一種治療心腦血管病的藥物組合物的製作方法

2023-06-22 18:03:11 2

專利名稱：一種治療心腦血管病的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療心腦血管病的藥物，具體地說是人參莖葉的有效部位和丹參的有效部位組成的藥物組合物。
背景技術：
祖國醫學認為，「氣行則血行，氣滯則血瘀」，氣、血之間相互影響，又相互依存。祖國傳統醫學認為冠心病等心腦血管病的主要病機為氣虛血瘀，故其主要治則為益氣活血，同時血液的運行產生障礙，使人體吸收的營養成分很難有效的運送到相應的器官，從而導致人體的免疫力下降，使病情更進一步的加重，可產生其它併發症。現有治療心腦血管病的傳統藥物大多是中藥材及它們的配方，經過簡單的水或乙醇的提取而製成，成分不清楚，提取後很難保證有效成分得到了保存，如丹參片，經過水煎煮提取後，其水溶性有效成分被破壞，使得藥效大大降低。同時現有藥物很少既能益氣活血，又可提高人體的免疫力。
人參莖葉是一味補氣，生津的中藥，人參莖葉皂苷是其中的有效成分，具有與人參近似的作用，但作用較溫和，沒有人參補氣作用強烈，但也沒有人參補氣時的燥性，同時具有生津養陰、提高人體免疫力的作用，用人參莖葉代替人參，汲取了人參的補益功能，又祛除了人參的燥性。但人參莖葉無活血化瘀作用。
丹參是一味傳統中藥，具有活血化瘀的功效，現代藥理研究表明，丹參活血化瘀的主要有效部位是其中的丹參酚酸，它具有較好的改善微循環的作用，同時丹參酚酸具有非常強的抗氧化作用，從而對於減輕腦梗塞、心肌梗塞後的缺血再灌注損傷具有良好的作用，其中的丹參酚酸B為最有效的成分；但丹參酚酸不耐熱、不耐酸鹼。現有市售含丹參原料的注射液，如丹參注射液、複方丹參注射液，由於採用水煎煮提取，丹參酚酸受熱分解成丹參素及有一定毒性的原兒茶醛，因而丹參酚酸的含量很低，其製劑的活血化瘀的功效也有所降低。丹參具有較好的活血化瘀作用，但它無補氣作用。

發明內容
本發明的目的就是提供一種治療心腦血管病的藥物組合物，該藥物組合物既能補氣生津、又能活血化淤，同時可提高人體免疫力，氣血同治，產生協同作用，療效顯著提高。
本發明解決其技術問題所採用的技術方案是一種治療心腦血管病的藥物組合物，它由從人參莖葉中提取的人參莖葉皂苷和從丹參中提取出的丹參酚酸兩種原料組成。
本發明藥物所用原料的重量配比可以為從人參莖葉皂苷1份，丹參酚酸0.1-20份。
本發明藥物所用原料的優選重量配比為從人參莖葉皂苷1份，丹參酚酸0.3-15份。
本發明藥物所用原料的更優選重量配比為從人參莖葉皂苷1份，丹參酚酸0.5-10份。
本發明藥物所用原料的最佳重量配比為從人參莖葉皂苷1份，丹參酚酸3份。
本發明藥物的劑型可以是注射液、輸液、粉針、滴丸、片劑、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑中任何一種現有藥物劑型。
本發明藥物所治的心腦血管病主要包括腦血栓、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心衰、心律失常等。
本發明的藥物組合物可採用一般方法將人參莖葉皂苷和丹參酚酸均勻混合後，按現有製劑工藝製成各種劑型。原料中人參莖葉皂苷可以採用以下方法從人參莖葉提取取人參莖葉藥材，用乙醇或水提取，收集提取液，濃縮，在濃縮液中，加水稀釋，靜置沉澱，過濾，取上清液濃縮成稀浸膏；將所述稀浸膏過大孔吸附樹脂，先用水或5-20％的低濃度乙醇洗脫，除去溶於極性溶劑的雜質，棄去不用，再用40-95％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，將回收乙醇後的洗脫液乾燥，即得人參莖葉皂苷。丹參酚酸可以採用以下方法從丹參中提取取丹參藥材，用乙醇提取，收集提取液，在低溫減壓回收乙醇後的提取液中，加水稀釋，靜置沉澱，過濾，取上清液濃縮成浸膏；將所述浸膏過大孔吸附樹脂，先用水或5-20％的低濃度乙醇洗脫，除去溶於極性溶劑的雜質，棄去不用，再用40-95％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，將回收乙醇後的洗脫液乾燥，即得丹參酚酸。
