)，2.95-3.15(2H，m)，3.71(3H，s)，4.36(2H，d，J＝5.9Hz)，4.57(1H，m)，4.95(1H，brd，J＝7.9Hz)，5.03(1H，m)，5.14(2H，s)，7.07(2H，m)，7.21(2H，m)，7.3-7.4(5H，m)。
製備例30Na-[4-叔丁氧-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基]-L-4』-(苄氧羰基氨基甲基)苯基丙氨酸甲酯(化合物12)將化合物29(50g，113mmol)與製備例3進行同樣的處理，定量得到L-4』-(苄氧羰基氨基甲基)苯基丙氨酸甲酯·1鹽酸鹽。接著，使化合物1(39.4g，113mmol)和L-4』-(苄氧羰基氨基甲基)苯基丙氨酸甲酯·1鹽酸鹽與製備例4進行同樣的反應，得到淡黃色油狀的標題化合物(69.9g，92％)。
試驗例1膠原酶抑制活性測定按照Y.Murawaki等的方法[Journal of Hepatoligy，18，p.328-334(1993)]測定本發明化合物對從人成纖維細胞得來的膠原酶的抑制活性。將溶膠原蛋白酶在35℃與2mM氨基苯基乙酸汞一起培養2小時進行活化。使用螢光素標識的牛I型膠原作為基質測定抑制活性。向含有0.4M氯化鈉、10mM氯化鈣的50mM Tris-鹽酸緩衝液pH7.5中的基質(0.5mg/ml)溶液中加入活化的膠原酶。將所得溶液在35℃培養2小時。通過加入80mM鄰菲繞啉停止基質的酶消化，加入25μg/ml豬胰臟彈性硬蛋白酶溶解於上述Tris-鹽酸緩衝液中的物質，在37℃培養10分鐘。向所得溶液中加入含有70％乙醇、0.67M氯化鈉的170mMTris-鹽酸緩衝液pH9.5，通過在3000g離心20分鐘沉澱未消化的基質。收集上清液，在激發波長495nm，測定波長520nm測定螢光強度，求出抑制活性。IC50是使基質的切斷減少至通過酶單獨完成的切斷的50％所需的試驗化合物的濃度。本發明化合物的抑制活性如表1所示。
表1對MMP-1的抑制活性(IC50值，nM)
試驗例2溶基質素抑制活性的測定按照Twinning的方法[Anal.Biochem，143，P30(1984)]測定本發明化合物對從人成纖維細胞得到的溶基質素的抑制活性。將前溶基質素在37℃與20μg/ml人纖維蛋白溶酶培養2小時後，加入氟磷酸二異丙酯溶液停止反應進行活化。使用螢光素標識的酪蛋白作為基質測定抑制活性。向含有10mM氯化鈣的50mM Tris-鹽酸緩衝液pH7.8中的基質(1mg/ml)溶液中加入活化的溶基質素。將所得溶液在37℃培養2小時。通過加入5％三氯乙酸停止基質的酶消化，通過在3000g離心20分鐘沉澱未消化的基質。收集上清液，加入0.5M Tris-鹽酸緩衝液pH8.5，在激發波長495nm，測定波長520nm測定螢光強度，求出抑制活性。IC50是使基質的切斷減少至通過酶單獨完成的切斷的50％所需的試驗化合物的濃度。本發明化合物的抑制活性如表2所示。
表2對MMP-3抑制活性(IC50值，nM)
試驗例3TNF-α產生抑制作用測定向人單球白血病細胞株U937[使用加入了5％胎牛血清(免疫生物研)的RPMI 1640(日水製藥)，在37℃，5％CO2存在下，在培養器中培養，分別注入到多孔板的各孔中，使之達到1×106個/1ml，之後，在佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(和光製藥)10-7M存在下培養一夜，分化為巨噬細胞樣細胞]單獨添加0.1μg/ml大腸菌0127B8株由來的脂多糖(Sigma)或與本發明化合物同時添加，在37℃，5％CO2存在下，在培養器中培養6小時。培養完成後，收集培養基，在3000rpm離心分離，上清液用純化水稀釋，使用TNF-α測定用試劑盒(Genzyme)進行測定。
試驗例4急性毒性試驗將本發明化合物在注射用蒸餾水中溶解達到10mg/ml的濃度。用該溶液從小鼠尾靜脈以10mg/kg注入，觀察小鼠的狀態8天。
下面顯示含有本發明提供的通式(I)化合物的藥物製劑。
