人造硬膜的製作方法
2023-06-02 06:52:36 6
專利名稱：人造硬膜的製作方法
技術領域：
本發明涉及神經外科領域，特別涉及用於醫學植入的人造硬膜。
為了解決上述缺點，開發了一種以矽酮為原材料的人造硬膜。然而有報告說因矽酮硬膜不具有生物可降解性而造成了其在體內永久性殘留，形成對周邊組織的慢性刺激源，使肉芽組織肥大而容易引起腦(脊)膜出血症狀，因此已被停止使用。
相反，用生物可降解和生物能吸收的材料如膠原蛋白(生物醫學材料研究；Vol.25，267-276，1991)和凝膠(腦和神經；21，1089-1098，1969)為原材料的人造硬膜已被製備出來，可是因為強度的問題，即，因在將其與體內硬膜一體縫合時，得不到足夠的縫合強度，故也不能實際應用。
因此，本申請人在日本公開特許公報1996-80344上公開了一種人造硬膜，該人造硬膜含有一片由生物可降解和生物能吸收的聚合物(例如乳酸和己內酯共聚物)製成的薄片，並且還提供了一種人造硬膜，該人造硬膜含有在兩層所述薄片之間的由不同於所述薄片的材料製成的作為一種加強材料的生物可降解和生物能吸收的聚合物，並整體模壓所述薄片和加強材料而形成人造硬膜。
本發明也涉及對上述公開文本中所公開的人造硬膜的改進，本發明的一個目的是提供一種如無滲漏和縫合強度的性能得到改進的人造硬膜及其製備方法，和可光學觀察腦內部的人造硬膜。
但對醫用時所必需的人造硬膜的柔軟性，腦脊髓防滲漏以及機械強度等因素，未作詳細研究。
本發明還提出了人造硬膜的必要組成部分及其性質。
1.人造硬膜，其含有非晶性或低晶性聚合物。
2、項目1的人造硬膜，其特徵在於所述聚合物的結晶度為20％或更低。
3、人造硬膜，該人造硬膜是以非晶性或低晶性聚合物和一種結構加強材料整體模壓形成的。
4、項目3的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物和結構加強材料通過粘合、融合或浸漬而一體化。
5、項目1的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物在伸長率為5％時的彈性模量為10MPa或更低。
6、項目1的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物的Tg為15℃或更低。
7、項目1的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物的斷裂拉伸伸長為200％或更高。
8、項目1的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物在37℃時的彈性模量為1×108Pa或更低。
9、項目1的人造硬膜，其特徵在於弛豫彈性模量與彈性模量的比為0.3或更高。
10、項目3的人造硬膜，其特徵在於所述的結構加強材料在伸長率為5％時的彈性模量為高於10MPa。
11、項目3的人造硬膜，其特徵在於所述的結構加強材料的Tg為高於15℃。
12、項目3的人造硬膜，其特徵在於所述的結構加強材料的斷裂拉伸伸長為低於200％。
13、項目3的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物的重量為整體模壓物總重量的10～98％。
14、項目3的人造硬膜，其特徵在於所述的結構加強材料的重量為整體模壓物總重量的2％或更高。
15、項目1的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物具有生物可降解性。
16、項目3的人造硬膜，其特徵在於所述的結構加強材料具有生物可降解性。
17、項目3的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物具有生物可降解性，而結構加強材料不具有生物可降解性。
