一種含琥珀酸多西他敏和鹽酸吡哆醇的口腔速溶膜劑的製作方法
2023-06-25 08:41:11
本發明涉及一種口服快速釋放範疇的藥物製劑，特別是一種琥珀酸多西他敏和鹽酸吡哆醇的口腔速溶膜劑及其製備方法。
背景技術：
鹽酸吡哆醇(維生素B6類化合物)和琥珀酸多西拉敏的複方製劑於1956年首次以Bendectin為商品名上市。不幸的是，這款藥物的生產商被提起一連串的訴訟，稱Bendectin引起胎兒畸形。雖然這些訴訟未能成功，但受審的法律費用足可以讓生產這款藥物的公司破產，這款藥物於1983年自動退出市場。FDA從未發現Bendect i n與胎兒畸形之間有任何關聯，至少在一個重要訴訟中，致畸數據後來被發現進行了偽造。儘管如此，30年來未獲批新的用於妊娠噁心的藥物。自打這款藥物從市場退出之後，因妊娠噁心及嘔吐而住院的頻率增長一倍。在其它國家，這款複方藥物仍然在使用，美國的許多婦產科醫生繼續建議這款藥物的標籤外使用。2013年，FDA批准由加拿大一家公司製造的一款新型複方藥物，以Diclegis為商品名上市。
琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇片由加拿大達切斯內(Duchesnay)公司開發，並於2013年5月在FDA批准上市，劑型為片劑，規格為10mg/10mg，商品名為：DICLEGIS。
琥珀酸多西拉敏的化學名稱為N，N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸鹽，分子式：C21H28N2O5，分子量：388.46，其結構如下：
鹽酸吡哆醇的化學名稱為5-羥基-6-甲基-3，4-吡啶二甲醇鹽酸鹽，分子式：C8H12ClNO3，分子量：205.64，其結構如下：
口腔速溶膜劑(oral fast dissolving films，OFDF)是口腔黏膜給藥系統中一個新劑型，與其他種類的口服固體製劑相比，口溶膜製劑具有諸多優勢，例如外觀新穎、口味獨特；服用方便；口腔內快速溶解、不易吐出；吸收快速、迅速起效；輔料用量少、工藝簡單；吞咽方便、不會引起窒息、減小服藥時對會厭部的刺激等等。許多製藥公司都將快速溶解技術作為一個研究重點。口腔速溶膜製劑的生產製備方法主要有溶劑澆鑄法和熱熔擠壓法。目前該製劑產品涉及食品、藥品領域，既有治療口腔疾病的局部藥膜，也有發揮全身作用的藥膜，口腔速溶膜可以迅速提高藥物的血藥濃度，提高藥物的生物利用度。
專利CN104136004A公開了一種多西拉敏和吡哆醇和/或其代謝物或鹽的製劑，其中採用雙重釋放口服劑量系統/劑型，將多西他敏和吡哆醇均製成快速釋放和延遲釋放兩種釋放形式的藥物製劑，並將其按一定比例混合後壓製成片劑，但該技術相對繁瑣，且製備的製劑無法解決在服藥時產生的咽喉不適感，導致患者加劇嘔吐的發生，從而使服用的藥物被吐出，降低患者的順應性。同時本複方製劑製備成口腔速溶膜劑型在現有技術中仍處於空白。
技術實現要素：
本發明的目的：為解決現有技術中琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆製劑劑型設計缺陷，針對孕早期嘔吐患者的順應性。本發明提出了一種琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜及其製備方法，以提高患者順應性，同時可以實現口腔黏膜吸收藥物，實現胃前吸收，提高藥物生物利用度且減小製劑服用時的副作用。
技術方案：為實現上述的發明目的，本發明的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜包括如下重量百分比的組分：
所述的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜劑，其特徵在於，所述成膜材料還包括羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、蟲膠、黃原膠、阿拉伯膠、西黃芪膠、角叉菜膠、瓜爾膠、愛生蘭、普魯蘭、瓊脂中的一種或任意組合。
所述的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜劑，其特徵在於，所述增塑劑選自聚乙二醇、甘油、甘油一酸酯、甘油二酸酯、丙二醇、聚山梨酯中的一種或任意組合。
所述的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜劑，其特徵在於，所述吸收促進劑選自苯扎氯銨、西吡氯銨、環糊精、依地酸、聚山梨酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或任意組合；所述矯味劑選自三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、糖精、糖精鈉、甘露醇、木糖醇、山梨醇、香精中的一種或任意組合。