製劑例1(軟膏劑)按照常規方法可製造含有下列成分的軟膏劑。A成分 用量白色凡士林 93g液體石蠟 5g化合物72g全量 100gB成分 用量白色凡士林 94g精製羊毛脂 5g化合物81g全量 100gC 成分 用量白色凡士林 96g化合物11 4g全量 100g製劑例2(滴眼劑)按照常規方法可製造含有下列成分的滴眼劑。A成分用量化合物7 2g氯化鈉 0.33g滅菌純化水 適量全量100mlB成分用量化合物8 5g氯化鈉 0.26g無水磷酸二氫鈉 0.56g無水磷酸一氫鈉 0.28g0.002％氯化新潔爾滅 適量全量100mlC 成分 用量化合物71g氯化鈉 0.33g無水硫酸鈉 0.10g滅菌純化水 適量全量 100mlD 成分 用量化合物8 1g氯化鈉0.33g滅菌純化水適量全量 100ml製劑例3(注射劑)按照常規方法可製造含有下列成分的注射劑。A 成分 用量化合物7 1g注射用蒸餾水 適量全量 100mlB 成分 用量化合物8 2g氯化鈉0.9g注射用蒸餾水 適量全量 100mlC 成分 用量化合物9 1g無水磷酸二氫鈉28mg無水磷酸氫二鈉167mg氯化鈉0.9g注射用蒸餾水 適量全量 100ml製劑例4(片劑)按照常規方法可製造含有下列成分的片劑。A 成分1片中的含有量化合物11100mg乳糖98mg玉米澱粉46mg羥丙基纖維素2mg硬脂酸鎂4mg全量250mgB 成分1片中的含有量化合物7 50mg乳糖120mg玉米澱粉15mg羥丙基纖維素4mg羧甲基纖維素鈣 10mg硬脂酸鎂1mg全量200mg製劑例5(顆粒劑)按照常規方法可製造含有下列成分的顆粒劑。
成分 用量化合物8 2g乳糖 1.85g玉米澱粉 1.1g羥丙基纖維素 50mg全量 5g製劑例6(膠囊劑)按照常規方法可製造含有下列成分的膠囊劑。
成分 用量化合物11 100mg乳糖 35mg玉米澱粉 60mg硬脂酸鎂 5mg全量 200mg下面的符號在本說明書和權利要求書中具有以下意思。
Na＝Nα產業上的可利用性本發明提供的化合物，例如通式(I)化合物，顯示金屬蛋白酶抑制活性，對MMPs和/或TNF-α轉化酶具有優秀的抑制活性，且與現有的化合物相比生物可利用率飛躍性的提高。這些化合物在對組織分解相關疾病使用的情況中，可得到優秀的作用效果，且可期待其治療和/或預防效果。本發明，除了前述說明和實施例中特別記載的以外，也都可實施。鑑於上述教導，本發明有很多改變和變形的可能，因此，這些都在本申請附加的權利要求的範圍內。
權利要求
1.下述通式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 式中，R1表示氫，可取代的芳烷基，具有3個取代基的甲矽烷基，四氫吡喃基，可取代的芳烷氧羰基，可取代的烷氧羰基，可取代的烷基，或羥基保護基，R2表示氫，可取代的芳烷氧羰基，可取代的烷氧羰基，9-芴基甲基氧羰基，或氨基保護基，R3表示氫，羥基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基，R4表示可取代的烷基，或可取代的芳烷基，R5表示氫，可取代的烷基，可取代的芳烷基，或羧基保護基，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，可取代的(C1-C6)亞烷基，或可取代的亞苯基，Y表示-A-B基團或-B基團，A表示可取代的(C1-C6)亞烷基，氧，硫，亞氨基，或可取代的(C1-C6)亞烷基亞氨基，B表示氫，氨基，脒基，磺醯基，醯亞氨基，可取代的咪唑基，可被保護的雙膦醯基甲基，或可被保護的雙膦醯基羥基甲基；R7表示氫，羥基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基，R8表示氫，羥基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基。
2.權利要求1中記載的通式(I)化合物中，R1和R2表示氫，R3表示氫，(C1-C9)烷基，(C3-C7)環烷基取代的(C1-C4)低級烷基，羥基，氨基取代的(C1-C6)烷基，苯基(C1-C4)低級烷基，胍基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，氨基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羧基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，氨基甲醯基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羥基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，胍基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，可被保護的氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羥基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，(C1-C4)低級烷氧羰基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，(C1-C4)低級烷基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