複方煙酸辛伐他汀的雙層緩釋片的製作方法

2023-06-10 09:11:21

專利名稱：複方煙酸辛伐他汀的雙層緩釋片的製作方法
技術領域：
本發明涉及複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片及其製備方法。

背景技術：
原發性高膽固醇血症與混合血脂異常是一種臨床常見病、多發病，血清 膽固醇濃度與動脈粥樣硬化、冠心病等心血管疾病的嚴重程度之間有顯著相關性。當血清 膽固醇濃度升高時，動脈粥樣硬化的發生機率也大幅度提高。心血管疾病的治療已成為世 界性的難題，其發病率和死亡率均為首位，每年在全球奪走1200萬人的生命，接近世界人 口總死亡數的1/4。 高血脂是導致冠心病和中風的主要原因之一，而冠心病、中風等心腦血管疾病又 是全球人口的主要死因。隨著我國人口老齡化及生活水平的提高，特別是飲食的改變，高血 脂病人也在增多。 目前臨床上常用的調血脂藥主要分為兩類，一類是以降低膽固醇為主的他汀類， 另一類是以降低甘油三酯為主的苯氧酸類，雖然它們都有較好的藥效，但療效單一，且具有 一些不良反應，由此研究新的調血脂藥物具有重大的意義。 煙酸又叫尼古丁酸，屬於B族維生素，與上述兩類藥相比，價格低廉，調節血脂肯 定，是唯一一個能使所有血脂成分朝著正方向發展變化的藥物。其最大功效是增加高密度 脂蛋白(HDL)，主要降低甘油三酯(TMG)，對膽固醇(TC)也有降低作用。臨床表明，煙酸可以 降低心血管疾病的發病率和總死亡率。但煙酸不良反應多，限制了其臨床應用。煙酸的半 衰期極短，僅25-45分鐘，大劑量服用煙酸，常出現潮紅與肝毒性等副作用，為此，美國80年 代就上市了規格為150 500mg的緩釋膠囊和規格為250 400mg的緩釋片，早晚各1次， 這種給藥方案雖然使潮紅降低明顯，但由於肝臟每天24小時都要受到煙酸的侵擾，肝臟副 作用仍較嚴重。鑑於24小時的節律變化對體內血脂成分的影B向，即甘油三酯(TMG)與膽固 醇(TC)的體內合成主要集中在夜晚完成，以及煙酸的藥代動力學性質，Kos公司開發了 l天 給藥1次的煙酸緩釋片，該產品於1997年7月在美國上市，商品名為Niaspan。
辛伐他汀為3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑，高效降血脂藥物。該 藥作用強，療效高，副作用輕微，因其安全、高效、低毒的特點已成為目前全球最常用的一類 降血脂藥物，目前臨床上主要用於治療高膽固醇血症，降血脂，改善血流量，抗血栓等，常用 劑量為20mg， FDA最大許可劑量為80mg，其吸收良好，副作用小，半衰期較長。辛伐他汀口 服2小時後血藥濃度達到峰值，辛伐他汀及其代謝物與人體內的血漿蛋白結合率均較高 (95% )。 研究表明，同時服用煙酸和他汀類藥物所產生的緩解高膽固醇症的療效要比僅服 其中任何一種更為明顯，煙酸加上洛伐他汀或辛伐他汀不僅可以降低低密度脂蛋白，而且 可以調整甘油三酯和提高高密度脂蛋白的水平。在國外，該類製劑已有產品上市，如美國 Kos公司研製的煙酸緩釋片與洛伐他汀的複方製劑(商品名為Advicor) ，Abbott公司研製 的煙酸緩釋片與辛伐他汀的複方製劑(商品名為SIMC0R)，其中煙酸緩釋片外包薄膜衣，洛 伐他汀與辛伐他汀加在薄膜衣中。

