具有胰脂肪酶抑制活性的單苄基異喹啉類生物鹼衍生物的製備及應用的製作方法
2023-07-01 08:14:06 1
具有胰脂肪酶抑制活性的單苄基異喹啉類生物鹼衍生物的製備及應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一類具有胰脂肪酶抑制活性的單苄基異喹啉類生物鹼衍生物。該類化合物以不同取代的苯甲醛為起始原料，通過醚化、Henry反應、共軛雙鍵還原、醯化、Bischler-Napieralski環合和碳氮雙鍵還原後成鹽即得到目標產物。其中部分目標產物可作為中間體再經脫甲基、脫苄基、氮烷基化和醯化反應可得到更豐富取代基的目標產物。本法原料來源簡單易得，反應條件溫和，製備周期短，很好的解決了荷葉中微量生物鹼的提取的缺陷。目標化合物體外酶活性篩選試驗結果顯示除少數化合物外均有一定的胰脂肪酶抑制活性，且部分化合物表現出較好活性，可望用於降脂減肥藥物的製備。
【專利說明】具有膜脂肋酶抑制活性的單節基異喧嘟類生物鹼衍生物的 製備及應用 -、【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及到荷葉中一類單予基異唾晰生物鹼衍生物， 該類化合物可作為膜脂肪酶抑制劑，可有望應用於降脂減服藥物的製備。 二、【背景技術】
[0002] 服胖是指體內脂肪堆積過多和（或）分布異常所致的體重增加，它是由遺傳因素 和環境因素及飲食習慣等共同作用所導致的一種慢性代謝性疾病。服胖不僅體型不美，而 且存在許多隱患，常與2型糖尿病、高血壓、血脂異常、痛風、膽結石、動脈粥樣硬化、冠也病 等集結出現，已逐漸成為世界性健康問題之一。
[0003] 膜脂肪酶是一種由膜腺分泌的脂肪分解酶，在消化甘油H醋中起著重要作用，它 可W消化食物中50%?70%膳食脂肪類。脂肪酶抑制劑通過與胃和小腸中的脂肪酶的活 性部分相結合，抑制胃/膜脂肪酶的活性，減少食物中脂類物質（主要是甘油H脂）的消化 和吸收。而脂肪酶抑制劑發揮作用後，隨同結合的脂肪酶被排出體外，不會對機體造成代謝 負擔和長期影響，從而達到減少脂肪吸收、控制和治療服胖的目的。
[0004] 目前唯一被廣泛接受的非中樞作用減服藥是由羅氏公司研製的奧利司他，它對胃 腸道脂肪酶具有很強的抑制作用，通過共價鍵結合脂肪酶活性位點上的絲氨酸殘基發揮抑 制即可阻斷膳食中脂肪的吸收。長期服用該藥物的同時，再結合低熱量膳食，可抑制約30% 膳食脂肪的吸收，主要不良反應為胃腸道不適，包括腹脹排氣、內急、脂肪瀉、排便次數增加 等。
[0005] 人們在對化學減服藥的安全性普遍擔憂的同時，中藥及天然藥逐漸引起人們的興 趣。中草藥在減服降脂方面資源豐富、效果明顯、副作用小、具有得天獨厚的優勢，目前植物 中提取抑制脂肪酶活性成分的報導較多。荷葉是睡蓮科蓮屬植物蓮的葉片，荷葉具有減服 降脂作用，《本草綱目》中就有"荷葉服之，令人瘦劣"的記載。現代臨床已廣泛將荷葉應用 於服胖症及高血脂症的治療，並取得較好療效，其主要活性成分為生物鹼，且荷葉中單予基 異唾晰型生物鹼較阿樸菲型、氧化阿樸菲型等生物鹼活性好，由於荷葉中此類生物鹼含量 微少，因此通過全合成的方法得到荷葉中單予基異唾晰生物鹼衍生物，研究開發具有膜脂 肪酶抑制活性的膜脂肪酶抑制劑，不僅可應用於降脂減服藥物的製備，而且具有良好的市 場前景。 H、
【發明內容】
[0006] 本發明旨在提供一系列單予基異唾晰類生物鹼衍生物及其製備方法，所要解決的 技術問題是遽選活性較高的化合物作為膜脂肪酶抑制劑。本發明解決技術問題採用如下技 術方案：
[0007] 本發明的荷葉中單予基異唾晰類生物鹼衍生物結構通式（I)表示：
[0008]
【權利要求】
1. 荷葉中單苄基異喹啉類生物鹼衍生物，其特徵結構通式由通式（I)表示：
