治療青光眼的藥物組合物的製作方法
2023-06-30 18:07:01 2
專利名稱：治療青光眼的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療青光眼的藥物組合物，該組合物在低濃度時可有效地降低眼內壓而不會引起任何副作用。
背景技術：
青光眼是一種以眼球內壓力(眼內壓)異常升高為特徵的疾病，它會誘發許多相關的症狀如眼睛易疲勞性、視力模糊、眼睛疼痛並且視力逐漸減弱，甚至有導致失明的危險。有這種病的病人，眼球硬如石頭，所以稱為「石頭青光眼(stone glaucoma)」，並且瞳孔深度呈蘭色，所以稱為「蘭色青光眼(blue glaucoma)」。
眼球中，水性流體(水質體液)不停地循環以保持眼內壓力恆定(眼內壓＝10～21mmHg)。眼內壓是通過血液或淋巴液的循環、眼球的彈性、受神經支配的神經的作用等控制的，當這些因素中任何一種出現異常時，眼內壓就會升高，導致出現青光眼。
當這種異常是由於眼部疾病包括虹膜炎、創傷或玻璃體出血所引起時，發生的青光眼稱為繼發性青光眼。在大多數情況下，難於治療的青光眼為原發性青光眼，這種青光眼表現為不明原因的異常。
原發性青光眼可以分成下列三類(1)急性炎性青光眼，(2)慢性單純性青光眼，(3)先天性青光眼。
為了治療青光眼，已用的各種藥物都是用以防止眼內壓的增高或使增高的眼內壓降低。迄今已知的降眼內壓劑包括擬交感神經藥如腎上腺素。腎上腺素用於狹角性青光眼時具有擴瞳活性並且促使角閉合(angleclosure)，有時引起眼內壓迅速增加並且經常會使血壓升高和造成結膜色素沉著。
擬副交感神經藥如毛果芸香鹼有縮瞳的活性，由此會引起視野中有黑暗的感覺或異常調節作用。
但是近年來，β-腎上腺素能受體阻斷劑如噻嗎心安被廣泛用來治療青光眼，因為它們具有抑止水質體液產生的活性(《藥物治療實踐系列》，青光眼的藥物治療，第70-75頁，1990(Drug TherapyPractical Series，The Drug Treatment of Glaucoma，pp70-75，1990))。但是，這種β-腎上腺素能受體阻斷劑據報導全引起系統的副作用如心動過緩、心功能不全和哮喘發作，所以有這種症狀的病人不能服用這類藥物。
有建議，α1-腎上腺素能受體阻斷劑促使體液流出，布納唑嗪(bunazosine)鹽酸鹽可以增加脈絡膜血流量，因而變成一個新的有效的低眼壓性青光眼的治療劑(《日本眼科協會雜誌》，第42卷，第710-714頁，1991(Journalof Japanese Society of Ophthalmology，Vol.42pp.710～714，1991))。但是用這個化合物治療青光眼時，由於其血管舒張活性，會不可避免出現結膜充血和瞳孔收縮的症狀。
另一方面，β-腎上腺素能興奮劑可以用於這種病人，但是常規的β-腎上腺素能興奮劑如舒喘寧(sulbutamol)除非在高濃度服用，否則達不到令人滿意的活性。它們的高濃度給藥能引起明顯的結膜充血，而連續給藥則是不可能的。
如上所述，迄今尚未發現一種上述的副作用少而且低濃度下有效的治療青光眼滿意的藥物。
此外，近年來，據報導(±)4-氨基-2-[4-(四氫化-2-糠醯)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉(本文中稱為哌唑嗪(terazosin))及其藥物所容許的酸加成鹽，特別是其鹽酸鹽(本文中稱為鹽酸哌唑嗪)是有用的減壓藥(JP-A 52-48678)。此外，據報導鹽酸哌唑嗪二水合物水溶性較差，在水溶液中要比鹽酸哌唑嗪(無水)穩定得多，因而更適合於非腸道給藥(JP-B2-31078)。
附圖簡介
圖1示出了當各種試驗藥物或生理鹽水滴入正常色素沉著兔子的眼睛後，眼內壓隨時間的變化情況。滴入後的時間(小時)作橫坐標，眼內壓(mmHg)作為縱坐標。每個值代表平均±S、E(動物數為10)。圖1中，代號「a」為生理鹽水，「b」、「c」、「d」、「e」、和「f」分別為0.003％、0.01％、0.03％、0.1％和0.3％的哌唑嗪鹽酸鹽水溶液。代號「*1」和「*2」分別代表p＜0.05和p＜0.01(相對於對照組)，這些值是用Dunnett試驗法分析的。
