3－乙烯基一頭孢化合物的製備方法
2023-06-02 06:55:06 5
專利名稱：3－乙烯基一頭孢化合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及作為口服抗生素而被廣泛使用的頭孢地尼化合物的製備方法。
背景技術：
頭孢地尼化合物通常以至少一個氨基、肟羥基、羧基被保護的形式生成衍生物。這些物質在最終階段進行脫保護反應，得到(6R，7R)-3-乙烯基-8-氧-7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羥基亞氨基乙醯胺]-1-氮雜-5-硫代二環[4.2.0]辛烷-2-甲酸(頭孢地尼)。但是，這些化合物的脫保護反應由於分子內具有各種官能團而未確立決定性的脫保護方法。例如，在特公平1-49273號中公開了，式(1)表示的化合物中R1＝R2＝H，R3＝CHPh2的化合物，在茴香醚/乙酸中，使用三氟化硼醚化物進行脫保護反應，但反應收率很低，只有35％，而且必須大量使用危險的三氟化硼化合物，不是工業化的方法。另外，在特開昭62-294687號中介紹了作為頭孢類抗生素的脫保護反應而廣泛使用的脫保護方法，即在茴香醚的存在下利用三氟乙酸進行脫保護的方法。但由於其揮發性、處理繁雜、成本高，而且必須大量使用工業上難以使用的三氟乙酸，收率也僅達到28％，所以也不是工業上可以實施的方法。
雖然未作為頭孢地尼的合成方法而被介紹，但作為羧酸保護基的脫保護方法還已知的有，使用99％甲酸為溶劑的方法[Chem.Pharm.Bull.，30，4545(1982)]，在茴香醚的存在下與氯化鋁反應的方法[Tetrahedron Lett.，2793(1979)]、使用酚類的方法[J.Org，Chem.，56，3633(1991)]。使用甲酸的方法必須使用高過量的99％甲酸作為反應溶劑，在回收、再利用工序中對酸不穩定的β-內醯胺衍生物分解，使生成的羧酸化合物的收率降低。另外，茴香醚存在下使用氯化鋁的方法中，由於氯化鋁的酸性度強而不適用於頭孢地尼的合成。使用酚類的方法中，與大量使用甲酸或三氟乙酸的情況相同，在強酸性條件下，由於頭孢地尼不穩定，所以無法收率很高地進行反應。在所有這些反應中，在最終的頭孢地尼中肟基成為羥基，在大量的質子酸或強路易斯酸的存在下進行順/反的異構化，使不適當的雜質增加，所以這些脫保護方法無法利用。
在這類β-內醯胺化合物中，利用一般的酸水解進行的脫保護反應，很難以高收率和高選擇性製備頭孢地尼化合物，所以期待工業上廉價且高效的脫保護方法的出現。
本發明的目的在於提供不使用高價的試劑，高效率地由式(1)表示的被保護的3-乙烯基-頭孢衍生物製備式(2)表示的3-乙烯基-頭孢化合物的新技術。
發明的公開本發明涉及3-乙烯基-頭孢化合物的製備方法，其特徵在於將式(1)表示的保護的3-乙烯基-頭孢衍生物，在有機溶劑中，在高滷酸和有機質子酸的存在下進行處理，得到式(2)表示的3-乙烯基-頭孢化合物。 式中，R1、R2、R3表示氫原子或可以有取代基的芳甲基，但R1、R2、R3不能同時為氫原子。 本發明中，為了高效地進行對酸不穩定的頭孢地尼化合物的脫保護反應，在有機溶劑中，使對原料骨架中醯胺基和氨基弱的有機質子酸形成氫鍵，只使用必要量的強高滷酸，可以穩定且收率良好地合成頭孢地尼化合物。本反應中，由於只使用必要最小量的與反應有關的強高滷酸，所以在反應體系中可以穩定地存在頭孢地尼化合物。由於不以大量的酸為必要，加上後處理中使用的酸量，只用必要量的鹼從有機溶劑中萃取即可簡單地進行分離操作，可以用於工業上的簡便且廉價的製造。