18、項目3的人造硬膜，其特徵在於所述的結構加強材料不具有生物可降解性。
19、項目3的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物不具有生物可降解性，而結構加強材料具有生物可降解性。
本發明的非晶性或低結晶性聚合物具有人造硬膜所需的柔軟度，並可防止腦脊髓液滲漏，其結晶度優選為20％或更低。如果結晶度過高，其機械強度增大，但所得到的聚合物會變得太硬，而容易引起腦表面的損傷，並在與周邊組織縫合時難以達到水密性。
優選所述人造硬膜在伸長率為5％時的彈性模量為不超過10MPa，更優選8.5MPa或更低。如果聚合物的彈性模量在上述範圍，則該聚合物柔軟且容易修復周邊組織。相反，當彈性模量過高時，則聚合物會變得太硬而有損傷腦表面的危險。此外，優選弛豫彈性模量為該彈性模量的30％或更高(弛豫彈性模量與彈性模量的比例為0.3或更高)，更優選為50％或更高(弛豫彈性模量與彈性模量的比例為0.5或更高)。聚合物的弛豫彈性模量越大，其可塑性越低。這種聚合物可以經受彈性變形，因此，在縫合後僅能觀察到有限的針眼的擴張。相反，當弛豫彈性模量低時，聚合物受外力作用而引起明顯的變形，使得在縫合後仍保留有針眼而可能導到腦脊髓液滲漏。即使在使用彈性模量低的材料時，如果弛豫彈性模量低，針孔擴張等類似的情況同樣會發生，因此，人造硬膜不能充分防止腦脊髓液滲漏。當本發明使用彈性模量低且弛豫彈性模量高的材料作為人造硬膜的一部分時，可獲得滿意的防止腦脊髓液滲漏的人造硬膜。
在處理局部發熱時，對於低體溫療法，醫療用具在溫度為30℃至45℃使用，因此優選其玻璃化轉變點為15℃或更低，更優選0℃或更低。低於其玻璃化轉變點，聚合物材料會變硬。因此作為植入物所需要的具有足夠柔軟度的聚合物應具有低於使用溫度的玻璃化轉變點。
優選所述斷裂拉伸伸長為200％或更高，更優選500％或更高的人造硬膜。由於植入人造硬膜是在張力下進行縫合，因此，具有低的斷裂位伸伸長的人造硬膜在植入時會發生破裂。
本發明的非晶性或低結晶性聚合物由薄片，薄膜，海棉，帘子布，無紡布織物，針織或紡織物中的一種或兩種組成。因為該聚合物必須防止腦脊髓液滲漏，優選使用薄膜和不連續起泡的海綿等。
即使在上述非晶性或低結晶性聚合物具有人造硬膜所需的柔軟度並能防止腦脊髓液滲漏時，在某些情況下，仍存在一些操作上的困難，即不能縫合或人造硬膜不能耐腦壓等。因此，需要由結構加強材料來加強人造硬膜。該結構加強材料可由選自纖維，帘子布、無紡布，針織或機織物，薄片和薄膜中的一種或多種組成。結構加強材料可提高人造硬膜的強度。但是如果人造硬膜中所含結構加強材料的量過多，雖然其強度增加但也會使人造硬膜變得太硬。因此理想的情況是使用最小需要量的結構加強材料。當非晶性或低結晶性聚合物和結構加強材料整體模壓而形成一體時，非晶性或低結晶性聚合物的層和結構加強材料的層各自交替形成一體，或以在非晶性或低結晶性聚合物層之間插入結構加強材料層形成多層結構的方式形成一體。
本發明的目的也可以通過下述方法達到，即，用非晶性或低結晶性聚合物溶液浸漬結構加強材料，除去溶劑，使非晶性或低結晶性聚合物層和結構加強材料層相互間不構成層而一體化。
結構加強材料在伸長率為5％時的彈性模量優選高於10MPa，更優選50MPa或更高。當彈性模量低時，一體化的人造硬膜的縫合強度不充分，針孔容易擴張，會從針孔中流出腦脊髓液。當彈性模量高時，可以防止與結構加強材料一體化的人造硬膜拉伸或變形過多。
結構加強材料的Tg優選高於15℃。如果Tg低於15℃，體溫下結構加強材料容易變形。本發明的結構加強材料具有維持人造硬膜一體化的形狀的作用，因此不希望結構加強材料本身的變形。如果結構加強材料的Tg超過15℃，手術中使用時，即使人造硬膜被體溫變暖，一體化的人造硬膜仍具有一定的剛性而不會變得太柔軟，因此容易修護和縫合。