)低級醯亞氨基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，芳基甲基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮雜環基取代的(C1-C4)低級烷基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮雜環基取代的(C1-C4)低級烷基，含氧直鏈或支鏈(C1-C8)烷基，芳基磺醯氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，烷基磺醯氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，芳氧基取代的(C1-C4)低級烷基，或羥基取代的(C1-C8)烷基，R4表示(C3-C9)烷基，羥基取代的(C3-C8)烷基，或可取代的芳基(C1-C4)低級烷基，R5表示氫，(C1-C16)烷基，滷原子取代的(C1-C16)烷基，羥基取代的(C1-C16)烷基，(C1-C10)烷氧基取代的(C1-C10)烷基，氨基取代的(C1-C16)烷基，單(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，二(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，(C3-C10)環烷基，(C3-C10)環烷基取代的(C1-C6)烷基，(C2-C16)鏈烯基，(C2-C16)炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氧基取代的(C1-C6)烷基，(C2-C7)烷醯氧基取代的(C1-C6)烷基，具有3個取代基的甲矽烷基，或鄰苯二甲醯亞胺基取代的(C1-C6)烷基，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，(C1-C6)亞烷基，或亞苯基，Y表示-A-B基團或-B基團，B表示氫，氨基，脒基，磺醯基，(C1-C4)低級醯亞氨基，可取代的亞氨苄基，雙膦醯基甲基，四(C1-C4)低級烷基雙膦醯基甲基，三(C1-C4)低級烷基雙膦醯基甲基，雙膦醯基羥基甲基，四苄基雙膦醯基羥基甲基，或(C1-C4)低級烷基取代的咪唑-3-基，A表示氧，(C1-C4)低級亞烷基，亞氨基，或(C1-C4)低級亞烷基亞氨基，R7表示氫，或(C1-C4)低級烷基，R8表示氫，或(C1-C4)低級烷基。
3.上述權利要求1中記載的通式(I)化合物中，R1和R2表示氫，R3表示氫，羥基，甲基，異丁基，氨基丙基，苯基丙基，胍基苯基丙基，氨基苯基丙基，羥基苯基丙基，羧基苯基丙基，氨基甲醯基苯基丙基，氨基甲基苯基丙基，胍基甲基苯基丙基，羥基甲基苯基丙基，氨基甲基苄基，甲苯磺醯胺甲基苄基，甲磺醯胺甲基苄基，異丁基亞氨基甲基苄基，鄰苯二甲醯亞胺甲基苄基，苯氧乙基，氨基戊基，亞氨代乙醯基亞氨基戊基，異丁基亞氨基戊基，吡啶甲基亞氨基戊基，甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，羥辛基，丁氧乙基，異丁氧基乙基，嗎啉基丙基，(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)丙基，環己基丙基，或哌啶子基丙基，R4表示萘甲基，苯基丙基，異丁基，叔丁基，異丙基，或羥基辛基，R5表示氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正己基，正戊基，新戊基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，金剛烷基，2，2，2-三氯乙基，2-氯乙基，2-羥基乙基，甲氧甲基，甲氧乙基，苄氧甲基，苄氧乙基，2-甲氧乙氧乙基，2-氨基乙基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，環己基，環己基甲基，烯丙基，肉桂基，2-丙炔基，苯基，4-甲氧苯基，4-溴苯基，三苯甲基，二苯甲基，乙醯氧甲基，乙醯氧乙基，三乙基甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基，或鄰苯二甲醯亞胺甲基，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，或亞苯基，Y表示-A-B基團或-B基團，B表示氨基，脒基，亞氨代乙醯基，磺醯基，亞氨代丙醯基，亞氨苄基，雙膦醯基甲基，四乙基雙膦醯基甲基，三乙基雙膦醯基甲基，四甲基雙膦醯基甲基，三甲基雙膦醯基甲基，雙膦醯基羥基甲基，四苄基雙膦醯基羥基甲基，或2-甲基咪唑-3-基，A表示氧，亞氨基，亞甲基亞氨基或亞甲基，R7表示氫，或甲基，R8表示氫，或甲基。
