製備取代1，2，3，4-四氫咔唑的方法
2023-07-04 12:00:11
專利名稱：製備取代1，2，3，4-四氫咔唑的方法
技術領域：
本發明涉及取代的1，2，3，4-四氫咔唑的製備方法對取代苯酚進行多相催化的選擇性核氫化，然後將這樣得到的取代的環己酮與可任選地取代的苯肼反應。
取代的1，2，3，4-四氫咔唑是生產藥用活性化合物的重要中間體。這類化合物作為中間體的應用見US 4,988,820和DE 3,631,824中所述。
取代的1，2，3，4-四氫咔唑一般可由取代的環己酮與苯肼反應，隨後在酸存在下所得的取代苯胺立即環合而製得。這個方法是Fischer吲哚合成的特例。US 3,959,309敘述了例如4-乙醯氨基-環己酮與苯肼反應得到3-乙醯氨基-1，2，3，4-四氫咔唑。
問題是，所需的取代環己酮通常不能由簡便的方式得到，而不得不由複雜的氧化方法得到。為了不使在隨後的反應過程中產率減低並避免使製備所述的取代環己酮中所用的氧化劑(通常為重金屬化合物)對藥用活性目標化合物造成可能的汙染，如此所得的環己酮類化合物必須經複雜的純化處理，因此，合成所希望的取代的1，2，3，4-四氫咔唑的成本就相當高。
因此本發明的目的就是尋找由簡單易得的，如果可能已可工業得到的原料出發製備取代的1，2，3，4-四氫咔唑的簡便方法。
本發明涉及製備下式(I)取代的1，2，3，4-四氫咔唑的方法，
式中R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫，C1-C4烷基，C3-C8環烷基，滷素，羥基，C1-C4烷氧基，C3-C8環烷基氧基，C1-C4烷基氨基，N(C1-C4烷基)2-，NH-C1-C4醯基，COOH，-COOC1-C4烷基或-CH2-Q，其中Q代表羥基，C1-C4烷氧基或NH-C1-C4醯基，並且R1至R4中至少一個不是氫，和R5、R6、R7和R8各自獨立地代表氫，C1-C4烷基，滷素或C1-C4烷氧基；該方法的特徵在於將式(II)取代苯酚在催化劑存在下在一種或多種醚溶劑中進行催化氫化，所述催化劑選自元素周期表(Mendeleev)第VIII B族的金屬，該催化劑可任選地載於載體上，如果合適，反應可在一種或多種選自鹼性反應的鹼(土)金屬或銨鹽的另外的添加劑存在下進行；所述式(II)如下 式中R1、R2、R3和R4的定義同上，在除去催化劑後使所得的氫化溶液與式(III)苯肼反應，如果合適，反應在加入水後進行，將在本方法中作為中間體得到的取代的苯腙，最好是在中間分離後，在酸性條件下進行分子內環合反應；所述式
(III)如下 式中R5、R6、R7和R8的定義同上。
滷素為例如氟，氯或溴，優選氯。
C1-C4烷基為例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，優選甲基或乙基，特別優選甲基。
C1-C4烷氧基為例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，優選甲氧基或乙氧基，特別優選甲氧基。
C3-C8環烷基為例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，具有總數至多為8個碳原子的所述類型的單、雙、三或四甲基取代的環烷基或相應的乙基取代的環烷基，優選環丙基，環戊基，環己基或其甲基或乙基取代的衍生物。
C3-C8環烷基氧基以與由烷基衍生烷氧基的相類似的方式衍生自所提及的環烷基。
C1-C4醯基為例如甲醯基，乙醯基，丙醯基，正丁醯基或異丁醯基，優選乙醯基。
優選使用式(IV)苯酚化合物
式中R11和R12各自獨立地代表氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氯或羥基和R13代表羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，N(C1-C4烷基)2，NH-C1-C4醯基或-COO-C1-C4烷基。
