粘性穩定的含鉍藥物組合物的製作方法
2023-05-31 05:51:21
專利名稱：粘性穩定的含鉍藥物組合物的製作方法
技術領域：
本申請請求2003年8月6日申請的美國臨時專利申請No.60/492,930的優先權，其在此全文引用作為參考。
本發明涉及穩定的含鉍藥物組合物、製備該組合物的方法和該組合物在治療和/或預防胃腸道疾病和/或紊亂中的用途。
背景技術：
已知含鉍藥物組合物特別是藥用混懸液可用於治療各種胃腸道疾病，包括噁心、胃灼熱和腹瀉。目前和/或以前市場上可舉例的含鉍混懸液包括Pharmacia公司的Kaopectate、Procter Gamble公司的Pepto-Bismol、一些類似的零售商標含鉍混懸液(可舉例的包括Walgreen′s，Rite-Aid，Spartan和Meijer出售的商品)，和Rexall的Pabizol和Paregoric。含鉍組合物在非處方藥物手冊中有描述，第八版，美國藥劑師協會，華盛頓，1986，第73-74頁。除了含鉍組合物以外，這類產品還包括，尤其是，一種或多種抗菌性防腐劑、矽酸鋁鎂和其他懸浮劑、著色劑等等。
Coveney的美國專利No.4,940,695公開了適於口服給藥的藥物組合物，其中包括藥學可接受的含鉍藥物、藥學可接受的非離子纖維素醚聚合物和矽酸鋁鎂。
Stentz的美國專利No.5,013,560公開了口服給藥的微生物穩定性液體藥學混懸液，其中包括含鉍藥物、苯甲酸、山梨酸，優選包括矽酸鋁鎂的混懸液系統和水，其中混懸液的pH值為約3.0至約5.5。
Gonsalves的歐洲專利申請No.0 217 440公開了用於治療胃腸道疾病的藥物組合物，其包括1.5％至5％的藥學可接受的鉍鹽、0.3％至1.3％的矽酸鋁鎂、0.5至0.85％的黃原酸膠和水，其中矽酸鋁鎂和黃原酸膠的比例是確定的。
目前市場上很多含鉍混懸液均顯示出pH上移的不良性質，與其相伴隨的是一些潛在的不利後果。例如，大多數藥學可接受的抗菌性防腐劑在高pH水平時，有效性將會降低。因此，在貯藏期內顯示出pH增加的混懸液會更快地達到使一種或多種抗菌性防腐劑(存在於混懸液中)有效性降低或者完全失效的pH水平。因此，這種混懸液會更快地對於微生物汙染敏感，並且具有相對較短的貯藏期。另外，很多常規的藥用輔料，例如著色劑如靛藍胭脂紅和薑黃，也對於pH敏感。隨著時間的推移，顯示出pH漂移和包括pH-敏感性輔料的混懸液容易改變其外觀和/或顏色。從商業接受和產品識別的觀點來看，這些變化都是尤其不受歡迎的。
人們期望的是，含鉍藥物組合物應當有一個合理長的貯藏時間，例如6個月。本文所述的穩定性是指具有下述性質(a)在治療各種胃腸道疾病時是有效的；(b)抗菌活性(即抗細菌和抗真菌)；(c)其他影響口感的性質。本文所述的口感包括直接影響味道的性質(即甜味、酸味、苦味和鹹味)，和某些間接影響味道的性質(即影響視覺、香味和尤其是粘性的性質)。當使用者注意到口感有所變化時，這種變化表現為令人不快的臭味，因此導致使用者丟棄此混懸液，而不管組合物實際上是否還有效。
如果製備得到的含鉍藥物組合物具有增強的穩定性，特別是，增強了對於粘性變化的抵抗力，那麼這就是一種具有顯著進步的含鉍組合物。
發明概述本發明提供了一種口服傳遞藥物組合物混懸液，其中包括至少一種藥學可接受的含鉍藥物；至少一種藥學可接受的非粘土衍生的懸浮劑；水；和至少一種用於在貯藏組合物時減少粘性變化的穩定劑。
本發明所述的至少一種穩定劑選自緩衝劑、濃度可有效地使組合物的pH值達到約4.0至約5.2的水合氫離子、電解質和水楊酸鹽藥物。
人們期望的是，所述至少一種穩定劑的總量可有效地在50℃的5周貯藏期內預防大於50％的粘性變化，貯藏期從製備得到組合物後適當短的時間內開始計算，在貯藏期開始時觀察到的粘度的改變稱為粘性變化。