4.下述通式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 式中，R1～R4和R6～R8定義與權利要求1中記載的相同，R5表示氫。
5.權利要求4中記載的通式(I)化合物中，R1和R2表示氫，R3表示氫，(C1-C9)烷基，(C3-C7)環烷基取代的(C1-C4)低級烷基，羥基，氨基取代的(C1-C6)烷基，苯基(C1-C4)低級烷基，胍基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，氨基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羧基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，氨基甲醯基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羥基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，胍基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，可被保護的氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羥基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，(C1-C4)低級烷氧羰基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，(C1-C4)低級烷基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)低級醯亞氨基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，芳基甲基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮雜環基取代的(C1-C4)低級烷基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮雜環基取代的(C1-C4)低級烷基，含氧直鏈或支鏈(C1-C8)烷基，芳基磺醯氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，烷基磺醯氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，芳氧基取代的(C1-C4)低級烷基，或羥基取代的(C1-C8)烷基，R4表示(C3-C9)烷基，羥基取代的(C3-C8)烷基，或可取代的芳基(C1-C4)低級烷基，R5表示氫，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，(C1-C6)亞烷基，或亞苯基，Y表示-A-B基團或-B基團，B表示氫，氨基，脒基，磺醯基，(C1-C4)低級醯亞氨基，可取代的亞氨苄基，雙膦醯基甲基，四(C1-C4)低級烷基雙膦醯基甲基，三(C1-C4)低級烷基雙膦醯基甲基，雙膦醯基羥基甲基，四苄基雙膦醯基羥基甲基，或(C1-C4)低級烷基取代的咪唑-3-基，A表示氧，(C1-C4)低級亞烷基，亞氨基，或(C1-C4)低級亞烷基亞氨基，R7表示氫，或(C1-C4)低級烷基，R8表示氫，或(C1-C4)低級烷基。
6.權利要求4中記載的通式(I)化合物中，R1和R2表示氫，R3表示氫，羥基，甲基，異丁基，氨基丙基，苯基丙基，胍基苯基丙基，氨基苯基丙基，羥基苯基丙基，羧基苯基丙基，氨基甲醯基苯基丙基，氨基甲基苯基丙基，胍基甲基苯基丙基，羥基甲基苯基丙基，氨基甲基苄基，甲苯磺醯胺甲基苄基，甲磺醯胺甲基苄基，異丁基亞氨基甲基苄基，鄰苯二甲醯亞胺甲基苄基，苯氧乙基，氨基戊基，亞氨代乙醯基亞氨基戊基，異丁基亞氨基戊基，吡啶甲基亞氨基戊基，甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，羥辛基，丁氧乙基，異丁氧基乙基，嗎啉基丙基，(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)丙基，環己基丙基，或哌啶子基丙基，R4表示萘甲基，苯基丙基，異丁基，叔丁基，異丙基，或羥基辛基，R5表示氫，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，或亞苯基，Y表示-A-B基團或-B基團，B表示氨基，脒基，亞氨代乙醯基，磺醯基，亞氨代丙醯基，亞氨苄基，雙膦醯基甲基，四乙基雙膦醯基甲基，三乙基雙膦醯基甲基，四甲基雙膦醯基甲基，三甲基雙膦醯基甲基，雙膦醯基羥基甲基，四苄基雙膦醯基羥基甲基，或2-甲基咪唑-3-基，A表示氧，亞氨基，亞甲基亞氨基或亞甲基，R7表示氫，或甲基，R8表示氫，或甲基。