發明內容
本發明提供一種製備工藝簡單，療效可靠的複方降脂藥物，它是由兩 層組成，一層含有臨床有效量的煙酸，將其壓製成緩釋層，另一層含有臨床有效量的辛伐他汀，將其製成速釋層，兩層中的煙酸和辛伐他汀不相混合，利於藥物的穩定性和藥效的發揮。Abbott公司研製的煙酸緩釋片與辛伐他汀的複方製劑(商品名為SMCOR)，其中煙酸緩釋片外包薄膜衣，辛伐他汀加在薄膜衣中。由於辛伐他汀每片含量20mg，，並且是難溶性藥物，溶解度很低，因此，煙酸緩釋片外進行辛伐他汀包衣時，工藝較為複雜，否則常會導致包衣不均勻，藥物含量不均勻，影響藥物療效的發揮。本發明提供一種簡單方便的工藝，採用壓制雙層緩釋片，解決辛伐他汀含量不均勻的難題，將辛伐他汀做成速釋片層，與煙酸緩釋片壓成雙層緩釋片，解決包衣可能產生含量不均勻的難題。本發明以羥丙基甲基纖維素(HPMC)、山榆酸甘油酯(Comprital 888AT0)、乙基纖維素、十八醇、羧甲基纖維素鈉、海藻酸
鈉等作為緩釋材料將煙酸製成緩釋層，以製劑學上可接受的速釋輔料將辛伐他汀製成速釋層，從而將其製成雙層片，將兩者同時使用，比單一煙酸或辛伐他汀的使用效果更為明顯，同時會產生療效良好的降脂作用，並有助於減少副作用。 煙酸緩釋層，煙酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、十八醇、山榆酸甘油酯、丙烯酸樹脂的比例為1 : 0. 15 3。 煙酸緩釋層，可以加入甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微晶纖維素、澱粉、糖粉，以及按常規加入粘合劑、潤溼劑。
煙酸緩釋層的製備方法，將煙酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖
維素鈉、海藻酸鈉、十八醇、山榆酸甘油酯、丙烯酸樹脂中的一種或其中任意的組合以
1 : 0. 15 3混合後，採用制粒壓片，或者採用全粉末壓片。 辛伐他汀速釋層，可以加入羧甲基澱粉鈉、低粘度取代羥丙基纖維素、乳糖、微晶
纖維素等製劑學上可接受的速釋輔料，以及按常規加入粘合劑、潤溼劑。 辛伐他汀速釋層的製備方法，將辛伐他汀與製劑學上可接受的速釋輔料混合後，
採用制粒壓片，或者採用全粉末壓片。
複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備方法，將煙酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖
維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、十八醇、山榆酸甘油酯中的一種或其中任意的組合以
1 : 0. 15 3混合後，採用制粒壓片，或者採用全粉末壓片；將辛伐他汀與製劑學上可接受
的速釋輔料混合後，採用制粒壓片，或者採用全粉末壓片，然後壓制雙層片。


