源自胖大海的天然膨脹性基質在滲透泵製劑中的用途
2023-06-23 19:22:41
源自胖大海的天然膨脹性基質在滲透泵製劑中的用途
【專利摘要】本發明屬藥物製劑領域，具體涉及一種源自胖大海的天然膨脹性基質作為滲透活性物質或膨脹性推動劑在滲透泵製劑中的用途。胖大海的中層種皮浸水成海綿狀的膨脹性基質，具有較強的吸水性，吸水膨脹程度高，膨脹後形成的溶液具有適宜的黏度。將源自胖大海的天然膨脹性基質用於單層滲透泵片，具有滲透活性作用，促進藥物釋放；將源自胖大海的天然膨脹性基質用於雙層滲透泵片，具有推動劑的作用，推進藥物釋放。
【專利說明】源自胖大海的天然膨脹性基質在滲透泵製劑中的用途
【技術領域】
[0001] 本發明屬於藥物製劑領域，具體而言，本發明涉及一種源自胖大海的天然膨脹性 基質作為滲透活性物質或膨脹性推動劑在滲透泵製劑中的用途。
【背景技術】
[0002] 滲透泵控釋片作為緩控釋製劑的典型代表之一，是以滲透壓作為釋藥能源，以零 級釋放動力學為特徵的一種製劑。滲透泵製劑在體內釋藥的最大特點，除均勻恆定外，其 釋藥速率不受介質環境pH值、胃腸道蠕動、胃排空時間等因素的影響。與其它緩控釋製劑 相比，在減少服藥次數的同時，能更有效的降低血藥濃度波動程度，且更易於達到體內外相 關，是迄今為止口服控釋製劑中最為理想的一種。滲透泵片根據其結構大致分為單室滲透 泵、推-拉滲透泵、結腸靶向釋藥滲透泵、液態滲透泵、微孔膜滲透泵等。單室滲透泵是最簡 單的滲透泵，它由外層和內層兩部分組成：外層是具有釋藥小孔的半透膜，內層是由輔料和 主藥組成的片芯，藥物通過半透膜上的釋藥小孔不斷地釋放出來，達到了控釋的作用。水溶 性藥物一般多製成單室滲透泵即可，這和滲透泵的釋藥原理有關。難溶性藥物則較複雜，通 常採取推-拉型滲透泵技術，將藥物與高分子混合為含藥層，其吸水後以混懸液形式被助 推層高分子推出釋藥孔，達到恆速釋藥的目的。
[0003] 推動劑在滲透泵製劑中具有重要作用，常用的為合成親水性高分子材料，其吸水 後交聯結構逐漸打開使得體系膨脹、產生壓力並推動含藥層混懸液經小孔釋出。此類材料 常用的有聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、卡波姆、羧甲纖維素鈉、聚維酮等。其中聚氧乙烯因其自 身具有良好的流動性、可壓性、粒度及其分布等，而被認為是製備滲透泵片的優良輔料。通 過選擇適宜的高分子膨脹材料種類和用量，控制其吸水速率和吸水後的膨脹應力，能夠調 節釋藥速率達到預定值，且在一定時間內保持均勻穩定。相對分子量分布較廣（10?800 萬）的不同型號的聚氧乙烯，是目前用作片芯滲透活性物質的主要高分子材料。近來，殼聚 糖-聚丙烯酸共聚物因具有較高的膨脹力和膨脹率，分別用於微孔型和推拉式滲透泵。從 自然界存在的、具有理想吸水膨脹性能的天然基質中，尋找合適的片芯滲透活性物質，對於 滲透泵製劑的產業發展具有重要意義。
[0004] 胖大海（Boat-fruited sterculia seed)又名通大海、安南子、大發等，為梧桐科 蘋婆屬燈籽萍婆的成熟種子，胖大海外層種皮極薄，質脆，易脫落。中層種皮較厚，黑褐色， 質松易碎，遇水膨脹成海綿狀。斷面可見散在的樹脂狀小點。內層種皮可與中層種皮剝離， 稍革質，內有2片肥厚胚乳，廣卵形；子葉2枚，菲薄，緊貼於胚乳內側，與胚乳等大。胖大 海種皮含半乳糖約15. 06%，戊糖(主要是阿拉伯糖）24. 7%，還含有活性成分胖大海素(蘋婆 素 sterculin)及Ca、Mg、Zn、Fe等微量兀素。胚乳含西黃蓍膠粘素（bassorin)約59. 04%, 綠色揮髮油和收斂性物質分別為1. 06%和1. 6%左右；種仁主含脂肪類物質約2. 98%，可見 胖大海的功能性成分主要為多糖類物質。目前，我國胖大海銷量基本與產出國產量持平， 在2010年的銷量更是達到1000噸，且絕大部分都是銷向工廠，如藥廠用於生產含片、喉寶， 茶廠用於生產涼茶、涼粉等，而這些工廠利用到的成分都是胖大海水溶性物質，海綿狀膠體 (胖大海膨脹性基質）則都是以下腳料的形式被棄除。