與現有技術相比，本發明的有益效果是該藥物組合物成分清楚，含有人參莖葉皂苷和丹參酚酸，它既能活血化淤、又能補氣生津，同時可提高人體免疫力，氣血同治，產生協同作用，比單用同劑量人參莖葉皂苷或單用同劑量丹參酚酸的效果均大大提高，經藥效學試驗證明其療效顯著；同時，發明人對丹參原料採用了新的提取方法，從而較好的保留了丹參酚酸，也降低了原兒茶醛的含量，在增強療效的同時，降低了毒性，增加了用藥的安全性。
本發明藥物的療效由以下藥效學試驗證明因為心腦血管疾病均可導致血液流變學的改變，所以可設計人參莖葉皂苷及丹參酚酸對大鼠「兔腦粉-高分子葡聚糖」造成腦梗塞的治療作用的藥效學試驗，以測定不同切變率下的全血粘度考察腦梗塞後血液流變性的改變，以紅細胞蛋白任氏液粘度考察紅細胞的變形能力，從而考察人參莖葉皂苷及丹參酚酸對心腦血管疾病的治療作用。
材料動物大鼠，體重250-350g，雌雄不拘。器材錐板粘度計(國產NZ-6型)、離心機、刻度離心試管、眼科剪、眼科鑷及常用手術器械、0號手術絲線、血管夾等。藥品及試劑丹參酚酸及人參莖葉皂苷不同配比(丹參酚酸/人參莖葉皂苷分別為10/0、15/1、10/1、7/1、5/1、3/1、1/1、0/10)的藥物；以市售人參莖葉皂苷注射液、丹參注射液為陽性藥對照；兔腦粉(兔腦粉凝血活酶粉)，上海科化生化試劑實驗所生產。取分樣篩120-150目之間的兔腦粉，顆粒為100-120m。高分子葡聚糖分子量500萬。栓塞劑的配製將25mg兔腦粉混於10％高分子葡聚糖溶液100ml中，置於37℃水浴中40分鐘。然後，放於-18℃冰箱備用。快速醫用ZT膠(西安化工研究所生產)。小牛血清白蛋白、任氏液。肝素鈉按20u/ml血劑量加入試管，40℃以下烘乾備用。
試驗方法1、大鼠腦梗塞模型製備大鼠乙醚麻醉，仰臥固定，皮膚剪毛消毒，頸部切開，分離左側頸總動腦、頸內、頸外動脈。分別夾閉頸外動脈、頸總動脈近心端。在遠心端處再夾一血管夾。將栓塞劑搖勻後，用0.25ml注射器按0.03ml/100g大鼠劑量刺進頸總動脈，打開遠心端血管夾，將栓塞劑注入。然後，夾閉頸總動脈遠心端，拔出針頭，用醫用膠粘合針孔。1分鐘後依次放開頸總動脈遠心端、近心端、頸外動脈的血管夾，恢復血流，清理創口，縫合皮膚。
丹參酚酸/人參莖葉皂苷不同配比藥物對腦梗塞後不同時間的血液流變學影響將大鼠分為2小時組、3天組、9天組，每組再分為給藥組(丹參酚酸/人參莖葉皂苷不同配比藥物+動物模型組)、生理鹽水組(生理鹽水+動物模型組)、假手術組(對照組)，每組12隻大鼠。給藥組、生理鹽水組均按上述方法施以手術操作，假手術組手術操作完全相同，但不注射栓塞劑，以生理鹽水代替栓塞劑，注射於頸內動脈。
給藥組於手術前1小時腹腔注射藥物(丹參酚酸/人參莖葉皂苷、陽性藥)1.0mg/Kg。生理鹽水組注射同量生理鹽水。假手術組不注射任何藥物。3天組及9天組以後每天上午給藥1次，連續3天或9天。