圖1為實施例1，2煙酸緩釋片的釋放曲線 圖2為實施例3，4煙酸緩釋片的釋放曲線 圖3為實施例5，6煙酸緩釋片的釋放曲線 圖4為實施例7，8煙酸緩釋片的釋放曲線 圖5為實施例9， 10煙酸緩釋片的釋放曲線 圖6為實施例11， 12煙酸緩釋片的釋放曲線 圖7為實施例13， 14煙酸緩釋片的釋放曲線 圖8為實施例15， 16煙酸緩釋片的釋放曲線 圖9為實施例17， 18煙酸緩釋片的釋放曲線 圖10為實施例19， 20煙酸緩釋片的釋放曲線 圖11為實施例21， 22煙酸緩釋片的釋放曲線複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備
500g185g17. 2g
7g
20g75g3glg
圖12為實施例23，24煙酸緩釋片的釋放曲線
具體實施例方式實施例1(1000片量)
煙酸層處方煙酸
羥丙基甲基纖維素(K4M)聚乙烯吡咯烷酮(K90)硬脂酸
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液辛伐他汀層處方辛伐他汀乳糖
羧甲基澱粉鈉硬脂酸
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
製備工藝
將煙酸、羥丙基甲基纖維素K4M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備軟材，過篩制粒，乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸緩釋顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、羧甲基澱粉鈉按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀速釋顆粒。壓制雙層片。
實施例1 24中煙酸釋放度與辛伐他汀溶出度測定方法
辛伐他汀溶出測定方法 按《中國藥典2000版二部附錄XD第一法採用溶出度測定法(附錄XC第一法)的裝置，參照USP25版，採用0. 5%十二烷基硫酸鈉的磷酸二氫鈉溶液(取磷酸二氫鈉1. 36g，十二烷基硫酸鈉5g，加水900mL振搖使溶解，用磷酸或氫氧化鈉溶液調pH至7. OO士O. 05，用水稀釋至1000mL)為溶出介質，轉速為100r/min，分別於15， 30， 45分鐘取溶液5ml，同時補加相同溫度、相同體積的溶出介質，所取樣品立即濾過，取續濾液採用高效液相色譜法測定。結果表明，辛伐他汀在15分鐘內溶出完全。
煙酸釋放度的測定方法 按《中國藥典》2005版二部附錄XD第一法採用溶出度測定法(附錄XC第一法)的裝置，以0. 5%十二烷基硫酸鈉的磷酸二氫鈉溶液(pH7. 0) 1000mL為釋放介質，1小時後更換釋放介質為1000mL水，轉速為每分鐘100轉，分別於1， 2， 4， 8， 12， 24小時取溶液10ml，同時補加相同溫度、相同體積的溶出介質，所取樣品立即濾過，取續濾液用紫外分光光度法
實施例l煙酸的釋放度結果見附圖l，表明煙酸羥丙基甲基纖維素(K4M)=
1 : 0.37製備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時。 實施例2 複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000片
5
煙酸層處方
煙酸 羥丙基甲基纖維素(K4M)
聚乙烯吡咯烷酮(K90)
硬脂酸 粘合劑5% PVP80%乙醇溶液
辛伐他汀層處方
辛伐他汀
微晶纖維素
低粘度取代羥丙基纖維素
乳糖
硬脂酸
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
製備工藝 將煙酸、羥丙基甲基纖維素K4M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備軟材，過篩制粒，乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、微晶纖維素、低粘度取代羥丙基纖維素按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥後整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒，壓制雙層片。
實施例2煙酸的釋放度結果見附圖l，表明煙酸羥丙基甲基纖維素(K4M)=1 : 0.37製備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內完全溶出。
500g185g17. 2g
7g
20g
25g
5g
50g
lg
片量)
實施例3
複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000
煙酸層處方煙酸
羥丙基甲基纖維素(K15M)聚乙烯吡咯烷酮(K90)硬脂酸
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液辛伐他汀層處方辛伐他汀乳糖
羧甲基澱粉鈉硬脂酸
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
製備工藝
將煙酸、羥丙基甲基纖維素K15M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、羧甲基澱粉鈉按等量遞加法混合均勻，得辛伐他汀層粉末混合物。壓制雙層片。
500g185g17. 2g
7g
20g75g3glg
實施例3煙酸的釋放度結果見附圖2，表明煙酸羥丙基甲基纖維素(K15M)=1 : 0.37製備的煙酸緩釋片可有效緩釋，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內
完全溶出。
複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000片
實施例4
煙酸層處方煙酸
羥丙基甲基纖維素(K15M)聚乙烯吡咯烷酮(K90)硬脂酸
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液辛伐他汀層處方辛伐他汀微晶纖維素
低粘度取代羥丙基纖維素乳糖硬脂酸
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液適量
製備工藝
將煙酸、羥丙基甲基纖維素K15M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、微晶纖維素、低粘度取代羥丙基纖維素按等量遞加法混合均勻，得辛伐他汀層粉末，壓制雙層片。 實施例4煙酸的釋放度結果見附圖2，表明煙酸羥丙基甲基纖維素(K15M)=1 : 0.37製備的煙酸緩釋片可有效緩釋，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內
完全溶出。
複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000片
500g185g17. 2g
7g
20g
25g
5g
50g
lg
實施例5煙酸層處方煙酸 375g羥丙基甲基纖維素(K100M)140g聚乙烯吡咯烷酮(K90)17. 2g硬脂酸7g粘合劑5% PVP80X乙醇溶液適量辛伐他汀層處方辛伐他汀10g乳糖75g羧甲基澱粉鈉3g硬脂酸lg
7
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
製備工藝 將煙酸、羥丙基甲基纖維素K100M、聚乙烯吡咯烷酮K90、硬脂酸按等量遞增法混勻，得煙酸緩釋粉末混合物。另取辛伐他汀、乳糖、羧甲基澱粉鈉按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥後，過篩整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。 實施例5煙酸的釋放度結果見附圖3，表明煙酸羥丙基甲基纖維素(K100M)=1 : 0.37製備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內完全溶出。 實施例6 複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備
(1000片量) 煙酸層處方 煙酸 375g
羥丙基甲基纖維素(K100M) 140g
聚乙烯吡咯烷酮(K90) 17. 2g 硬脂酸 7g
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
辛伐他汀層處方 辛伐他汀 10g
微晶纖維素 25g
低粘度取代羥丙基纖維素 5g
乳糖 50g
硬脂酸 lg
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
製備工藝 將煙酸、羥丙基甲基纖維素K100M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、微晶纖維素、低粘度取代羥丙基纖維素按等量遞加法混合均勻，得辛伐他汀層粉末，壓制雙層片。 實施例6煙酸的釋放度結果見附圖3，表明煙酸羥丙基甲基纖維素(K100M)=1 : 0.37製備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內完全溶出。
片量)
實施例7
煙酸層處方煙酸
羥丙基甲基纖維素(K100M)聚乙烯吡咯烷酮(K90)硬脂酸