7.下述通式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 式中，R1～R4和R6～R8定義與權利要求1中記載的相同，R5表示可取代的烷基，可取代的芳烷基，或羧基保護基。
8.權利要求7中記載的通式(I)化合物中，R1和R2表示氫，R3表示氫，(C1-C9)烷基，(C3-C7)環烷基取代的(C1-C4)低級烷基，羥基，氨基取代的(C1-C6)烷基，苯基(C1-C4)低級烷基，胍基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，氨基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羧基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，氨基甲醯基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羥基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，胍基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，可被保護的氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，羥基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，(C1-C4)低級烷氧羰基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，(C1-C4)低級烷基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)低級醯亞氨基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，芳基甲基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮雜環基取代的(C1-C4)低級烷基亞氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮雜環基取代的(C1-C4)低級烷基，含氧直鏈或支鏈(C1-C8)烷基，芳基磺醯氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，烷基磺醯氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，芳氧基取代的(C1-C4)低級烷基，或羥基取代的(C1-C8)烷基，R4表示(C3-C9)烷基，羥基取代的(C3-C8)烷基，或可取代的芳基(C1-C4)低級烷基，R5表示(C1-C16)烷基，滷原子取代的(C1-C16)烷基，羥基取代的(C1-C16)烷基，(C1-C10)烷氧基取代的(C1-C10)烷基，氨基取代的(C1-C16)烷基，單(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，二(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，(C3-C10)環烷基，(C3-C10)環烷基取代的(C1-C6)烷基，(C2-C16)鏈烯基，(C2-C16)炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氧基取代的(C1-C6)烷基，(C2-C7)烷醯氧基取代的(C1-C6)烷基，具有3個取代基的甲矽烷基，或鄰苯二甲醯亞胺基取代的(C1-C6)烷基，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，(C1-C6)亞烷基，或亞苯基，Y表示-A-B基團或-B基團，B表示氫，氨基，脒基，磺醯基，(C1-C4)低級醯亞氨基，可取代的亞氨苄基，雙膦醯基甲基，四(C1-C4)低級烷基雙膦醯基甲基，三(C1-C4)低級烷基雙膦醯基甲基，雙膦醯基羥基甲基，四苄基雙膦醯基羥基甲基，或(C1-C4)低級烷基取代的咪唑-3-基，A表示氧，(C1-C4)低級亞烷基，亞氨基，或(C1-C4)低級亞烷基亞氨基，R7表示氫，或(C1-C4)低級烷基，R8表示氫，或(C1-C4)低級烷基。