在一個
具體實施例方式
中，本發明組合物中所述的至少一種穩定劑的量可有效地在24℃的3個月貯藏期內預防大於10％的粘性降低，貯藏期從製備得到組合物後適當短的時間內開始計算。
在另一個具體實施方式
中，粘性穩定劑包括緩衝劑、電解質、濃度可有效地使組合物的pH值達到約4.7至約5.1的水合氫離子、和水楊酸鹽。
附圖簡述
圖1是如實施例1所述的在50℃下貯藏時pH對製劑的粘性的影響的曲線。
圖2是如實施例2所述的在50℃下貯藏時水楊酸鈉對於製劑粘性影響的曲線。
圖3是如實施例3所述的在50℃下貯藏時pH對於低鉍製劑粘性影響的曲線。
圖4是如實施例4所述的在50℃下貯藏時pH對於低鉍製劑粘性影響的曲線。
圖5是如實施例4所述的在室溫下貯藏時pH對於低鉍製劑粘性影響的曲線。
圖6是如實施例5所述的在50℃下貯藏時pH對於高鉍製劑粘性影響的曲線。
圖7是如實施例5所述的在室溫下貯藏時pH對於高鉍製劑粘性影響的曲線。
圖8是如實施例6所述的在50℃下貯藏時氯化鈉濃度對於低鉍製劑粘性影響的曲線。
圖9是如實施例6所述的在室溫下貯藏時氯化鈉濃度對於低鉍製劑粘性影響的曲線。
圖10是如實施例7所述的在50℃下貯藏時氯化鈉濃度對於高鉍製劑粘性影響的曲線。
圖11是如實施例7所述的在室溫下貯藏時氯化鈉濃度對於高鉍製劑粘性影響的曲線。
圖12是如實施例9所述的在50℃下貯藏時不同緩衝系統對於低鉍製劑粘性影響的曲線。
圖13是如實施例9所述的在室溫下貯藏時不同緩衝系統對於低鉍製劑粘性影響的曲線。
圖14是如實施例10所述的在50℃下貯藏時不同緩衝系統對於低鉍製劑粘性影響的曲線。
圖15是如實施例10所述的在室溫下貯藏時不同緩衝系統對於低鉍製劑粘性影響的曲線。
圖16是如實施例11所述的在50℃下貯藏時各種條件對於低鉍製劑粘性影響的總結性曲線。
圖17是如實施例11所述的在室溫下貯藏時各種條件對於低鉍製劑粘性影響的總結性曲線。
發明詳述粘性穩定劑本發明組合物包括至少一種藥學可接受的含鉍化合物，至少一種藥學可接受的非粘土衍生的懸浮劑，水，和至少一種用於在貯藏組合物時減少粘性變化的穩定劑。所述的至少一種穩定劑選自緩衝劑、水合氫離子、電解質、水鹽酸及其組合組成的組。本文中術語「減少粘性變化」是指在製備得到組合物後適當短的時間內，與沒有使用穩定劑的組合物測定的粘性相比，預防或減少本組合物在貯藏期內粘性改變的過程。雖然本領域技術人員能夠很容易地進行穩定劑定量測定，但下文仍描述了兩個粘性穩定性試驗。這種試驗可用於選擇有用的穩定劑及確定其用量。
緩衝劑在本發明的一個具體實施方式
中，緩衝劑作為穩定劑可用於減少製劑的粘性變化。撇開理論，穩定劑至少部分地通過穩定pH降低了粘性。這種緩衝劑還具有下述優點(a)預防令人不愉快的味覺變化；(b)保持抗菌劑的有效性；和(c)提供電解質。
雖然任何藥學可接受的緩衝劑均可用於本發明，優選的緩衝劑選自下組醋酸鹽、山梨酸酯、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽和磷酸鹽。更優選的緩衝劑選自下組檸檬酸鹽(特別是檸檬酸鈉)和磷酸鹽(特別是磷酸氫二鉀和/或磷酸鈉)。更優選的緩衝劑是檸檬酸鹽緩衝劑。
用於本發明製劑的緩衝液濃度可由本領域技術人員根據想要達到的pH值、使用的緩衝劑的pKa值和考慮製劑中的其它組份(例如陰離子和陽離子)進行確定。此外，本發明發現某些作為穩定劑的優選緩衝劑的效果與直接影響pH穩定性的緩衝劑的效果部分地有所不同。因此，用於本發明的緩衝劑的濃度可根據下文所述的粘性穩定性試驗很容易地進行確定。例如，上述緩衝劑的有效濃度為約5至約100mM，優選約10至約80mM，更優選約20至約65mM，例如約50mM。在一個優選的具體實施方式