[0005] 2010版中國藥典在胖大海性狀中描述"中層種皮較厚，黑褐色，質松易碎，遇水膨 脹成海綿狀"。本草綱目拾遺載："胖大海出安南大洞山，產至陰之地，其性純陰，故能治六經 之火，土人名曰安南子，又名大洞果，形似幹青果，皮色黑黃，起皺紋，以水泡之，層層脹大如 浮藻然"。胖大海具清熱、潤肺、利咽、解毒的功能，主治乾咳無痰、喉痛、音啞、目赤、牙痛、痔 瘡瘻管等。臨床常用於抑菌、抑病毒、緩瀉、鎮痛、抗炎、免疫等藥理作用。截至2013年1月， 從中國專利資料庫和美國專利資料庫進行檢索，尚未發現將胖大海膨脹性基質作為滲透泵 製劑的滲透活性物質或膨脹性推動劑應用的報導。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在於提供一種源自胖大海的天然膨脹性基質作為滲透活性物質或 膨脹性推動劑在滲透泵製劑中的應用。本發明利用胖大海具有較強的吸水膨脹特性和適宜 的黏性，提取出胖大海的中層種皮部分，即胖大海浸水成海綿狀的膨脹性基質，同時利用單 層和雙層滲透泵的原理，製備了以胖大海膨脹性基質作為滲透活性物質的單層滲透泵片以 及以胖大海膨脹性基質作為膨脹性推動劑的雙層滲透泵片，驗證了胖大海膨脹性基質作為 滲透泵的滲透活性物質或膨脹性推動劑具有可行性。
[0007] 本發明提供了一種滲透泵推動劑，其特徵在於：所述滲透泵推動劑為源自胖大海 的天然膨脹性基質。
[0008] 所述源自胖大海的天然膨脹性基質為胖大海的中層種皮部分，其含有能發揮膨脹 作用的成分，可以是胖大海中層種皮粉末、胖大海中層種皮分離物，優選胖大海中層種皮分 離物。
[0009] 所述胖大海天然膨脹性基質的主要成分包含多糖類物質、胖大海膠和西黃耆膠粘 素等，所述多糖類物質的主要單糖組成為：木糖、阿拉伯糖、半乳糖和鼠李糖等。
[0010] 所述胖大海天然膨脹性基質，其理化性質特徵在於其遇水迅速吸水膨脹，吸水量 較大；膨脹程度較高，膨脹持續時間較長；吸水膨脹充分後的溶液具有一定的黏度。胖大海 天然膨脹性基質的吸水能力為自身重量的10-100倍，胖大海天然膨脹性基質的〇. 5wt%水 溶液的黏度為l_5mPa · s。
[0011] 胖大海膨脹性基質可以通過如下方法製備：
[0012] 將胖大海直接剝離刮去外皮，削下中層種皮部分，研磨成細粉；
[0013] 或者，將胖大海整體研磨成粉後，浸泡於水中篩選出具有膨脹性的基質，乾燥研磨 成細粉；
[0014] 或者，將胖大海浸於水中，至胖大海呈膨脹狀態，除皮、去核，分離出中層種皮部 分，乾燥研磨成細粉；
[0015] 乾燥處理方法包括直接乾燥或加少量乙醇洗滌後乾燥。
[0016] 所述源自胖大海的天然膨脹性基質在滲透泵製劑中的用途，其特徵在於：既可用 於單層滲透泵製劑，又可用於雙層滲透泵製劑。
[0017] 所述源自胖大海的天然膨脹性基質在單層滲透泵製劑中的應用，其特徵在於：單 層滲透泵片是由內至外由含胖大海天然膨脹性基質的片芯和半透性包衣膜組成。基於片芯 總重，胖大海天然膨脹性基質的用量為l-60wt%，優選l_40wt%，片芯其餘組分為主藥和藥 學上可接受的輔料。
[0018] 所述源自胖大海的天然膨脹性基質在雙層滲透泵製劑中的應用，其特徵在於：雙 層滲透泵片由內至外由含藥層片芯、含胖大海天然膨脹性基質的助推層片芯和半透性包衣 膜組成。所述助推層片芯包含胖大海天然膨脹性基質和藥學上可接受的輔料，且基於助推 層片芯總重，胖大海天然膨脹性基質的用量為l_60wt%，優選l_40wt%，助推層片芯其餘組 分為藥學上可接受的輔料。所述含藥層片芯包含主藥和藥學上可接受的輔料。