特別優選使用式(V)苯酚化合物 式中R23代表羥基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基或乙醯氨基。
此外還優選使用式(VI)苯肼 式中R15和R16各自獨立地代表氫，甲基，甲氧基或氯。
特別優選使用未取代的苯肼。
為實施按照本發明的方法，將式(II)取代苯酚以2∶1至1∶10(苯酚/溶劑)的重量比並可任選地在升溫的條件下溶解或懸浮於選自醚類的溶劑中，優選二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、二氧六環或四氫呋喃，用選自元素周期表(Mendeleev)第VIII B族金屬的催化劑以10,000∶1至10∶1(苯酚/催化劑)的重量比處理，該催化劑被任選地載於固體載體例如尤其是活性炭、Al2O3、SiO2上；並可任選地用鹼性反應鹼(土)金屬或銨鹽以20,000∶1至20∶1(苯酚/添加劑)的重量比來進行處理。
元素周期表VIII B族金屬是例如鈀，釕，銠，鉑或鎳，優選鈀。優選在載體、特別優選在活性炭上使用鈀。
可用作添加劑的鹼性反應鹽是例如Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、Sr、Ba、NH4+或取代的NH4+的氫氧化物、氫化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、硫化物、磷酸鹽、磷酸氫鹽、氫硼化物、硼酸鹽和C1-C6羧酸鹽，優選Na、K、Ca和Mg的碳酸鹽、碳酸氫鹽、硼酸鹽、甲酸鹽和乙酸鹽，例如碳酸鈉和硼砂。
按照本發明的多相催化氫化反應於20～250℃溫度在1-200巴的氫壓力下攪拌下進行，溫度優選60-230℃，特別優選100～210℃，氫壓力優選2-150巴，特別優選3-100巴。在氫化反應中，為了得到理想的選擇性，氫的吸收量需易觀測以便能在達到預計的每mol苯酚1.5～2.5ml氫的量時終止該氫化反應。這可由減慢攪拌器速度、降低溫度和/或中止加入氫來實現。
按照本發明的氫化反應完成後，將催化劑用常規技術例如通過過濾分離出去。
按照本發明方法的另一過程中，將反應混合物(如果合適，加有(每ml所用苯酚)50-2000ml、優選100-1000ml水)用(每mol所用苯酚)0.5～1.5mol通式(III)的任選取代的苯肼處理，並在大約1～48小時反應時間後將在此過程生成的且基本上全部沉澱析出的取代的苯腙濾出。
通過將所述的中間生成的取代苯腙在酸存在下最好是在可被任選地用水稀釋的酸存在下加熱，能製得所期望的通式(I)的取代的1，2，3，4-四氫咔唑，將反應混合物冷卻後，該物沉澱，可例如通過過濾將其以純品形式分出。
用於實施按照本發明方法的酸是無機酸例如HCl，H2SO4或H3PO4或具有1～6個C原子的烷基羧酸，優選具有1～3個C原子的烷基羧酸，特別優選乙酸。酸的用量為每mol所用苯酚0.5～20mol，優選1～10當量。稀釋用水為每當量酸1～100ml。
實施例1將150g氫醌和150ml二甘醇二甲醚的混合物在10巴壓力下於160℃在3g Pd/C(5％(重量))存在並加有0.5g硼砂條件下氫化。在氫吸收達901後中止氫化，濾除催化劑並將該溶液在加入500ml水後在攪拌下用120g苯肼處理。然後使所得混合物在室溫下反應24小時，濾出該腙並用水洗滌。將所得的腙不經進一步純化與300ml 40％濃度的乙酸水溶液一起回流加熱2小時。冷卻到室溫後將混合物再在10℃放置0.5小時，將沉澱產物經抽濾濾出，這樣就得到160g 3-羥基-1，2，3，4-四氫咔唑(mp.140℃)。實施例2將150g 4-甲氧基-苯酚和150 ml二甘醇二甲醚的混合物在10巴壓力和160℃溫度下，在3g Pd/C(5％(重量))存在並加有0.5g硼砂條件下氫化。