沒有氧元素能燃燒嗎（即使缺少氧原子）

2023-09-19 11:40:27

電子傳遞鏈/氧化呼吸鏈；圖中的磷脂雙分子結構為線粒體內膜，上側是線粒體內膜與外膜間的區域，下側是線粒體基質；藍色部分為構成呼吸鏈的四個蛋白複合體，從左到右分別為NADH-泛醌還原酶、琥珀酸-泛醌還原酶、泛醌-細胞色素c還原酶、細胞色素c氧化酶。本文中提到的SDH——琥珀酸脫氫酶，實際就是圖中的複合體Ⅱ。（圖片來源：wikimediacommons）

人體需要氧氣來進行細胞呼吸，該過程發生在細胞的線粒體中。通過一系列名為電子傳遞鏈（electron transport chain）的反應，電子像接力棒一樣在細胞內傳遞，最終生成了ATP，為細胞提供能量以完成重要的生理功能。在傳遞鏈的末端通常會有兩個電子被傳遞給「終端電子受體」——氧原子。至此這一輪反應結束，而電子傳遞鏈也得到更多電子得以繼續運轉。

但是科學家注意到，即使在氧氣缺乏的情況下，細胞仍能保留一些電子傳遞鏈的功能。「這種現象表明，即使沒有氧原子作為電子受體，線粒體仍有可能發揮部分（呼吸）作用。」（美國麻省理工學院）懷特黑德研究所（Whitehead Institute）博士後研究員Jessica Spinelli說道。「我們想知道它的機制是什麼，在沒有氧原子作為末端電子受體時，線粒體如何維持電子供應呢？」

在發表於《科學》（Science）雜誌上的一篇文章中，由Spinelli帶領的懷特黑德研究所的科學家及其合作者發表了這些問題的答案。該研究表明，當細胞缺乏氧原子時，有另一種名為延胡索酸（fumarate）的分子可以作為末端電子受體使線粒體繼續發揮功能。該研究由前懷特黑德實驗室成員David Sabatini的實驗室完成，解答了細胞代謝領域一直以來的謎題。這一成果或許能為研究一些導致組織低氧狀態的疾病（如缺血、糖尿病、癌症）提供方向。

細胞呼吸接力賽的新選手

為探索缺氧狀態下細胞維持線粒體供能的機制，研究者通過質譜來測量細胞呼吸作用產生了多少代謝物分子。相比於正常狀態，處於缺氧狀態的細胞中琥珀酸（succinate）的水平更高。

當氧原子在電子傳遞鏈末尾獲得電子時，它會結合兩個質子變成水分子。而若是延胡索酸獲得電子，則會轉化為琥珀酸。「這提示我們，琥珀酸水平的增加很可能是延胡索酸充當電子受體所致，而這也可以為缺氧狀態下線粒體功能的維持做出解釋。」Spinelli說。

一般在細胞中，延胡索酸與琥珀酸之間的轉化方向與上文所述相反。一種名為琥珀酸脫氫酶（SDH）的蛋白複合體會從琥珀酸上取走兩個電子變為延胡索酸。如果想讓該反應向反方向進行，SDH也需要反向工作。「雖然我們知道SDH可以催化一些延胡索酸還原反應，但一般認為在熱力學上SDH完全逆轉琥珀酸變為延胡索酸的反應是不可能的。」Spinelli說。「在低等真核生物體內，延胡索酸確實可以作為電子受體，但它們使用的酶及呈遞電子的分子完全不同，並且據目前所知，哺乳動物體內是沒有這些酶和分子的。」

然而，在進行一系列實驗之後，研究者確定，在體外培養的細胞中，SDH複合體確實可以反向起作用。這很可能是由於輔酶Q10（ubiquinol）的積聚，在低氧條件下可以觀察到它的表達會增加。在證實SDH可以還原延胡索酸後，Spinelli想解決最初的問題——在細胞缺氧時，真的是SDH複合體反應方向的完全逆轉使線粒體功能得以維持嗎？所以，他們敲除了細胞的SDH複合體，然後通過多種方法闡明：同時缺乏氧原子和延胡索酸作為電子受體足以使電子傳遞鏈斷裂。

正常細胞（WT）與敲除SDH細胞（SDH KO）的線粒體。右側圖片中的兩種細胞都進行了抗黴素A處理（抗黴素A可以阻斷電子傳遞鏈中向氧原子提供電子的過程）。細胞經染色顯示出線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential），而線粒體膜電位部分是由電子傳遞鏈的正常運轉來維持的。（可以看到，阻斷了電子傳遞鏈的細胞中線粒體膜電位遠低於未阻斷的細胞。）

（圖片來源：Jessica Spinelli/懷特黑德研究所）

由於以上所有研究都是在體外培養的細胞中進行的，所以Spinelli和同事們進一步在小鼠模型中探索了延胡索酸是否仍能作為終端電子受體。在這一過程中，他們發現了很有趣的現象：只有部分（而非全部）小鼠組織能夠成功逆轉SDH複合體的作用，進而將延胡索酸作為終端電子受體發揮線粒體的功能。

「真正令人震驚的是，即使是在生理所需的氧水平下，腎、肝、腦三種器官的塊狀組織也能使SDH複合體反向運行。」Spinelli說道。換句話講，正常狀態下，這些組織本就會還原延胡索酸和氧原子來維持功能，而在氧原子缺乏時，延胡索酸就會接任成為終端電子受體。相反，像心臟、骨骼肌等組織只能在不逆轉SDH複合體功能的情況下進行極低水平的延胡索酸還原過程，完全達不到低氧狀態時維持線粒體功能的程度。

上方灰色部分是正常供氧狀態下的電子傳遞鏈；下方則為氧氣缺乏狀態下不同組織中線粒體功能的模型，其中左邊的肝、腎組織支持SDH完全逆轉，因此電子供應仍可維持，右邊的心臟和骨骼肌組織無法支持SDH完全逆轉，僅能將極少的延胡索酸還原為琥珀酸，因此會造成電子缺乏，影響線粒體功能。（圖片來源於原論文）

「後續我們可以進行一系列有趣的研究，比如闡明這一過程在不同組織中調控機制的差異，或者探索在疾病狀態下SDH複合體作用方向是否也會被逆轉等。」Spinelli表示，他對癌細胞中SDH複合體的表現極為感興趣。「實體瘤的某些區域僅有很少的氧氣，而另一些區域則氧氣充足。這些腫瘤細胞如何在這種環境下生存呢？它們是否是靠延胡索酸作為電子受體而得以存活呢？」

作者：Eva Frederick

翻譯：安君

審校：趙冰瑩

引進來源：懷特黑德生物醫學研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）

本文來自：中國數字科技館