式中R表示H、-Bn或Cl?12的烷烴基，脂肪醯基或者芳香醯基；Ri、R2、R3表示H、-OH、-OR。；所述的Rtl為芳香烴或Cl?12的烷烴基。
2. 根據權利要求1所述的單苄基異喹啉類生物鹼衍生物的製備方法，包括： (I) 通過對不同取代的羥基苯甲醛類化合物在2-丁酮作溶劑，碳酸鉀做縛酸劑，碘化 鉀做催化劑與不同滷代烷烴反應生成不同的烷氧基取代的苯甲醛衍生物； (II) 苯甲醛類化合物在無水乙酸鈉，甲胺鹽酸鹽的作用與硝基甲烷縮合生成β-硝基 苯乙烯類化合物； (III) β-硝基苯乙烯類化合物在氫化鋁鋰或者鋅粉鹽酸作用下還原成β-苯乙胺類 化合物； (IV) β-苯乙胺類化合物與苯乙醯氯在5%NaOH鹼水下室溫攪拌合成醯胺類化合物； (V) 醯胺類化合物在三氯氧磷作用下，在甲苯或二氯甲烷回流條件下環合成亞胺類化 合物； (VI) 亞胺類化合物經硼氫化物作用還原成單苄基異喹啉類化合物； (VII) 將上述化合物做中間體經過脫苄基或者脫甲基可生成含有羥基取代的單苄基異 喹啉類衍生物； (VIII) 單苄基異喹啉類化合化合物經過氮烷基化或醯基化合成氮原子上具有不同取 代基團的單苄基異喹啉類衍生物。
3. 根據權利要求1-2所述的單苄基異喹啉生物鹼衍生物，其藥學上可接受的鹽包括通 式（I)化合物與下列酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸等。
4. 根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於：步驟I中，醚化反應中原料與滷代烷 烴的摩爾比為I: 1?5,將苯環上羥基衍生成苄氧基時，可以選擇無水乙醇作溶劑，後處 理時過量的氯化苄選擇用三乙胺反應除掉；步驟II中的Henry反應溫度20?30°C，；步驟 III中對於熔點低於80°C的β-硝基苯乙烯類化合物需使用氫化鋁鋰還原，以無水四氫呋 喃或者無水乙醚做溶劑，氫化鋁鋰用量為原料的2?8當量；選用鋅粉鹽酸還原，溶劑為乙 醇：水（1?5 : 1)，鹽酸分3次加入，先加入鋅粉，乙醇，水，然後加入少量鹽酸，再加入原 料，再加部分鹽酸，溫度會升至35°C左右，升溫至50°C左右，再加入部分鹽酸溫度在50°C回 流，反應時間3?6h;步驟IV中溶劑以5%氫氧化鈉作溶劑優於三乙胺；步驟V中以甲苯 或者無水二氯甲烷做溶劑，需氮氣保護；步驟VI中以甲醇作溶劑，冰浴硼氫化鉀等硼氫化 物做還原劑；步驟VII脫苄基時在濃鹽酸：甲醇（1?3 : 1)的條件下回流12h，可以完全 脫去苄基，在此條件下甲基不會被脫掉；氫溴酸的回流條件下可以脫去甲基；步驟VIII氮 原子上醯化反應同於步驟IV，氮烷基化以乙腈作溶劑，碳酸鉀做鹼，碘化鉀做催化試劑，力口 入1?3摩爾比的滷代烷經，回流16h以上。
5. 根據權利要求1所述的單苄基異喹啉類生物鹼衍生物均具有一定的胰脂肪酶抑制 活性。
6. 根據權利要求5具有較好胰脂肪酶抑制活性的化合物，其特徵在於：R為烴基長鏈或 芳香基團、RpR2為不少於三個碳的鏈狀或含支鏈烷氧基。
7. 根據權利要求6所述長鏈烷烴、長鏈烷氧基或芳香基取代位置在R、R1或R2處任意 單取代或多取代均可。
8. 根據權利要求1-7所述的單苄基異喹啉類生物鹼衍生物可作為胰脂肪酶抑制劑的 應用。
9. 根據權利要求5-8化合物的應用，胰脂肪酶抑制劑可用於降脂減肥藥物的製備。
【文檔編號】C07D217/02GK104447544SQ201410562433
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年10月17日 優先權日:2014年10月17日
【發明者】蔣建勤, 鄒紀龍, 田豐, 王誼 申請人:中國藥科大學