本發明中，作為R1、R2、R3表示的可以有取代基的芳甲基，例如有可以有取代基的苄基、二苯基甲基、三苯甲基、茴香基甲基、萘甲基等。作為可以取代的取代基，例如有羥基、甲基、乙基、叔丁基等碳原子數1-4的低級烷基，甲氧基、乙氧基等碳原子數1-4的低級烷氧基等。在二苯基甲基中含有取代或未取代的苯基通過亞甲基鏈或雜原子在分子內結合的類型。具體例有對甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯甲基、3，4，5-三甲氧基苄基、3，5-二甲氧基-4-羥基苄基，2、4、6-三甲基苄基、二甲苯基甲基等。
本發明中使用的有機質子酸，優選pKa＝3-5的，如甲酸、乙酸、氯乙酸、丙酸、2-乙基己酸等取代或未取代的低級烷基羧酸，苯甲酸、苯乙酸等取代或未取代的芳香族羧酸等。
有機質子酸的用量，相對於式(1)化合物為1-20倍摩爾當量，優選2.5-10倍摩爾當量，特別優選3-5倍摩爾當量。
高滷酸例如有高氯酸、高碘酸、高溴酸等。其用量通常為催化劑量即可，優選相對於式(1)化合物為0.1-5倍摩爾當量。
高滷酸的濃度，通常直接使用市售的60％產品，也可在反應體系中稀釋至10-50％的範圍內使用。
本發明中可以使用的有機溶劑，例如有甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低級羧酸的低級烷基酯類，丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮、二乙基酮等酮類，乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、戊腈等腈類，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、茴香醚等取代或未取代的芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、二氯丙烷、四氯化碳等滷化烴類，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烴類，環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷等環烷烴類。特別優選的溶劑有苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。可以使用一種或一種以上混合使用。在有機溶劑中根據需要還可以含有水。有機溶劑的用量為，相對於式(1)化合物1kg，通常為2-200升左右，優選3-100升左右。反應在-20-100℃，優選0-50℃的範圍內進行。
式(2)化合物在反應結束後利用通常的萃取操作或晶析操作可以得到更純的產品，當然也可以利用其他方法精製。
實施發明的最佳方案以下舉出實施例具體說明本發明，但本發明並不受實施例的限制。
實施例1將式(1)中R1為氫原子、R2為三苯甲基、R3為氫原子的化合物(1a)1克溶於二氯甲烷10毫升中，在該溶液中加入98％(W/W)甲酸0.18毫升(3當量)和60％(W/W)高氯酸0.16毫升(1.6當量)，在30℃下反應1小時。在該反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液7毫升，萃取目的物。得到的水層中加入2當量的鹽酸，調整pH為3.0，冷卻至0-3℃。1小時後，抽濾析出的結晶，減壓乾燥，得到目標化合物-式(2)的頭孢地尼化合物0.59g(收率95％)。1H NMR(DMSO-d6)3.32(s，1H)，3.53(d，J＝18Hz，1H)，3.81(d，J＝18Hz，1H)，5.16(d，J＝4.8Hz，1H)，5.29(d，J＝11.7Hz，1H)，5.56(d，J＝17.1Hz，1H)，5.76(dd，J＝4.8，8.1Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.89(dd，J＝11.7，17.1Hz，1H)，7.11(s，2H)，9.47(d，J＝8.1Hz，1H)，113(s，1H).