複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000
500g200g20g7g
8
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
辛伐他汀層處方 辛伐他汀 20g
乳糖 75g
羧甲基澱粉鈉 3g
硬脂酸 lg
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
製備工藝 將煙酸、羥丙基甲基纖維素K100M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適
量粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、
乳糖、羧甲基澱粉鈉按等量遞加法混合均勻，得辛伐他汀層粉末，壓制雙層片。 實施例7煙酸的釋放度結果見附圖4，表明煙酸羥丙基甲基纖維素(K100M)=
1 : 0.4製備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在
15分鐘內完全溶出。
片量)
實施例8
複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000
煙酸層處方煙酸
羥丙基甲基纖維素(K100M)聚乙烯吡咯烷酮(K90)硬脂酸
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液辛伐他汀層處方辛伐他汀微晶纖維素
低粘度取代羥丙基纖維素乳糖硬脂酸
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
製備工藝
將煙酸、羥丙基甲基纖維素K100M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、微晶纖維素、低粘度取代羥丙基纖維素按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，過篩制粒，乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒，壓制雙層片。
實施例8煙酸的釋放度結果見附圖4，表明煙酸羥丙基甲基纖維素(K100M)=1 : 0.4製備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內完全溶出。 實施例9 複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000
片量)
500g200g20g7g
20g
25g
5g
lg
9
煙酸層處方 煙酸 500g
羥丙基甲基纖維素(K15M) 200g
聚乙烯吡咯烷酮(K90) 20g
硬脂酸 7g
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
辛伐他汀層處方 辛伐他汀 20g
乳糖 75g
羧甲基澱粉鈉 3g
硬脂酸 lg
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
製備工藝 將煙酸、羥丙基甲基纖維素K15M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，加入硬脂酸混合，整粒，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、羧甲基澱粉鈉按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，加入硬脂酸混合，過篩整粒，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。
0178] 實施例9煙酸的釋放度結果見附圖5，表明煙酸羥丙基甲基纖維素(K4M)=:0. 4製備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在
5分鐘內完全溶出。
0179] 實施例IO 複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備
1000片量)
0180] 煙酸層處方
0181] 煙酸 500g0182] 羥丙基甲基纖維素(K15M) 200g0183] 聚乙烯吡咯烷酮(K90) 20g0184] 硬脂酸 7g0185] 粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量0186] 辛伐他汀層處方
0187] 辛伐他汀 20g0188] 微晶纖維素 25g0189] 低粘度取代羥丙基纖維素 5g0190] 乳糖 50g0191] 硬脂酸 lg0192] 粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量0193] 製備工藝
0194] 將煙酸、羥丙基甲基纖維素K15M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，加入硬脂酸混合，整粒，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、微晶纖維素、低粘度取代羥丙基纖維素按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。
實施例IO煙酸的釋放度結果見附圖5，表明煙酸羥丙基甲基纖維素(K15M)= 1 : 0.4製備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在 15分鐘內完全溶出。
實施例11 (1000片量)
煙酸層處方
煙酸 羥丙基甲基纖維素(K4M)
聚乙烯吡咯烷酮(K90)
硬脂酸 粘合劑5% PVP80%乙醇溶液
辛伐他汀層處方
辛伐他汀
乳糖
羧甲基澱粉鈉
硬脂酸 粘合劑5% PVP80%乙醇溶液
製備工藝 將煙酸、羥丙基甲基纖維素K4M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量 粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他 汀、乳糖、羧甲基澱粉鈉按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆 粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。 實施例11煙酸的釋放度結果見附圖6，表明煙酸羥丙基甲基纖維素(K4M)= 1 : 0.4製備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在 15分鐘內完全溶出。 實施例12 複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備
(1000片量)煙酸層處方煙酸500g羥丙基甲基纖維素(K4M)200g聚乙烯吡咯烷酮(K90)20g硬脂酸7g粘合劑5% PVP80X乙醇溶液適量辛伐他汀層處方辛伐他汀20g微晶纖維素25g低粘度取代羥丙基纖維素5g乳糖50g
複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備
500g 200g 20g 7g
20g 75g
3g lg
硬脂酸 粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
製備工藝 將煙酸、羥丙基甲基纖維素K4M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量 粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他 汀、乳糖、微晶纖維素、低粘度取代羥丙基纖維素按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合 劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。
實施例12煙酸的釋放度結果見附圖6，表明煙酸羥丙基甲基纖維素(K4M)= 1 : 0.37製備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在 15分鐘內完全溶出。 實施例13 複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000片 粘合劑5% PVP80X乙醇溶液適量
製備工藝 將煙酸、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備 軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒；另取辛伐他汀、乳糖、羧 甲基澱粉鈉按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整 粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。 實施例13煙酸的釋放度結果見附圖7，表明煙酸乙基纖維素=1 : 2. 8製備的 煙酸緩釋片具有明顯的緩釋效果，藥物能在24小時內完全釋放，辛伐他汀在15分鐘內完全 溶出。 實施例14 複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000片