9.權利要求7中記載的通式(I)化合物中，R1和R2表示氫，R3表示氫，羥基，甲基，異丁基，氨基丙基，苯基丙基，胍基苯基丙基，氨基苯基丙基，羥基苯基丙基，羧基苯基丙基，氨基甲醯基苯基丙基，氨基甲基苯基丙基，胍基甲基苯基丙基，羥基甲基苯基丙基，氨基甲基苄基，甲苯磺醯胺甲基苄基，甲磺醯胺甲基苄基，異丁基亞氨基甲基苄基，鄰苯二甲醯亞胺甲基苄基，苯氧乙基，氨基戊基，亞氨代乙醯基亞氨基戊基，異丁基亞氨基戊基，吡啶甲基亞氨基戊基，甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，羥辛基，丁氧乙基，異丁氧基乙基，嗎啉基丙基，(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)丙基，環己基丙基，或哌啶子基丙基，R4表示萘甲基，苯基丙基，異丁基，叔丁基，異丙基，或羥基辛基，R5表示甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正己基，正戊基，新戊基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，金剛烷基，2，2，2-三氯乙基，2-氯乙基，2-羥基乙基，甲氧甲基，甲氧乙基，苄氧甲基，苄氧乙基，2-甲氧乙氧乙基，2-氨基乙基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，環己基，環己基甲基，烯丙基，肉桂基，2-丙炔基，苯基，4-甲氧苯基，4-溴苯基，三苯甲基，二苯甲基，乙醯氧甲基，乙醯氧乙基，三乙基甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基，或鄰苯二甲醯亞胺甲基，R6表示氫，羥基，氨基，或-X-Y基團，X表示氧，亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，或亞苯基，Y表-A-B基團或-B基團，B表示氨基，脒基，亞氨代乙醯基，磺醯基，亞氨代丙醯基，亞氨苄基，雙膦醯基甲基，四乙基雙膦醯基甲基，三乙基雙膦醯基甲基，四甲基雙膦醯基甲基，三甲基雙膦醯基甲基，雙膦醯基羥基甲基，四苄基雙膦醯基羥基甲基，或2-甲基咪唑-3-基，A表示氧，亞氨基，亞甲基亞氨基或亞甲基，R7表示氫，或甲基，R8表示氫，或甲基。
10.選自下述通式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物的製備方法， 式中，R1～R8具有與權利要求1中記載的相同的定義，R9與上述R5定義相同，或表示保護的羥基取代的(C1-C10)烷基，保護的氨基取代的(C1-C16)烷基，或保護的單(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，R10表示可取代的烷基，可取代的芳烷基，或羧基保護基，R11與上述R3定義相同，或表示保護的羥基，保護的胍基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，保護的氨基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，硝基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，保護的氨基取代的(C1-C6)烷基，硝基取代的(C1-C6)烷基，保護的羧基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，保護的羥基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，保護的胍基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，保護的氨基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，保護的羥基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，保護的羧基取代的(C1-C4)低級烷基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，含有保護的羥基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基，或氰基取代的苯基(C1-C4)低級烷基，R12與上述R4定義相同，或表示保護的羥基取代的(C1-C8)烷基，R13與上述R6定義相同，或表示保護的氨基，保護的羥基，-X-E基團或-X-A-E基團，這裡，X和A與前述定義相同，E表示硝基，氰基，氨基，羧基，羥基(C1-C11)烷基，保護的氨基，保護的胍基，保護的脒基，保護的醯亞氨基，保護的亞氨苄基，保護的雙膦醯基甲基，保護的雙膦醯基羥甲基，或保護的(C1-C11)烷基取代的咪唑-3-基；其特徵在於，將下述通式(IV) 所示的化合物的CO2R10部分選擇性地轉換為含有醯胺鍵的部分，可根據需要分別將R9，R11，R12和R13轉化為目的官能基R5，R3，R4和R6，或將上述通式(IV)所示化合物，根據需要分別將R9，R11，R12和R13轉化為目的官能基R5，R3，R4和R6，然後將CO2R10部分轉換為含有醯胺鍵的部分。