中，緩衝劑是檸檬酸鹽，通過混合0.252％(w/v)檸檬酸和1.118％(w/v)檸檬酸鈉調節pH約為5.0。本文中使用的術語「mM」是指組合物的每升的毫摩爾數。
水合氫離子在另一個具體實施方式
中，所述的至少一種穩定劑包括水合氫離子，優選濃度可有效地使組合物的pH值達到約4.0至約5.2的水合氫離子，更優選約4.5至約5.2，更優選約4.7至約5.2。更優選初始pH為約4.7至約5.1。如果pH大於5.2，有時會導致本發明中的防腐劑喪失有效性。
雖然任何藥物來源水合氫離子和氫氧離子均可用於調節本發明製劑的水合氫離子濃度，但優選來源是HCl和NaOH。
電解質在另一個具體實施方式
中，電解質作為穩定劑用於減少本發明製劑的粘性變化。雖然可以使用任何藥學可接受的電解質，但優選的電解質包括NaCl、KCl、CaCl2和山梨酸鉀。優選地，電解質總濃度為約10至約200mM，更優選約20至約150mM，更優選約20至約100mM，例如約50mM。
水楊酸鹽在一個具體實施方式
中，用於減少本發明組合物粘性變化的至少一種穩定劑包括藥學可接受的水楊酸鹽藥物。雖然可以使用任何藥學可接受的水楊酸鹽藥物，但優選水楊酸和水楊酸鹽(特別是水楊酸鈉)。
作為穩定劑的水楊酸鹽藥物與可以是含鉍藥物的一種具體實施方式
的次水楊酸鉍有所不同。因此，術語「水楊酸鹽藥物」不包括次水楊酸鉍。然而，需要注意的是，水楊酸藥物可以和次水楊酸鉍聯合應用以得到本發明的粘性穩定性組合物，本文中，粘性穩定性組合物是指在組合物貯藏期間能夠減少粘性變化的本發明組合物。
本發明水楊酸藥物濃度可任選為約0.5至約50mg/ml(水楊酸鹽毫克當量)。然而，本領域技術人員在製備本發明組合物時，應當想到過高的水楊酸鹽血清水平有時會引起耳毒性。
例如說，在某些情況下，本發明中水楊酸鹽總含量可來源於次水楊酸鉍，當存在時，和水楊酸鹽藥物。因此，用於穩定粘性的組合物中加入的水楊酸藥物總量必須算上次水楊酸鉍的含量。
懸浮劑本發明中使用的至少一種藥學可接受的非粘土衍生的懸浮劑可以是有機物或無機物、聚合物或非聚合物、和/或纖維素或非纖維素。適當的纖維素聚合物的非限制性例子包括甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素的組合(例如FMC Corp.的AvicelRC-591)，及其混合物。優選地，懸浮劑是非纖維素聚合物，例如瓜爾膠、藻酸丙二醇酯、豆角膠和黃原酸膠。更優選地，懸浮劑基本上不包括粘土衍生的懸浮劑。更優選地，懸浮劑是黃原酸膠。
含鉍藥物本發明所述的至少一種藥學可接受的含鉍化合物可以是任何藥學可接受的含鉍化合物，例如鋁酸鉍、次碳酸鉍、次檸檬酸鉍、硝酸鉍、檸檬酸鉍、二檸檬酸鉍三鉀、次沒食子酸鉍、次硝酸鉍、酒石酸鉍和次水楊酸鉍及其混合物。優選地，含鉍化合物是鹽的形式，更優選次水楊酸鉍。
本發明組合物典型地包括至少一種藥學可接受的含鉍化合物，其在組合物中的總量為約0.1至約500mg/ml，優選約0.5至約250，更優選約1至約100，更優選約5至約50mg/ml。
防腐劑在一個優選的具體實施方式
中，本發明組合物包括至少一種藥學可接受的防腐劑，該防腐劑具有抗菌活性。所述至少一種防腐劑的例子包括但不限於尼泊金丁酯、乙二胺四醋酸、羥苯乙酯、丙三醇、對羥基苯甲酸甲酯、山梨酸鉀、丙酸、丙二醇、尼泊金丙酯、水楊酸、山梨酸、苯甲酸鈉、丙酸鈉、水楊酸鈉等等。優選的防腐劑包括山梨酸、苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、水楊酸及其鹽。在一個優選的具體實施方式