煙酸層處方 煙酸
乙基纖維素 聚乙烯吡咯烷酮(K90) 硬脂酸
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液
辛伐他汀層處方
辛伐他汀
乳糖
羧甲基澱粉鈉 硬脂酸
250g 700g 17. 2g
10g
適量
20g 75g 3g lg



煙酸層處方 煙酸
乙基纖維素 聚乙烯吡咯烷酮(K90) 硬脂酸
250g 700g 17. 2g 10g






粘合劑5% PVP80X乙醇溶液
辛伐他汀層處方
辛伐他汀
微晶纖維素
低粘度取代羥丙基纖維素
乳糖
硬脂酸
20g
25g
5g
50g
lg 粘合劑5% PVP80X乙醇溶液適量
製備工藝 將煙酸、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備
軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、微
晶纖維素、低粘度取代羥丙基纖維素按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，
過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。 實施例14煙酸的釋放度結果見附圖7，表明煙酸乙基纖維素=1 : 2.8製備的
煙酸緩釋片具有明顯的緩釋效果，藥物在24小時內完全釋放，辛伐他汀在15分鐘內完全溶出。 實施例15 複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000片量) 煙酸層處方 煙酸 500g
乙基纖維素 185g
聚乙烯吡咯烷酮(K90) 17. 2g 硬脂酸 7g
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
辛伐他汀層處方 辛伐他汀 20g
乳糖 75g
羧甲基澱粉鈉 3g
硬脂酸 lg
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
製備工藝 將煙酸、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備 軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、羧 甲基澱粉鈉按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，過 篩整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。 實施例15煙酸的釋放度結果見附圖8，表明煙酸乙基纖維素=1 : 0. 37製備的 煙酸緩釋片具有良好的緩釋效果，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內完全溶 出。 實施例16 複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備 (1000片量)
13











煙酸層處方 煙酸
乙基纖維素 聚乙烯吡咯烷酮(K90) 硬脂酸
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液
辛伐他汀層處方
辛伐他汀
微晶纖維素
低粘度取代羥丙基纖維素
乳糖
硬脂酸
500g 185g 17. 2g 7. Og
適量
20g
25g
5g
50g
lg 粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
製備工藝 將煙酸、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備
軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、微
晶纖維素、低粘度取代羥丙基纖維素按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，
過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。 實施例16煙酸的釋放度結果見附圖8，表明煙酸乙基纖維素=1 : 0. 37製備的
煙酸緩釋片具有良好的緩釋效果，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內完全溶出。 實施例17 複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000片 粘合劑5% PVP80X乙醇溶液適量
製備工藝 將煙酸、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制 備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、 羧甲基澱粉鈉按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，