11.權利要求10記載的製備方法，其中權利要求10中記載的通式(IV)中，R9與上述R5定義相同，或表示保護的羥基乙基，保護的羥基丙基，保護的羥基丁基，保護的氨基乙基，保護的氨基丙基，保護的氨基丁基，保護的甲基氨基乙基，保護的甲基氨基丙基，或保護的甲基氨基丁基，R10表示(C1-C6)烷基，苄基，取代的苄基，苯甲醯甲基，或2，2，2-三氯乙基，R11與上述R3定義相同，或表示保護的胍基苯基丙基，保護的氨基苯基丙基，硝基苯基亞丙基，保護的氨基丙基，硝基丙基，保護的羥基苯基丙基，保護的羧基苯基丙基，保護的氨基甲基苯基丙基，保護的胍基甲基苯基丙基，保護的羥基甲基苯基丙基，保護的氨基甲基苄基，氰基苯基丙基，保護的氨基戊基，氰基苄基，保護的羥基辛基，或硝基戊基，R12與上述R4定義相同，或表示保護的羥基辛基，R13與上述R6定義相同，或表示保護的氨基，保護的羥基，-X-F基團或-X-A-F基團，這裡，X和A與前述定義相同，F表示硝基，氰基，氨基，羧基，羥基甲基，保護的氨基，保護的胍基，保護的脒基，保護的亞氨代乙醯基，保護的亞氨代丙醯基，保護的亞氨苄基，保護的雙膦醯基甲基亞氨基，或保護的雙膦醯基羥甲基。
12.選自下述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物的製備方法， 式中，R1～R8與權利要求1中定義相同，R9、R11～R13與權利要求10中定義相同；其特徵在於，將下述通式(V) 所示的含有異羥肟酸骨架的琥珀酸衍生物和下述通式(III) 所示的胺衍生物反應，得到下述通式(VI) 所示的化合物，根據需要，分別將R9，R11，R12和R13轉化為目的官能基R5，R3，R4和R6。
13.藥物和/或獸藥用組合物，其特徵在於，含有選自下述通式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物和製藥學中可接受的載體 式中，R1～R8定義同權利要求1。
14.金屬蛋白酶抑制劑，其特徵在於，含有選自權利要求1中記載的通式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物，其中R1～R8定義同權利要求1。
15.權利要求14中記載的抑制劑，其特徵在於，金屬蛋白酶是基質金屬蛋白酶中的一種，抑制劑是基質金屬蛋白酶抑制劑。
16.權利要求14中記載的抑制劑，其特徵在於，金屬蛋白酶是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)轉化酶中的一種，抑制劑是TNF-α轉化酶抑制劑。
17.與組織分解相關疾病的預防和/或治療藥，其特徵在於，含有選自權利要求1中記載的通式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的化合物，其中R1～R8定義同權利要求1。
18.下述通式(VI)所示化合物或其鹽； 式中，R1，R2，R7和R8與權利要求1中定義相同，R9、R11～R13與權利要求10中定義相同。
19.下述通式(IV)所示化合物或其鹽； 式中，R7和R8與權利要求1中定義相同，R9～R13與權利要求10中定義相同。
20.下述通式(IV)所示化合物或其鹽的製備方法， 式中，R7和R8與權利要求1中定義相同，R9～R13與權利要求10中定義相同；其特徵在於使下述通式(II) 所示琥珀酸衍生物與下述通式(III) 所示胺衍生物反應。
21.下述通式(III)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 式中，R7和R8與權利要求1中定義相同，R9和R13與權利要求10中定義相同。
全文摘要
本發明提供了不僅具有高金屬蛋白酶抑制活性,且飛躍性地提高了口服吸收性等在生物體內的藥物或生理活性,作為藥物是有用的化合物,其製備中間體及其製備方法。右邊通式(I),[式中,R
文檔編號C07C233/00GK1353689SQ00808421
公開日2002年6月12日 申請日期2000年5月17日 優先權日1999年5月17日
發明者藤澤哲則, 小竹慎二郎, 伊藤元, 安田純子, 大谷美和, 森川忠則 申請人:第一精密化學株式會社