實施例2原料化合物使用式(1a)化合物的對甲苯磺酸鹽的2二甲基乙醯胺配位結晶，與實施例1進行同樣反應，結果以收率96％得到式(2)的頭孢地尼化合物。得到的頭孢地尼化合物的1H NMR與實施例1一致。
實施例3-8改變反應溶劑，並相應調整反應時間，其他與實施例1同樣進行，結果示於表1。
表1
實施例9-12改變高氯酸的濃度，調整反應時間，其他與實施例1同樣進行反應，結果示於表2。
表2
實施例13-16將質子酸改變為以下的酸，其他與實施例1同樣進行反應，結果示於表3。
實施例17
將化合物(1a)變為化合物(1b)(R1＝三苯甲基，R2＝三苯甲基，R3＝氫原子)，其他與實施例1同樣進行反應，結果以91％的收率得到式(2)的頭孢地尼化合物。得到的頭孢地尼混合的1H NMR與實施例1一致。
實施例18將化合物(1a)變為化合物(1c)(R1＝氫原子，R2＝三苯甲基，R3＝對甲氧基苯甲基)，其他與實施例1同樣進行反應，結果以92％的收率得到式(2)的頭孢地尼化合物。得到的頭孢地尼混合的1H NMR與實施例1一致。
實施例19將化合物(1a)變為化合物(1d)(R1＝氫原子，R2＝三苯甲基，R3＝二苯基甲基)，其他與實施例1同樣進行反應，結果以94％的收率得到式(2)的頭孢地尼化合物。得到的頭孢地尼混合的1H NMR與實施例1一致。
實施例20將化合物(1a)變為化合物(1e)(R1＝三苯甲基，R2＝三苯甲基，R3＝對甲氧基苯甲基)，其他與實施例1同樣進行反應，結果以89％的收率得到式(2)的頭孢地尼化合物。得到的頭孢地尼混合的1H NMR與實施例1一致。
實施例21將化合物(1a)變為化合物(1f)(R1＝三苯甲基，R2＝三苯甲基，R3＝二苯基甲基)，其他與實施例1同樣進行反應，結果以91％的收率得到式(2)的頭孢地尼化合物。得到的頭孢地尼混合的1H NMR與實施例1一致。
工業上的實用性利用本發明，通過組合對酸不穩定的頭孢地尼化合物、形成氫鍵必要量的有機質子酸和少量的高滷酸，可以巧妙地組合由弱酸形成的氫鍵和由羥酸進行的在有機溶劑中的脫保護，可以高收率和高純度地製造對酸不穩定的頭孢地尼化合物。因為使用了必要最小量的酸，所以在後處理中也很簡便，是適於工業上使用的極容易的頭孢地尼化合物的製造方法。
權利要求
1.3-乙烯基-頭孢化合物的製備方法，其特徵在於，在有機溶劑中，在高滷酸和有機質子酸的存在下，處理式(1)表示的被保護的3-乙烯基-頭孢衍生物，得到式(2)表示的3-乙烯基-頭孢化合物， 式中，R1、R2、R3表示氫原子或可以有取代基的芳甲基，但R1、R2、R3不能同時為氫原子。
2.權利要求1中記載的製備方法，其中使用式(1)表示的被保護的3-乙烯基-頭孢衍生物的氫鍵所必須量的有機質子酸和少量的高滷酸。
3.權利要求2記載的製備方法，其中有機質子酸的使用量為，相對於式(1)化合物為1-20倍摩爾當量，高滷酸的使用量為，相對於式(1)化合物為0.1-5倍摩爾當量。
4.權利要求1記載的製備方法，其中有機質子酸的pKa為3-5。
5.權利要求4記載的製備方法，其中有機質子酸是甲酸、乙酸、氯乙酸、2-乙基己酸、苯甲酸、苯乙酸。
6.權利要求1記載的製備方法，其中高滷酸是高氯酸、高碘酸、高溴酸。
7.權利要求1記載的製備方法，其中可以具有取代基的芳甲基是可以具有取代基的苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、茴香基甲基、萘甲基。
8.權利要求7記載的製備方法，其中取代基是羥基、碳原子數1-4的低級烷基、碳原子數1-4的低級烷氧基。
9.權利要求7記載的製備方法，其中可以具有取代基的芳甲基是苯甲基、對甲氧基苯甲基、二苯基甲基、三苯甲基、3，4，5-三甲氧基苯甲基、3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基、二甲苯基甲基、茴香基甲基、萘甲基。
全文摘要
3－乙烯基－頭孢化合物的製備方法,其特徵在於,在有機溶劑中,在高滷酸和有機質子酸的存在下,處理式(1)表示的被保護的3－乙烯基－頭孢衍生物,得到式(2)表示的3－乙烯基－頭孢化合物,式中,R
文檔編號A61P31/04GK1366527SQ01800920
公開日2002年8月28日 申請日期2001年4月13日 優先權日2000年4月13日
發明者龜山豐, 深江一博 申請人:大塚化學株式會社