中，本發明包括一種具有抗細菌活性化合物和抗真菌活性化合物的防腐劑。在這種防腐劑中，抗細菌活性和抗真菌活性可以存在於相同或不同的化合物中。更優選地，與製備得到組合物後適當短時間確定的活性相比，在室溫下防腐劑在6個月的組合物貯藏期內保持了基本上所有的抗菌活性。例如，達到應用調節標準的組合物在貯藏期內被認為「基本保持了」組合物的抗菌活性。
如果期望的話，本發明組合物中一種或多種藥學可接受的抗菌防腐劑在組合物中的總重量含量為約0.01重量％至約10重量％，優選約0.01重量％至約5重量％，更優選約0.01重量％至約2.5重量％。
其他製劑成分任選地，本發明組合物包括至少一種防泡劑。撇開理論，在本發明組合物中加入防泡劑被認為是在患者服用這種組合物時能夠減少腸積氣，和/或在製備和/或加工本發明組合物時能夠限制氣泡的產生。基於矽酮的聚合物是優選的防泡劑。適當的防泡劑的例子包括但不限於聚二甲基矽氧烷(例如二甲基矽油USP)、Dow Corning的7-9245 30％二甲矽油乳劑、σ消泡淨濃縮劑和二甲基矽油(例如Dow Corning的FG-10防泡劑乳劑)。如有需要，本發明組合物中的至少一種防泡劑的重量總含量為約0.0001％至約5％，優選約0.0005％至約4％，更優選約0.001％至約2.5％。
本發明組合物可包括任何附加的藥學可接受輔料。本文中術語「輔料」是指其自身不是治療藥物的任何物質，可用作載體或媒介物用於將治療藥物運輸至患者，或者附加在藥物組合物上以改善其掌控性、貯藏、一致性、流動性、外觀、崩解、分散、溶解、釋放或感官性能，或者用於或促進組合物形成單位劑型例如適於口服用藥膠囊。輔料包括，用於說明，但不限於稀釋劑、緩衝劑、用於掩蔽或抵銷不良味道或氣味的物質、香料、顏料、防腐劑、芳香劑、和用於改善組合物外觀的物質。
粘性試驗在本文中進行了兩個粘性穩定性試驗以確定本發明組合物在貯藏期內的粘度變化量。其中一個試驗用於確定50℃貯藏條件下的粘度變化。在製備得到組合物後適當短的時間內將製劑放在50℃烘箱內。術語「在製備得到組合物後適當短的時間內」是指在此期間內粘性基本上不太可能發生變化，例如在一周內，這取決於這段期間內的貯藏條件。
使用利用12rpm紡錘體#34和小容量轉換器的Brookfield DV-II數字粘度劑計粘度進行定時監控。使用Beckman 45 pH計測定pH值。
相似地，如上文所述監控有可能在室溫下發生的粘度變化(除了在室溫下貯藏的情況以外)。
在本文中包括這兩個粘性試驗的精確細節變化，這種變化不會將他們排除在本發明的保護範圍之外。
實施例實施例1在指定時間對含有0.5％黃原酸膠、17.5mg/ml次水楊酸鉍(48mM)和0.1％山梨酸的水混懸液測定50℃貯藏條件下初始pH對於粘性變化的影響。50℃條件下，測定初始pH為3.60(原有pH)的水混懸液和使用NaOH將pH調節至4.56的水混懸液的粘性變化。如圖1所示，結果表明在較高初始pH下粘性降低較少(即，粘性被更好地保持了)。在本文中，「初始pH」是指在試驗開始時測定的pH值。
實施例2向實施例1水混懸液中加入2.32mg/ml水楊酸鈉(14.5mM)後對於粘性的影響如圖2所示。數據表明儘管在試驗過程中也觀測到了pH有所降低，但向含有48mM次水楊酸鉍的製劑中加入14.5mM水楊酸鈉會隨著時間顯著地降低粘性的損失。撇開理論，這些結果表明水楊酸鈉的粘性穩定性作用至少部分地可以與pH的作用區分開來。
實施例3圖3顯示了實施例1水混懸液在50℃貯藏期間初始pH對於粘性變化的影響。圖標顯示了初始pH值和試驗結束時的製劑最終pH值。數據表明一種作用強弱次序，當系統pH值最低時粘性下降最為迅速。pH值越高，粘性降低就越慢和/或越少(即，就會更好地保持粘性)，直線的初始傾斜度(其代表了粘性降低的速度)就會越小或者更緩。