所述的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜劑，其特徵在於，所述其他輔料包括著色劑、抗氧劑、防腐劑和/或唾液刺激劑，其中所述著色劑選自二氧化鈦色素、色澱中的一種或其組合，抗氧劑選自丁羥茴醚、丁羥甲苯、依地酸二鈉、維生素C、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或任意組合，防腐劑選自苯甲酸鈉、山梨酸鉀、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯中的一種或任意組合，唾液刺激劑選自檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、甘露醇中的一種或任意組合。
所述的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜劑，其特徵在於，所述膜劑的厚度為10μm～100μm；優選厚度為20μm～50μm。
所述的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜劑，其特徵在於，所述膜劑在37±1℃的模擬唾液中30秒內能夠完全溶解，並釋放琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇。
所述的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜劑，其特徵在於，所述膜劑在口腔內在小於10秒的時間內可即刻溶解，並釋放琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇。
通過製備成速溶膜的溶解性能及膜的均勻性及拉伸性能篩選成膜材料及增速及；通過口腔速溶膜的溶出行為篩選吸收促進劑；通過口腔速溶膜的口感篩選矯味劑。
另外，口腔速溶膜劑中琥珀酸多西拉敏的含量HPLC分析的過程如下：
流動相：340mg磷酸氫鉀+150mg鹽酸三乙胺+150mg十二烷基硫酸鈉，加水63ml，加乙腈定容至100ml；
標準溶液配製：0.25mg/ml，採用0.1M鹽酸進行溶解配製；
樣品配製：0.25mg/ml，採用0.1M鹽酸進行溶解配製；
色譜條件：色譜柱4.6mm*15cm；檢測262nm，流速1.5ml/min。
口腔速溶膜劑中鹽酸吡哆醇的含量HPLC分析的過程如下：
流動相：0.04％戊烷磺酸鈉溶液(用冰醋酸調節pH至3.0)-甲醇(85∶15)；
標準溶液配製：0.1mg/ml，採用流動相進行溶解配製；
樣品配製：0.1mg/ml，採用流動相進行溶解配製；
色譜條件：色譜柱十八烷基鍵合矽膠；檢測291nm。
本發明具有的優點和積極效果是：與現有技術相比，本發明通過將琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇製備成口腔速溶膜劑，提高了患者的順應性。同時製備成口腔速溶膜劑在運輸過程中較凍幹口崩片更易實現。由於琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇在水中幾乎不溶，製備成口腔速溶膜，有利於促進了藥物在體內的吸收，提高了藥物的生物利用度，同時口腔黏膜吸收藥物，實現胃前吸收，大大降低藥物的副作用。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，但不限定本發明的保護範圍。
實施例1
琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜由以下組份配製而成，按1000片用量：
*處方中使用但在工藝過程中去除。
先將上述量的安賽蜜、甘油和聚山梨酯80加入到水溶液中，攪拌溶解後，加入羥丙甲纖維素，充分攪拌溶解得到羥丙甲纖維素空白膠液，再加入琥珀酸多西拉敏和鹽酸吡哆醇並攪拌至分散均勻得到琥珀酸多西拉敏和鹽酸吡哆醇的含藥膠液，在真空條件下攪拌脫泡，將脫泡後含藥膠液用刮刀均勻塗布於聚酯帶上，70～80℃加熱乾燥，乾燥後呈白色，韌性、強度稍差，無法成膜。
實施例2
琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜由以下組份配製而成，按1000片用量：
*處方中使用但在工藝過程中去除。
先將上述量的安賽蜜、甘油和聚山梨酯80加入到水溶液中，攪拌溶解後，加入羥丙甲纖維素，充分攪拌溶解得到羥丙甲纖維素空白膠液，再加入琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇並攪拌至分散均勻得到琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇含藥膠液，在真空條件下攪拌脫泡，將脫泡後含藥膠液用刮刀均勻塗布於聚酯帶上，70～80℃加熱乾燥，乾燥後呈白色，韌性、強度稍差，無法成膜。
實施例3
琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜由以下組份配製而成，按1000片用量：