結構加強材料的斷裂拉伸伸長優選低於200％。如果拉伸應力高，因一體化的人造硬膜本身具有高的拉伸伸長，而容易變形，這樣可能引起從縫合部分中流出腦脊髓液。如果結構加強材料的斷裂拉伸伸長低，一體化的人造硬膜在微觀上因非晶性或低結晶性聚合物而具有高的拉伸伸長，同時宏觀上因結構加強材料而抑制拉伸伸長。這是所需要的。
使用生物可吸收的非晶性或低結晶性聚合物和由生物可吸收聚合物製成的結構加強材料可以提供生物可吸收的人造硬膜。當至少其中一種是非生物可吸收的聚合物時，最終體內只殘留非生物可吸收的聚合物。如果兩者均為非生物可吸收的聚合物時，製造的人造硬膜是非生物可吸收性的。
非晶性或低結晶性聚合物在與結構加強材料的整體模壓物中的重量一般為約10～98％，優選約50～98％。
整體模壓物中結構加強材料的量一般為約2重量％或更高，優選約2～10重量％。
上述結構中，生物可降解性聚合物可舉出脂肪族聚酯(聚乙醇酸、聚乳酸、聚己內酯、聚戊內酯及他們的共聚物)、聚酯醚(聚-1，4-二氧雜環己烷-2-酮、聚1，5-二氧雜環己烯-2-酮、乙二醇和所述脂肪族聚酯的共聚物、丙二醇和所述脂肪族聚酯的共聚物)、所述脂肪族聚酯和聚酯醚的共聚物和凝膠等。其中優選的是乳酸(L型、D型、DL型)和己內酯的共聚物，更優選的是L-乳酸和ε-己內酯的共聚物。
乳酸/己內酯共聚物，因為其動力學性質和降解速度容易控制所以是比較理想的。共聚物中丙交酯/己內酯的摩爾比為25/75至40/60是優選的。
本發明的人造硬膜的厚度一般為50～800μm，優選100～300μm。人造硬膜構成三層時，兩個表面的薄片厚度分別為25～400μm，優選50～150μm，中間的加強材料的厚度一般為20～500μm，優選5～200μm。
丙交酯和己內酯共聚物的重均分子量為約10萬～50萬，優選約15萬～30萬。聚乙醇酸的固有粘度為約0.8～1.8，優選1.0～1.4。
優選組成本發明的人造硬膜的生物可吸收性合成聚合物的薄片為表面平滑的薄片。這樣的薄片可以通過將所述聚合物溶解在溶劑中，過濾該溶液後，將其澆鑄並隨後風乾，或用熔融擠出機形成薄膜狀後，壓延得到。
所述非生物可吸收性聚合物可舉出聚酯(聚乙烯，聚丙烯)，聚尿烷，氟系列聚合物，絹，纖維素等。由於用作植入物，因此它們應是對生物體無害的。
如上所述，本發明可提供不傷腦表面並能防止腦脊髓液滲漏的人造硬膜。
表1薄膜的結晶度
5％伸長率時的楊氏模量和斷裂拉伸伸長的測定用萬能張力測試機AG-5000B(島津製作)，以卡盤間距40mm，應力速度50mm/min，測定實施例1，2，3，4和比較例1所獲得的成形物在5％伸長率時的楊氏模量和斷裂拉伸伸長。測定結果列於表2。玻璃化轉變點的測定用差示掃描熱量計DSC-50(島津製作)，以10℃/min程序升溫速度，測定實施例1，2，3，4和比較例1所獲得的成形物的玻璃化轉變點。測定結果列於表2。彈性模量的測定用非共振強制振動型測量裝置「RHEOVIBRON」DDV-II-EA(ORIENTEC公司制)，在驅動頻率為11Hz，程序升溫速度0.5℃/min下，測定實施例1，2，3，4和比較例1所獲得的成形物的彈性模量。在37℃獲得的測定結果列於表2。弛豫彈性模量的測定用應力弛豫測定，在室溫(23℃)，測定實施例1，2，3和比較例1所獲得的成形物的弛緣彈性模量。測定結果和弛豫彈性模量與彈性模量的比列於表2。
表2 薄膜的性質
針孔的耐壓密封性用JIS L1092(水密封性試驗)，測定實施例1，2，3，4和比較例1所獲得的成形物的針孔的耐壓密封性。測定結果列於表3。
表3 薄膜針孔的耐壓密封性