實施例4通過11製備兩個製劑用於實施例4，「高」和「低」鉍製劑。每一個製劑包括懸浮劑、(羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和黃原酸膠)、純淨水和鈉電解液(但不加入NaCl)。在「低鉍」製劑中還加入了17.5mg/ml次水楊酸鉍和水楊酸鈉(相當於8.7mg/ml總水楊酸)。「高鉍」製劑還包括35mg/ml次水楊酸鉍和水楊酸鈉(相當於15.7mg/ml總水楊酸)。
圖4和5顯示了將pH調節至不同水平的低鉍製劑數據。在樣品被貯藏在50℃和室溫(～24℃)中時，分別定時測定其粘度。圖標顯示了初始pH值和試驗結束時的製劑最終pH值。同樣地，pH越高，粘性降低越慢和/或越少，直線的初始傾斜度(其代表了粘性降低的速度)就會越小或者更緩。另外，室溫下貯藏的粘性降低有顯著地減少。
實施例5圖6和7顯示了將pH調節至不同水平的高鉍製劑數據。研究結果與實施例4相似。在樣品被貯藏在50℃和室溫(～24℃)中時，分別定時測定其粘度。圖標顯示了開始時製劑的pH值(初始pH值)和試驗結束時的製劑最終pH值。同樣地，pH越高，粘性就越能被保持，所述初始傾斜度就會越小或者更緩。
實施例6圖8和9分別顯示了在50℃和室溫貯藏期間，加入低鉍製劑中的氯化鈉(調節初始pH值為5.1)的量對於粘性的影響。數據表明鹽含量越高，在50℃貯藏期間粘性降低越慢和/或越少。在室溫下粘性降低有顯著地減少(圖9)。
實施例7
圖10和11分別顯示了在50℃和室溫貯藏期間，加入高鉍製劑中的氯化鈉(調節初始pH值為5.1)的量對於粘性的影響。結果與實施例6的結果相似，但是粘性的變化更加顯著。
實施例8研究與實施例6和7相似，僅以KCl或CaCl2取代NaCl。在未顯示的數據中，結果與圖8-11相似。加入水混懸液中的KCl和CaCl2能夠預防粘性的改變。
實施例9圖12和13分別顯示了在50℃和室溫貯藏期間，低鉍製劑中不同緩衝系統對於粘性的影響。使用了三種不同的緩衝系統濃度為18mM(pH4.91)的檸檬酸鈉、濃度為24mM(pH4.77)的磷酸氫二鉀和濃度為23mM(pH4.73)的磷酸鈉。初始pH值列於附圖的方框內，最終pH值位於曲線的最終時間點位置。在室溫下數據收集期間(圖13)，每一種緩衝系統均顯示出對於粘性變化的良好抵抗性。
實施例10對不同量的檸檬酸鹽緩衝液在不同pH值時對低鉍製劑的影響進行了測定。將檸檬酸和檸檬酸鈉加入以提供電解質和pH調節。特別是，在pH4.13或5.23條件下加入檸檬酸鹽和檸檬酸達到34mM的總檸檬酸鹽量，或者在pH4.3條件下加入以50mM總檸檬酸鹽。圖14顯示了在50℃貯藏條件下的粘度結果。在50℃條件下，濃度為50mM的檸檬酸鹽緩衝液在pH4.30時抑制了粘性降低；同樣地，初始pH為4.13或5.23的濃度為34mM的緩衝液也抑制了粘性降低。與34mM系統相比，pH4.30的50mM檸檬酸鹽緩衝液系統還使pH降低的更少。然而，在不另加入任何物質的條件下，每種緩衝系統都很好地減少了低鉍製劑的粘性變化。
圖15顯示了室溫貯藏的結果。在3個月的貯藏期間，數據表明任何系統都沒有造成粘性降低。還測定了各系統在3個月內室溫下的最小pH變化。
實施例11圖16和17分別顯示了在50℃和室溫下所述的低鉍研究總結數據。如所述製劑所示，初始pH為4.33的50mM檸檬酸鹽顯示出最低的粘度下降。
權利要求