分別在術後2小時、第3天、第9天，將大鼠麻醉(25％烏拉坦0.3ml/100g體重，腹腔注射)，右頸總動脈放血於肝素試管中，在2小時內用錐板粘度計測定不同切變率下的全血粘度。再將全血以1500rpm離心，吸去上層血漿。然後用0.25％牛血清白蛋白-任氏液漂洗紅細胞三次，每次1500rpm離心10分鐘。最後，在刻度試管內配製成紅細胞∶蛋白任液＝6∶4的紅細胞蛋白任氏液，在20秒-1切變率下測定其粘度。以紅細胞蛋白任氏液粘度作為紅細胞變形能力。所有實驗均在25℃恆溫下進行，對實驗結果進行統計學檢驗。具體數值及結果見表一、表二。
表一不同配比的人參莖葉皂苷和丹參酚酸藥物(注射)對大鼠腦梗塞後不同時間的全血粘度影響(單位mPa.s)


注**P＜0.05***P＜0.01均與生理鹽水組比較。
表二不同配比的人參莖葉皂苷和丹參酚酸藥物(注射)對不同時間紅細胞-蛋白任氏液粘度的影響(單位mPa.s)

注**P＜0.05 ***P＜0.01 均與生理鹽水組比較。
由表一試驗結果可知，梗塞後2小時後，全血粘度各組均無明顯差異。梗塞3天時，生理鹽水組與假手術組相比，全血粘度上升(P＜0.05)，說明動物模型造模成功，各給藥組均可不同程度地降低全血粘度，其中以丹參酚酸/人參莖葉皂苷5/1、3/1效果最好(P＜0.01)，丹參酚酸/人參莖葉皂苷15/1、10/1、7/1、1/1效果次之，人參莖葉皂苷與丹參酚酸配比使用比單用人參莖葉皂苷或單用丹參酚酸效果好。梗塞9天後時，生理鹽水組與假手術組比，血液流變學仍為異常狀態，全血粘度進一步加重。各給藥組與生理鹽水組比，全血粘度下降，統計學處理有顯著性意義，其中以丹參酚酸/人參莖葉皂苷10/1、7/1、5/1、3/1、1/1、效果最好(P＜0.01)，丹參酚酸/人參莖葉皂苷15/1效果次之，人參莖葉皂苷與丹參酚酸配比使用比單用人參莖葉皂苷或單用丹參酚酸效果好，並且效果均優於人參莖葉皂苷注射液及丹參注射液。
由表二試驗結果可知，梗塞後2小時後，生理鹽水組與給藥組紅細胞變形能力下降，各給藥組比生理鹽水組數值稍低，但效果不甚明顯。梗塞3天時，生理鹽水組與假手術組相比，紅細胞變形能力進一步下降，各給藥組中，丹參酚酸/人參莖葉皂苷10/0可在一定程度上阻止紅細胞變形能力下降(P＜0.05)，丹參酚酸/人參莖葉皂苷15/1、10/1、7/1、5/1、3/1、1/1與假手術組接近，效果最好(P＜0.01)。人參莖葉皂苷與丹參酚酸配比使用比單用人參莖葉皂苷或單用丹參酚酸效果好。梗塞9天後時，生理鹽水組與假手術組比，紅細胞變形能力更進一步下降。各給藥組與生理鹽水組比，均可改善並阻止紅細胞變形能力的下降，統計學處理有顯著性意義(P＜0.05)，其中以丹參酚酸/人參莖葉皂苷15/1、10/1、7/1、5/1、3/1、1/1可增強紅細胞的變形能力(P＜0.01)。人參莖葉皂苷與丹參酚酸配比使用比單用人參莖葉皂苷或單用丹參酚酸效果好，並且效果均優於市售人參莖葉皂苷注射液及丹參注射液。
綜上所述，手術2小時後，大鼠已有血液流變學的異常。梗塞3-9天，血液流變學異常進一步加重，表現為全血粘度升高，紅細胞變形能力下降等。人參莖葉皂苷與丹參酚酸配比藥物可起到改善腦梗塞後血液流變性作用，在第3天以後，則可明顯地糾正異常的血液流變學變化。且效果明顯好於單獨使用同劑量丹參皂甙或單獨使用同劑量人參莖葉皂苷，也優於市售人參莖葉皂苷注射液及丹參注射液。其中，效果最好的配比為丹參酚酸∶人參莖葉皂苷＝3∶1。
具體實施例方式
下面結合具體實施方式
對本發明作進一步的詳細描述。
實施例一取人參莖葉皂苷10g，丹參酚酸1g，植物油25g，混勻，用明膠作囊殼材料，壓製成軟膠囊，即製得含有1份人參莖葉皂苷和0.1份丹參酚酸的軟膠囊劑型的藥物組合物。
實施例二取人參莖葉皂苷1g，丹參酚酸20g，溶於1000ml注射用水中，採用現有粉針劑製備工藝，即製得含有1份人參莖葉皂苷和20份丹參酚酸的粉針劑型的藥物組合物。