煙酸層處方 煙酸
山嵛酸甘油酯 聚乙烯吡咯烷酮(K90) 硬脂酸
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液
辛伐他汀層處方
辛伐他汀
乳糖
羧甲基澱粉鈉 硬脂酸
500g 320g 17. 2g
8g
適量
20g 75g 3g lg過篩整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。 實施例17煙酸的釋放度結果見附圖9，表明煙酸山嵛酸甘油酯=1 : 0.64製備 的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內完全 溶出。
複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000片













實施例18
煙酸層處方 煙酸
山嵛酸甘油酯 聚乙烯吡咯烷酮(K90) 硬脂酸
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 辛伐他汀層處方 辛伐他汀 微晶纖維素
低粘度取代羥丙基纖維素 乳糖 硬脂酸
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液適量
製備工藝
將煙酸、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制 備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、 微晶纖維素、低粘度取代羥丙基纖維素按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟 材，過篩制粒，顆粒乾燥，過篩整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。
實施例18煙酸的釋放度結果見附圖9，表明煙酸山嵛酸甘油酯=1 : 0.64製備 的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內完全 溶出。
複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000片
500g 320g 17. 2g
8g
20g
25g
5g
50g
lg
實施例19煙酸層處方煙酸500g十八醇90g聚乙烯吡咯烷酮(K90)17. 2g硬脂酸6g粘合劑5% PVP80X乙醇溶液適量辛伐他汀層處方辛伐他汀20g乳糖75g羧甲基澱粉鈉3g
硬脂酸 粘合劑5% PVP80X乙醇溶液適量
製備工藝 將煙酸、十八醇、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備軟 材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、羧甲 基澱粉鈉按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，過篩 整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。 實施例19煙酸的釋放度結果見附圖IO，表明煙酸十八醇=1 : 0. 18製備的煙 酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放能維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內完全溶 出。 實施例20 複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000片量) 煙酸層處方 煙酸 500g
十八醇 90g
聚乙烯吡咯烷酮(K90) 17. 2g 硬脂酸 6g
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
辛伐他汀層處方 辛伐他汀 20g
微晶纖維素 25g
低粘度取代羥丙基纖維素 5g
乳糖 50g
硬脂酸 lg
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
製備工藝 將煙酸、十八醇、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備軟
材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、微晶
纖維素、低粘度取代羥丙基纖維素按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，過
篩制粒，顆粒乾燥，過篩整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。 實施例20煙酸的釋放度結果見附圖IO，表明煙酸十八醇=1 : 0. 18製備的煙
酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，但藥物的釋放能維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內完全溶出。 實施例21 複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000片



煙酸層處方 煙酸
海藻酸鈉
聚乙烯吡咯烷酮(K90) 硬脂酸
250g 750g 17. 2g l.Og
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量 辛伐他汀層處方 辛伐他汀 20g 乳糖 75g 羧甲基澱粉鈉 3g 硬脂酸 lg 粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量 製備工藝 將煙酸、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備軟 材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、羧甲 基澱粉鈉按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，過篩 整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。 實施例21煙酸的釋放度結果見附圖ll，表明煙酸海藻酸鈉=1 : 3製備的煙酸 緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內完全溶出。實施例22複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片片的製備(1000
片量)煙酸層處方煙酸250g海藻酸鈉750g聚乙烯吡咯烷酮(K90)17. 2g硬脂酸lg粘合劑5% PVP80X乙醇溶液適量辛伐他汀層處方辛伐他汀20g微晶纖維素25g低粘度取代羥丙基纖維素5g乳糖50g硬脂酸lg粘合劑5% PVP80X乙醇溶液適量製備工藝將煙酸、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳糖、微晶 纖維素、低粘度取代羥丙基纖維素按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，過 篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。 實施例22煙酸的釋放度結果見附圖ll，表明煙酸海藻酸鈉=1 : 3製備的煙酸 緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內完全溶出。
實施例23 複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備 (1000片量)
煙酸層處方