1.一種口服傳遞藥物組合物，其中包括(a)至少一種藥學可接受的含鉍藥物；(b)至少一種藥學可接受的非粘土衍生的懸浮劑；(c)至少一種用於在貯藏組合物時減少粘性變化的穩定劑；(d)和水；其中該組合物是懸浮液的形式。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種穩定劑的濃度可有效地在50℃的5周貯藏期內預防大於約50％的粘性變化，所述貯藏期從製備得到組合物後適當短的時間內開始計算。
3.如權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種穩定劑選自下組緩衝劑、濃度可有效地使組合物的pH值達到約4.0至約5.2的水合氫離子、電解質和水楊酸鹽藥物。
4.如權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種穩定劑包括至少一種選自下組醋酸鹽、山梨酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽的緩衝劑，其在組合物中的總濃度為約5至約100mM。
5.如權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種穩定劑包括至少一種電解質，選自NaCl、KCl、CaCl2和山梨酸鉀組成的組，其在組合物中的總濃度為約10至約200mM。
6.如權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種穩定劑包括濃度可有效地使組合物的pH值達到約4.0至約5.2的水合氫離子。
7.如權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種穩定劑由至少一種水楊酸鹽藥物組成，其在組合物中的含量為約0.5至約50mg/ml。
8.如權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種穩定劑包括(a)一種選自下組醋酸鹽、山梨酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽的緩衝劑，其中所述緩衝劑在組合物中的總濃度為約5至約100mM；(b)一種選自NaCl、KCl、CaCl2和山梨酸鉀所組成的組的電解質，其中所述電解質在組合物中的總濃度為約10至約200mM；(c)濃度可有效地使組合物的pH值達到約4.7至約5.1的水合氫離子；(d)至少一種水楊酸鹽藥物。
9.如權利要求1所述的組合物，其中所述懸浮劑基本上不包括粘土衍生的懸浮劑。
10.如權利要求9所述的組合物，其中所述懸浮劑是聚合物或纖維素。
11.如權利要求10所述的組合物，其中所述懸浮劑選自瓜爾膠、藻酸丙二醇酯、豆角膠和黃原酸膠組成的組。
12.如權利要求1所述的組合物，其中所述含鉍藥物選自鋁酸鉍、次碳酸鉍、次檸檬酸鉍、硝酸鉍、檸檬酸鉍、二檸檬酸鉍三鉀、次沒食子酸鉍、次硝酸鉍、酒石酸鉍和次水楊酸鉍組成的組。
13.如權利要求1所述的組合物，其中所述含鉍藥物在組合物中的總含量為約0.1至約500mg/ml。
14.如權利要求1所述的組合物，其進一步含有至少一種包括具有抗菌活性的抗菌劑的防腐劑。
全文摘要
本發明提供了一種包含至少一種藥學可接受的含鉍化合物、至少一種藥學可接受的非粘土衍生的懸浮劑、水和一種在貯藏該組合物時減少其粘性變化的穩定劑的藥物組合物。與其他不含有穩定劑的相似懸浮液相比，該懸浮液顯示出粘性變化的減少。這種組合物可用於預防和治療胃腸道疾病和/或障礙。
文檔編號A61P1/08GK1832749SQ200480022518
公開日2006年9月13日 申請日期2004年7月26日 優先權日2003年8月6日
發明者L·E·佩納, D·L·胡切克, G·D·尤因 申請人:法瑪西雅公司