實施例三取人參莖葉皂苷10g，丹參酚酸3g，澱粉100g，混合均勻，採用膠囊製備工藝，即製得含有1份人參莖葉皂苷和0.2份丹參酚酸的膠囊劑型的藥物組合物。
實施例四取人參莖葉皂苷1g，丹參酚酸15g，混合均勻，採用滴丸製備工藝，即製得含有1份人參莖葉皂苷和15份丹參酚酸的滴丸劑型的藥物組合物。
實施例五取人參莖葉皂苷10g，丹參酚酸5g，蔗糖80g，混合均勻，制粒，過篩，乾燥，即製得含有1份人參莖葉皂苷和1份丹參酚酸的顆粒劑型的藥物組合物；或將製得的顆粒經進一步壓片，乾燥，即製得含有1份人參莖葉皂苷和0.5份丹參酚酸的片劑劑型的藥物組合物。
實施例六取人參莖葉皂苷2g，丹參酚酸20g，聚乙烯60g，混合均勻，制粒，壓片，乾燥，即製得含有1份人參莖葉皂苷和10份丹參酚酸的緩釋片劑型的藥物組合物。
實施例七取人參莖葉皂苷5g，丹參酚酸15g，溶於1000ml注射用水中，採用注射劑製備工藝，即製得含有1份人參莖葉皂苷和3份丹參酚酸的注射液(含輸液)劑型的藥物組合物。
以上各實施例中採用的原料，人參莖葉皂苷可通過下述方法製得取人參莖葉藥材，用乙醇或水提取，收集提取液，濃縮，在濃縮液中，加水稀釋，靜置沉澱，過濾，取上清液濃縮成稀浸膏；將所述稀浸膏過大孔吸附樹脂，先用水或5-20％的低濃度乙醇洗脫，除去溶於極性溶劑的雜質，棄去不用，再用40-95％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，將回收乙醇後的洗脫液乾燥，即得人參莖葉皂苷。
丹參酚酸可通過下述方法製得取丹參藥材，用乙醇提取，收集提取液，在回收乙醇後的提取液中，加水稀釋，靜置沉澱，過濾，取上清液濃縮成浸膏；將所述浸膏過大孔吸附樹脂，先用水或5-20％的低濃度乙醇洗脫，除去溶於極性溶劑的雜質，棄去不用，再用40-95％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，將回收乙醇後的洗脫液乾燥，即得丹參酚酸。
權利要求
1.一種治療心腦血管病的藥物組合物，它由從人參莖葉中提取的人參莖葉皂苷和從丹參中提取出的丹參酚酸兩種原料組成。
2.根據權利要求1所述的治療心腦血管病的藥物組合物，其特徵在於所述的兩種原料的重量配比為從人參莖葉中提取的人參莖葉皂苷1份，丹參中提取出的丹參酚酸0.1-20份。
3.根據權利要求2所述的治療心腦血管病的藥物組合物，其特徵在於所述的兩種原料的重量配比為從人參莖葉中提取的人參莖葉皂苷1份，丹參中提取出的丹參酚酸0.3-15份。
4.根據權利要求3所述的治療心腦血管病的藥物組合物，其特徵在於所述的兩種原料的重量配比為從人參莖葉中提取的人參莖葉皂苷1份，丹參中提取出的丹參酚酸0.5-10份。
5.根據權利要求4所述的治療心腦血管病的藥物組合物，其特徵在於所述的兩種原料的重量配比為從人參莖葉中提取的人參莖葉皂苷1份，丹參中提取出的丹參酚酸3份。
6.根據權利要求1或2或3或4或5所述的治療心腦血管病的藥物組合物，其特徵在於它的劑型可以是注射液、輸液、粉針、滴丸、片劑、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑中任何一種現有藥物劑型。
全文摘要
本發明公開了一種治療心腦血管病的藥物，它由從人參莖葉中提取的人參莖葉皂苷和從丹參中提取出的丹參酚酸兩種原料組成。該藥物組合物既能活血化淤、又能補氣生津，提高人體免疫力，氣血同治，產生協同作用，療效顯著提高，比單用同劑量人參莖葉皂苷或單用同劑量丹參酚酸的效果均大大提高。
文檔編號A61K31/704GK1528323SQ20031010081
公開日2004年9月15日 申請日期2003年10月3日 優先權日2003年10月3日
發明者李文軍, 陳謹 申請人:李文軍, 陳謹