煙酸
羧甲基纖維素鈉 聚乙烯吡咯烷酮(K90) 硬脂酸
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液
辛伐他汀層處方
辛伐他汀
乳糖
羧甲基澱粉鈉 硬脂酸
250g 750g 17. 2g l.Og
適量
10g 75g 3g lg 粘合劑5% PVP80X乙醇溶液 適量
製備工藝 將煙酸、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑 製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳 糖、羧甲基澱粉鈉按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備軟材，過篩制粒，顆粒幹 燥，過篩整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。 實施例21煙酸的釋放度結果見附圖12，表明煙酸羧甲基纖維素鈉=1 : 3製備 的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內完全 溶出。 實施例24 複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片的製備(1000片 粘合劑5% PVP80X乙醇溶液適量
製備工藝 將煙酸、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量遞增法混勻，加適量粘合劑 製備軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，整粒，加入硬脂酸混合，得煙酸層顆粒。另取辛伐他汀、乳 糖、微晶纖維素、低粘度取代羥丙基纖維素按等量遞加法混合均勻，加入適量的粘合劑製備 軟材，過篩制粒，顆粒乾燥，過篩整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀層顆粒。壓制雙層片。 實施例22煙酸的釋放度結果見附圖12，表明煙酸羧甲基纖維素鈉=1 : 3製備 的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時，辛伐他汀在15分鐘內完全 溶出。
權利要求
複方煙酸辛伐他汀的緩釋製劑，其特徵在於緩釋片由兩層組成，一層含有臨床有效量的煙酸，將其製成緩釋製劑；另一層含有臨床有效量的辛伐他汀，將其製成速釋製劑，兩層中的煙酸和辛伐他汀不相混合。
2. 根據權利要求1所述的緩釋製劑，其特徵在於煙酸緩釋層中煙酸和骨架材料的比 例為l : 0. 15 3，其中骨架材料選自羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海 藻酸鈉、十八醇、山榆酸甘油酯、丙烯酸樹脂中的一種或其中任意的組合。
3. 根據權利要求1、2所述之一的緩釋製劑，其特徵在於煙酸緩釋層還含有聚乙烯吡 咯烷酮及其粘合劑或潤溼劑。
4. 根據權利要求1-3所述之一的緩釋製劑，其中煙酸緩釋層的製備方法為將煙酸 羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、十八醇、山榆酸甘油酯、丙烯 酸樹脂中的一種或其中任意的組合以1 : 0. 15 3混合後，採用制粒壓片，或者採用全粉末壓片。
5. 根據權利要求1所述之一的緩釋製劑，其特徵在於辛伐他汀速釋層可以加入羧甲基 澱粉鈉、低粘度取代羥丙基纖維素、乳糖、微晶纖維素為速釋輔料，以及按常規加入粘合劑、 潤溼劑。
6. 根據權利要求1，5所述之一的緩釋製劑，其中辛伐他汀速釋層的製備方法為將辛 伐他汀與製劑學上可接受的速釋輔料混合後，採用制粒壓片，或者採用全粉末壓片。
7. 根據權利要求l-6所述之一的緩釋製劑的製備方法，其特徵在於，將煙酸羥丙基 甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、十八醇、山榆酸甘油酯、丙烯酸樹脂中的一種或其中任意的組合以l : 0. 15 3混合後，採用制粒壓片，或者採用全粉末壓片；將辛伐他汀與製劑學上可接受的速釋輔料混合後，採用制粒壓片，或者採用全粉末壓片；分別取兩部分顆粒測定藥物含量，確定每層重；壓制雙層片。
全文摘要
本發明涉及複方煙酸辛伐他汀雙層緩釋片及其製備方法，主要是提供一種簡單方便的工藝，採用壓制雙層緩釋片，解決包衣過程中可能產生辛伐他汀含量不均勻的難題，將辛伐他汀做成速釋片層，與煙酸緩釋片壓成雙層緩釋片。本發明以羥丙基甲基纖維素、山榆酸甘油酯、乙基纖維素、十八醇、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉等作為緩釋材料將煙酸製成緩釋層，以製劑學上可接受的速釋輔料將辛伐他汀製成速釋層，從而將其製成雙層片，將兩者同時使用，比單一煙酸或辛伐他汀的使用效果更為明顯，同時會產生療效良好的降脂作用，並有助於減少副作用。
文檔編號A61K9/24GK101785774SQ20091023286
公開日2010年7月28日 申請日期2009年10月20日 優先權日2009年10月20日
發明者劉豔娥, 尹莉芳, 張書卉, 張陸勇, 王廣基, 舒欣, 陸濤 申請人:中國藥科大學