在氫吸收達901後中止氫化，濾除催化劑並將該溶液在加入500g水後在攪拌下用110g苯肼處理。然後使所得混合物在室溫下反應24小時，濾出該腙並用水洗滌。將所得的腙不經進一步純化與300ml 40％濃度的乙酸水溶液一起回流加熱2小時。冷卻到室溫後在10℃再放置0.5小時，將沉澱產物經抽濾濾出，這樣就得到160g 3-甲氧基-1，2，3，4-四氫咔唑(mp.150℃)。實施例3將150g 4-乙醯氨基苯酚和150ml二甘醇二甲醚的混合物在10巴壓力和160℃溫度下，在3g Pd/C(5％(重量))存在並加有0.5g硼砂條件下氫化。在氫吸收達901後中止氫化，濾除催化劑，並將該溶液在加入500ml水後在攪拌下用120g苯肼處理。然後使所得混合物在室溫下反應24小時，濾出該腙並用水洗滌。將所得的腙不經進一步純化與300ml 40％濃度的乙酸水溶液一起回流加熱2小時。冷卻到室溫後在10℃再放置0.5小時，將沉澱產物經抽濾濾出，這樣就得到150g3-乙醯氨基-1，2，3，4-四氫咔唑(mp.170℃)。
權利要求
1.製備式(I)取代的1，2，3，4-四氫咔唑的方法 式中R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫，C1-C4烷基，C3-C8環烷基，滷素，羥基，C1-C4烷氧基，C3-C8環烷基氧基，C1-C4烷基氨基，N(C1-C4烷基)2-，NH-C1-C4醯基，COOH，-COOC1-C4烷基或-CH2-Q，其中Q代表羥基，C1-C4烷氧基或NH-C1-C4醯基，並且R1至R4中至少一個不是氫，和R5、R6、R7和R8各自獨立地代表氫，C1-C4烷基，滷素或C1-C4烷氧基；該方法的特徵在於將下式取代苯酚在催化劑存在下在一種或多種醚溶劑中進行催化氫化，所述催化劑選自元素周期表(Mendeleev)第VIII B族的金屬，該催化劑可任選地載於載體上，如果合適，反應可在一種或多種選自鹼性反應的鹼(土)金屬或銨鹽的另外的添加劑存在下進行；所述取代苯酚結構如下 式中R1、R2、R3和R4的定義同上，在除去催化劑後使所得的氫化溶液與下式苯肼反應，如果合適，反應在加入水後進行，將在本方法中作為中間體得到的取代的苯腙，最好是在中間分離後，在酸性條件下進行分子內環合反應；所述苯肼結構如下 式中R5、R6、R7和R8的定義同上。
2.按照權利要求1的方法，其特徵在於所述氫化在二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六環、四氫呋喃或其中幾種的混合物中進行。
3.按照權利要求1的方法，其特徵在於所用的取代苯酚為氫醌，4-甲氧基苯酚或對乙醯氨基苯酚。
4.按照權利要求1的方法，其特徵在於所述氫化在20～250℃溫度範圍內進行，優選60～230℃，特別優選100-210℃。
5.按照權利要求1的方法，其特徵在於所述氫化在1～200巴壓力範圍內進行，優選2～150巴，特別優選3～100巴。
6.按照權利要求1的方法，其特徵在於所用催化劑是載於載體優選活性碳上的鈀。
7.按照權利要求1的方法，其特徵在於氫化所用添加劑是碳酸鈉或硼砂。
8.按照權利要求1的方法，其特徵在於使用未取代的苯肼。
9.按照權利要求1的方法，其特徵在於在進行環合步驟時，所用的酸為具1至3個碳原子的烷基羧酸水溶液，優選乙酸與水的混合物。
全文摘要
本發明涉及式(I)取代的1，2，3，4-四氫咔唑的製備方法，該化合物可通過將式(II)取代苯酚催化氫化、使氫化溶液與式(III)苯肼反應得到腙並將該腙在酸性條件下環化來製備。所述式(I)、(II)和(III)如下，式中取代基的定義見說明書。
文檔編號C07D209/88GK1137521SQ9610411
公開日1996年12月11日 申請日期1996年3月6日 優先權日1995年3月6日
發明者H·蘭塞特, A·克勞森納, E·齊吉布爾, J·-D·揚什 申請人:拜爾公司