這些結果表明實施例1，2，3，4的成形物具有足夠的柔軟度而不會損傷腦表面，並且由於它們具有高的弛豫彈性模量與彈性模量的比率而不易變形。即使用縫合針穿過成形物，針孔也不會擴張。與比較例的成形物相比，實施例1-4的成形物具有更高的耐壓密封性。通常腦壓為5mmHg，最高為50mmHg，因此實驗證明本發明的成形物可充分防止腦脊髓液滲漏。結構加強材料的製備
1、聚乙醇酸無紡布以常規方法製備聚乙醇酸(固有粘度＝1.14)。將得到的聚乙醇酸紡線形成具有約20旦的聚乙醇酸紗線，然後位伸，並將該拉伸的紗線織成圓筒形針織物並針刺該織物。因此，得到具有25g/m2的無紡布。
2、聚乳酸無紡布以常規方法製備聚乳酸(GPC的重均分子量為28萬)。將得到的聚乳酸紡線形成具有約50旦的聚乳酸紗線，接著拉伸，然後將該拉伸的紗線織成圓筒形針織物並針刺該織物。因此獲得具有38g/m2的無紡布。
3、人造絲無紡布將以常規方法紡線後的人造絲織成圓筒形針織物，並針刺該織物獲得無紡布。得到的無紡布為21g/m2。製備整體模壓物表4
權利要求
1.人造硬膜，其含有非晶性或低晶性聚合物。
2.權利要求1的人造硬膜，其特徵在於所述聚合物的結晶度為20％或更低。
3.人造硬膜，該人造硬膜是以非晶性或低晶性聚合物和一種結構加強材料整體模壓形成的。
4.權利要求3的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物及結構加強材料通過粘合、融合或浸漬而一體化。
5.權利要求1的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物在伸長率為5％時的彈性模量為10MPa或更低。
6.權利要求1的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物的Tg為15℃或更低。
7.權利要求1的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物的斷裂拉伸伸長為200％或更高。
8.權利要求1的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物在37℃時的彈性模量為1×108Pa或更低。
9.權利要求1的人造硬膜，其特徵在於弛豫彈性模量與彈性模量的比為0.3或更高。
10.權利要求3的人造硬膜，其特徵在於所述的結構加強材料在伸長率為5％時的彈性模量為高於10MPa。
11.權利要求3的人造硬膜，其特徵在於所述的結構加強材料的Tg為高於15℃。
12.權利要求3的人造硬膜，其特徵在於所述的結構加強材料的斷裂拉伸伸長為低於200％。
13.權利要求3的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物的重量為整體模壓物總重量的10～98％。
14.權利要求3的人造硬膜，其特徵在於所述的結構加強材料的重量為整體模壓物總重量的2％或更高。
15.權利要求1的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物具有生物可降解性。
16.權利要求3的人造硬膜，其特徵在於所述的結構加強材料具有生物可降解性。
17.權利要求3的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物具有生物可降解性，而結構加強材料不具有生物可降解性。
18.權利要求3的人造硬膜，其特徵在於所述的結構加強材料不具有生物可降解性。
19.權利要求3的人造硬膜，其特徵在於所述的非晶性或低晶性聚合物不具有生物可降解性，而結構加強材料具有生物可降解性。
全文摘要
一種人造硬膜,其含有非晶性或低晶性聚合物,能夠防止腦脊髓液體漏出。
文檔編號A61L27/44GK1372478SQ01801141
公開日2002年10月2日 申請日期2001年4月27日 優先權日2000年4月28日
發明者山內康治, 淺原智彥 申請人:郡是株式會社