*處方中使用但在工藝過程中去除。
先將上述量的安賽蜜、甘油和聚山梨酯80加入到水溶液中，攪拌溶解後，加入羥丙甲纖維素，充分攪拌溶解得到羥丙甲纖維素空白膠液，再加入琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇並攪拌至分散均勻得到琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇含藥膠液，在真空條件下攪拌脫泡，將脫泡後含藥膠液用刮刀均勻塗布於聚酯帶上，70～80℃加熱乾燥，乾燥後呈白色，韌性、強度稍差，無法成膜。
實施例4
琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜由以下組份配製而成，按1000片用量：
*處方中使用但在工藝過程中去除。
先將上述量的安賽蜜、甘油和聚山梨酯80加入到水溶液中，攪拌溶解後，加入明膠，60～70℃水浴充分攪拌溶解得到明膠空白膠液，再加入琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇並攪拌至分散均勻得到琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇含藥膠液，在真空條件下攪拌脫泡，將脫泡後含藥膠液用刮刀均勻塗布於聚酯帶上，70～80℃加熱乾燥，切割成一定尺寸，得琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜。該膜呈黃色，柔韌，溶化時限為2s，入口即刻溶化，無粘稠感，口感良好。
實施例5
琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜由以下組份配製而成，按1000片用量：
*處方中使用但在工藝過程中去除。
先將上述量的安賽蜜、甘油和聚山梨酯80加入到水溶液中，攪拌溶解後，加入明膠、羥丙甲纖維素，60～70℃水浴充分攪拌溶解得到明膠空白膠液，再加入琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇並攪拌至分散均勻得到琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇含藥膠液，在真空條件下攪拌脫泡，將脫泡後含藥膠液用刮刀均勻塗布於聚酯帶上，70～80℃加熱乾燥，切割成一定尺寸，得琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口溶膜。該膜呈黃色，柔韌，溶化時限為6s，入口即刻溶化，無粘稠感，口感良好。
實施例6
琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜由以下組份配製而成，按1000片用量：
*處方中使用但在工藝過程中去除。
先將上述量的安賽蜜、甘油、黃原膠和聚山梨酯80加入到水溶液中，攪拌溶解後，加入明膠、，60～70℃水浴充分攪拌溶解得到明膠空白膠液，再加入琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇並攪拌至分散均勻得到琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇含藥膠液，在真空條件下攪拌脫泡，將脫泡後含藥膠液用刮刀均勻塗布於聚酯帶上，70～80℃加熱乾燥，切割成一定尺寸，得琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口溶膜。該膜呈黃色，柔韌，溶化時限為5s，入口即刻溶化，無粘稠感，口感良好。
備註：口溶膜溶解時限測定方法
任取藥膜6片，每次取1片，輕輕置於37±1℃人工唾液中，靜置狀態下，觀察本品完全溶解的時間。
實施例7
口腔速溶膜劑中琥珀酸多西拉敏的含量HPLC分析的過程如下：
流動相：340mg磷酸氫鉀+150mg鹽酸三乙胺+150mg十二烷基硫酸鈉，加水63ml，加乙腈定容至100ml；
標準溶液配製：0.25mg/ml，採用0.1M鹽酸進行溶解配製；
樣品配製：0.25mg/ml，取實施例1的產品，採用0.1M鹽酸進行溶解配製；
色譜條件：色譜柱4.6mm*15cm；檢測262nm，流速1.5ml/min。
實施例8
口腔速溶膜劑中鹽酸吡哆醇的含量HPLC分析的過程如下：
流動相：0.04％戊烷磺酸鈉溶液(用冰醋酸調節pH至3.0)-甲醇(85∶15)；
標準溶液配製：0.1mg/ml，採用流動相進行溶解配製；
樣品配製：0.1mg/ml，取實施例1的產品，採用流動相進行溶解配製；
色譜條件：色譜柱十八烷基鍵合矽膠；檢測291nm。
以上對本發明的實施例進行了詳細說明，但所述內容僅為本發明的較佳實施例，不能被認為用於限定本發明的實施範圍。凡依本發明申請範圍所作的均等變化與改進等，均應仍歸屬於本發明的專利涵蓋範圍之內。