[0019] 所述藥學上可接受的輔料為選自填充劑、粘合劑、潤滑劑、遮光劑、著色劑和滲透 壓促進劑中的一種或多種，其中，所述填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素、澱粉和共聚維 酮中的一種或多種，優選選自乳糖和共聚維酮中的一種或兩種；所述粘合劑選自澱粉漿、聚 維酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、明膠和聚乙二醇(分子量2600-3800)中的一 種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠和聚乙二醇類中的一種或多種；所 述遮光劑選自二氧化鈦、滑石粉和二氧化矽中的一種或多種；所述著色劑選自紅氧化鐵、黃 氧化鐵中的一種或兩種。
[0020] 所述半透性包衣膜增重優選為總片芯重量的3_9wt%，其中，當所述滲透泵製劑為 單層滲透泵製劑時，所述總片芯重量指所述含胖大海天然膨脹性基質的片芯的重量；當所 述滲透泵製劑為雙層滲透泵製劑時，所述總片芯重量指所述含藥層片芯與含胖大海天然膨 脹性基質的助推層片芯的總重量。
[0021] 用於製備所述半透性薄膜的包衣液包括0. l-10wt%半透膜包衣材料、0. l-10wt°/〇 致孔劑和餘量的包衣液溶劑，其中，所述半透膜包衣材料的作用是讓水進到控釋片內部，其 為選自醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂和羥丙基纖維素酞酸酯中 的一種或多種；所述致孔劑的主要作用是調節半透膜的通透性，其為選自聚乙二醇、聚維 酮、尿素和羥丙甲纖維素中的一種或多種。所述包衣溶劑選自丙酮、乙醇和水中的一種或多 種。所述的半透性薄膜的包衣液中還可以進一步加入藥學上可接受的增塑劑，增塑劑選自 鄰苯二甲酸酯類，例如鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯等。基於 所述半透性薄膜的包衣液的總重，所述增塑劑的含量為〇_5wt%。
[0022] 以胖大海天然膨脹性基質為滲透泵製劑的滲透活性物質、膨脹性推動劑，具有獨 特的優勢：來源豐富，獲取方便；相比於聚氧乙烯等合成高分子材料，省去了複雜的工序， 並具有一定的生物可降解性。本發明同時為將胖大海膨脹性基質(生產提取中往往以下腳 料形式被棄除）充分回收作為輔料應用提供參考。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0023] 圖1為根據實施例三的胖大海膨脹性基質（SMS)、聚氧乙烯（WSR-N10與WSR-303) 全輔料壓製片的時間-吸水量曲線；
[0024] 圖2為根據實施例五的處方製備的胖大海膨脹性基質-利巴韋林單層滲透泵控釋 片的時間-體外累積釋放曲線；
[0025] 圖3為根據實施例六的處方製備的胖大海膨脹性基質-利巴韋林雙層滲透泵控釋 片的時間-體外累積釋放曲線；
[0026] 圖4為根據實施例七的處方製備的胖大海膨脹性基質-格列吡嗪雙層滲透泵控釋 片的時間-體外累積釋放曲線；
[0027] 圖5為根據實施例八的胖大海膨脹性基質的多糖成分氣相色譜圖。
【具體實施方式】
[0028] 下面結合實施例對本發明做進一步的說明，但不是對本發明的任何限制。
[0029] 實施例一：
[0030] 胖大海膨脹性基質的製備：
[0031] 方法一：將胖大海溫浸（80°C)於水中3?5min，至胖大海呈膨脹狀態。除去外皮 與核，分離出中層種皮部分(胖大海膨脹性基質)。將胖大海海綿狀基質平鋪於瓷質方盤中 並置於乾燥箱中，設置80°C乾燥，24h後取出研磨成細粉。
[0032] 方法二：將胖大海直接剝離刮去外皮，削下中層種皮部分，研磨成細粉。
