新穎的嘧啶衍生物和它們在治療癌症和其它疾病中的用途的製作方法

2023-07-01 03:53:26 2

專利名稱：新穎的嘧啶衍生物和它們在治療癌症和其它疾病中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的嘧啶衍生物，更尤其涉及充當TLR7激動劑的新穎的嘧啶衍生物。本發明還涉及製備此類嘧啶衍生物的方法和在其製備中的新穎中間體、包含此類嘧啶衍生物的藥物組合物、此類嘧啶衍生物在製備藥物中的用途和此類嘧啶衍生物在治療通過 TLR7介導的病症中的用途，例如變應性疾病、自身免疫疾病、病毒病，尤其是癌症。
背景技術：
Toll樣受體(TLR)在各種免疫細胞(包括巨噬細胞和樹突細胞(DC))上表達。TLR 識別病原體上的分子基序(稱為病原體相關的分子模式(PAMP)) (I)0迄今為止，已經在人中鑑定了 13種TLR，這些包括限制在細胞表面的TLR 1、2、4、5和6，和在核內體中表達的 TLR 3、7、8和9。不同的TLR識別不同的病原體衍生的配體，例如TLR 2 (細菌脂蛋白)、3 (雙鏈RNA/聚(I C))、4 (脂多糖),5(鞭毛蛋白)、7 (單鏈RNA)和9 (含有CpG的DNA) (2)。在抗原呈遞細胞(例如DC)上連接TLR導致促炎細胞因子的產生、DC成熟和致敏(priming) 適應性免疫系統(3)。TLR7和TLR9通過漿細胞樣樹突細胞(pDC)來表達，並且配體識別導致幹擾素-a (INF-α)的分泌0)。探究TLR的活化效果的臨床前研究(使用細菌或病毒組分，作為單療法給藥(dosed)和/或與抗腫瘤藥劑聯合給藥)已經在各種鼠腫瘤模型中顯示了腫瘤生長抑制(5)。已經描述了數種小分子TLR7激動劑，包括咪唑並喹啉(咪喹莫德)，其用於治療許多皮膚病症，例如生殖器疣、觸染性軟疣和黑素瘤。就黑素瘤而言，在皮膚轉移性黑素瘤和惡性小痣中局部施用咪喹莫德(Aldara，Graceway Pharmaceuticals, Bristol, TN)顯示了治療反應(6)，並且已經批准用於治療表淺性基底細胞癌(BCC) (7)。臨床前和臨床研究表明，咪喹莫德可能通過1型IFN和IFN-誘導基因的誘導作用而起作用，其進而可以直接影響腫瘤細胞生長和/或適應性免疫系統的控制(harness)組分(6，7)。852A是另一種咪唑並喹啉，其與咪喹莫德不同，其適合於全身給藥。目前，在許多癌症適應症(包括黑素瘤) 中，852A處於二期臨床試驗(8)。然而，在治療疾病(例如癌症)中仍然需要更有效的進一步的TLR7激動劑，與其它已知的TLR7激動劑(例如852A)比較，它們具有優異的效力和/或有利的物理性能(例如，滲透性更高和/或血漿蛋白結合更低)和/或有利的毒性特性(profiles)和/或有利的代謝特性。正如現在本文所證明的，本發明的嘧啶衍生物能夠在體外活化TLR7。由於這種活性，預期本發明的嘧啶衍生物在預防或治療人的疾病(例如癌症)中具有價值，或者作為單療法或者與其它化療劑或放射治療方案聯合。發明概述根據本發明的第一個方面，因此提供式(I)化合物或其可藥用鹽
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽
2.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中X代表-CH2-。
3.根據權利要求1或權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R1代表Cp6烷基。
4.根據權利要求1至3中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R2代表氫。
5.根據權利要求1至3中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R2代表苯基，其中所述苯基任選被1、2或3個選自R6的取代基取代。
6.根據權利要求1至5中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R3代表甲基。
7.根據權利要求1至6中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R4代表Cp6烷氧基。
8.根據權利要求1至6中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R4代表氫。
9.根據權利要求1至8中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R4在相對於連接基-X-的苯基環的鄰位鍵合。
10.根據權利要求1至9中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中q代表1、2或3。
11.根據權利要求1至10中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中q代表2或3。
12.根據權利要求1至11中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中L1代表-(CR9Rltl) m-、-CH = CH- (CR9R10) Γ 或-C 三 C- (CR9R10) Γ。
13.根據權利要求1至11中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中L1代表-O-(CR9Rltl)P
14.根據權利要求1至13中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中L1在相對於連接基-X-的苯基環的對位鍵合。
15.根據權利要求1至13中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中L1在相對於連接基-X-的苯基環的間位鍵合。
16.根據權利要求1至8或10至13中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中L1在相對於連接基-χ-的苯基環的鄰位鍵合。
17.根據權利要求1至16中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R5代表NR11R12或包含1、2或3個獨立地選自0、N或S的雜原子的單環4、5、6或7元雜環，其中所述雜環任選被1、2或3個選自R7的取代基取代。
18.根據權利要求1至17中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R5代表NR11R12,R11和 R12都代表甲基。
19.藥物組合物，其包含根據權利要求1至18中任一項的化合物或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或載體。
20.根據權利要求1至18中任一項的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
21.根據權利要求1至18中任一項的化合物或其可藥用鹽，其用於治療癌症。
22.根據權利要求1至18中任一項的化合物或其可藥用鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療癌症。
23.在需要此類治療的溫血動物例如人中治療癌症的方法，其包括給予所述動物有效量的權利要求1至18中任一項所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物其中L1、R1、R2、R3、R4和X如說明書中所定義。本發明還涉及製備此類化合物的方法、含有它們的藥物組合物和它們在治療疾病例如癌症中的用途。
文檔編號A61P35/00GK102482233SQ201080033824
公開日2012年5月30日 申請日期2010年5月20日 優先權日2009年5月21日
發明者N·J·貝內特, S·託姆, T·麥金納利 申請人:大日本住友製藥株式會社, 阿斯利康(瑞典)有限公司