[0033] 方法三：將胖大海溫浸（80°C)於水中3?5min，至胖大海呈膨脹狀態。除去外皮 與核，分離出中層種皮部分，乙醇洗滌後取出置於乾燥箱中，烘乾研磨成細粉。
[0034] 實施例二：
[0035] 胖大海膨脹性基質的靜態膨脹性：
[0036] 取胖大海膨脹性基質（實施例一方法一所制)、聚氧乙烯（WSR-N10與WSR-303)全 輔料壓製片，置於培養皿中心位置，固定像機高度、焦距與放大倍數，保證所有壓製片從尺 度上可比，設定亮度、對比度，獲得最好的成像清晰度；加入蒸餾水，使液面與全輔料壓製片 的上表面基本持平，於不同時間拍照，應用image-pro plus6.0軟體計算壓製片吸水的面 積，以表徵膨脹情況。參考聚氧乙烯（WSR-N10與WSR-303)全輔料壓製片的膨脹行為，胖大 海膨脹性基質具有較強的膨脹性，膨脹程度較高、膨脹速度較快（100、300與600s時全輔料 壓製片面積分別為初始值的8. 0、15. 0、20. 1倍)，表明其可能用作滲透泵製劑的推動劑。
[0037] 實施例三：
[0038] 胖大海膨脹性基質的吸水特徵：
[0039] 分別將胖大海膨脹性基質（SMS)(實施例一方法一所制)、聚氧乙烯（WSR-N10與 WSR-303)全輔料壓製片置於鼓風乾燥箱內，40°C乾燥至恆重，精密稱重。將乾燥的全輔料壓 製片置於盛有飽和硝酸鉀溶液的密封乾燥器中，25°C存放，於規定時間點迅速取出，精密稱 重，計算吸水量。時間-吸水量曲線結果見圖1。與聚氧乙烯（WSR-N10與WSR-303)的吸水 特性相比，胖大海膨脹性基質具有較強的吸水性，吸水量較大。
[0040] 實施例四：
[0041] 胖大海膨脹性基質的黏度：
[0042] 分別配製0. 50wt%胖大海膨脹性基質（實施例一方法一所制)、1. OOwt%聚氧乙烯 WSR-N10、0. Olwt%聚氧乙烯WSR-303的水溶液，攪拌均勻，靜置12h，使其充分溶脹、溶解。選 取18號轉子，轉速為IOOr .mirT1,溫度為25°C，用DV-III ULTRA型流變儀(美國BROOKFIELD 公司）測定各溶液的黏度，分別為2. 67±0. 03、5. 48±0. 09、3. 66±0. 03mPa· s。相比於 WSR-N10和WSR-303的黏度，胖大海膨脹性基質溶脹後黏度較低，此性質決定了其在單層滲 透泵中可能具有一定的應用價值，吸水膨脹的同時帶動藥物釋放。
[0043] 實施例五：
[0044] 片芯處方：桉1000片計
[0045]
【權利要求】
1. 一種源自胖大海的天然膨脹性基質在滲透泵製劑中作為滲透活性物質或膨脹性推 動劑的用途。
2. 根據權利要求1所述的用途，其中，所述源自胖大海的天然膨脹性基質為胖大海的 中層種皮部分。
3. 根據權利要求1所述的用途，其中，所述源自胖大海的天然膨脹性基質包含多糖類 物質、胖大海膠和西黃耆膠粘素。
4. 根據權利要求1所述的用途，其中，所述源自胖大海的天然膨脹性基質的0. 5wt%水 溶液的黏度為l_5mPa · s。
5. 根據權利要求1所述的用途，其中，所述源自胖大海的天然膨脹性基質是通過如下 方法製備的： 將胖大海直接剝離刮去外皮，削下中層種皮部分，研磨成細粉； 或者，將胖大海整體研磨成粉後，浸泡於水中篩選出具有膨脹性的基質，乾燥研磨成細 粉； 或者，將胖大海浸於水中，至胖大海呈膨脹狀態，除皮、去核，分離出中層種皮部分，幹 燥研磨成細粉。
6. 根據權利要求1所述的用途，其中，所述滲透泵製劑為單層滲透泵製劑或雙層滲透 泵製劑。
【文檔編號】A61K47/36GK104225608SQ201310247420
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月20日 優先權日:2013年6月20日
【發明者】張繼穩, 伍麗, 殷憲振, 李穎, 郭楨 申請人:中國科學院上海藥物研究所