圖2示出了當每種試驗藥物或生理鹽水注入正常色素沉著兔子眼睛之一後，其另一隻眼睛(非處理)的眼內壓隨時間變化情況。(滴入後的時間(小時)作橫坐標，眼內壓(mmHg)為縱坐標。每個值代表平均+S.E.(動物數為10)。圖2中，代號「a」為生理鹽水，「b」、「c」、「d」、「e」和「f」分別為0.003％、0.01％、0.03％、0.1％、和0.3％的哌唑嗪鹽酸鹽水溶液。
圖3示出了當各種試驗藥物或生理鹽水注入正常色素沉著兔子的眼睛後，兔子眼瞳孔直徑隨時間變化情況。滴入後的時間(小時)作橫坐標，瞳孔直徑(mm)作縱坐標。每個值代表平均±S.E.(動物數為10)。圖3中，代號「a」為生理鹽水，「b」、「 c」、「d」、「e」和「f」分別為0.003％、0.01％、0.03％、0.1％、和0.3％的哌唑嗪鹽酸鹽水溶液。
圖4顯示了當0.5％噻嗎心安(timolol)馬來酸鹽眼溶液或生理鹽水注入正常色素沉著兔子的眼睛後，其眼內壓隨時間的變化情況。滴入後的時間(小時)作橫坐標，眼內壓(mmHg)作縱坐標(動物數10)。圖4中代號「a」和「g」分別代表生理鹽水和0.5％噻嗎心安馬來酸鹽眼溶液。
圖5顯示了當各種試驗藥物和0.5％噻馬心安馬來酸鹽眼溶液滴入正常色素沉著兔子的眼睛後，其降眼內壓活性的情況。縱坐標代表從一開始滴入至8小時後時間曲線下面積(AUC)(mmHg·時間)。確定AUC時用滴入前的眼內壓作基線值。圖5中，代號「b」、「c」、「d」、「e」和「f」分別代表0.003％、0.01％、0.03％、0.1％和0.3％的哌唑嗪鹽酸鹽水溶液，代號「g」代表0.5％噻嗎心安馬來酸鹽眼溶液。代號「*1」和「*2」分別代表p＜0.05和p＜0.01(相對於噻嗎心安馬來酸鹽)，這些值是用Dunnett的試驗分析的。
發明的公開內容本發明者進行了廣泛深入研究發現了一種藥物，該藥物沒有上述常規藥物的缺點(副作用)並且在低濃度下具有降眼壓活性。作為結果，本發明者發現，上述出版物所述的哌唑嗪鹽酸鹽具有未曾預料的優異降眼壓活性和很少的副作用，同時它在低濃度時仍然有效。因而完成了本發明。
本發明提供一種新的和有用的治療青光眼的藥物組合物，該組合物沒有上述的缺點(副作用)並且在低濃度時具有很強的降眼壓活性。
也即是，本發明提供一種治療青光眼的藥物組合物，該組合物包括如下式的(±)-4-氨基-2-[4-(四氫-2-糠醯)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉(即哌唑嗪)。 或其藥物上容許的酸加成鹽和藥物上容許的載體。
藥物上容許的酸加成鹽包括與無機酸如鹽酸、硫酸等形成的鹽以及和有機酸如馬來酸、酒石酸、檸檬酸等形成的鹽。在這些鹽中，優選的是鹽酸鹽(即哌唑嗪鹽酸鹽)，更優選的是哌唑嗪鹽酸鹽二水合物。
用於本發明藥物組合物活性成分的哌唑嗪或其藥物上容許的酸加成鹽的物化性質和生產方法在例如上述的JP-A52-48678中已有描述。
正如下面的試驗實施例所證實那樣，由於本發明的藥物組合物在低濃度時具有優異的降眼內壓作用，並且毒性低，因而可作為治療各種類型青光眼的有效藥物。
在用哌唑嗪或其藥物上容許的酸加成鹽作為藥物組合物的活性成分時，通常可將這種活性成分與本領域周知的藥物上容許的載體、賦形劑、稀釋劑等混合，並且按照已知的方法加工成各種非腸道施用的製劑如眼溶液、眼用軟膏、注射液等，或者製成口服製劑如片劑、膠囊劑、粒劑等。
當本發明的藥物組合物是以眼溶液的形式應用時，該組合物可以含有各種常規眼溶液製備時加入的添加劑，如緩衝劑、等滲劑、防腐劑、加溶劑(穩定劑)、PH調節劑、增稠劑、螯合劑等，它們應儘量對本發明目的的沒有負影響。
緩衝劑包括例如磷酸鹽緩衝劑、硼酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、酒石酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、胺基酸等。
等滲劑包括例如糖類如山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖醇等，多元醇如甘油、聚乙二醇、丙二醇等以及鹽如氯化鈉等。
防腐劑包括例如氯苄烷銨、氯化苯甲乙氧胺、對羥基苯甲酸酯如羥基苯甲酸甲酯和乙酯等、苄醇、苯乙醇、山梨酸及其鹽、硫汞撒、氯丁醇等。
加溶劑(穩定劑)包括例如環糊精及其衍生物、水溶性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮等、表面活性劑等。
PH調節劑包括例如鹽酸、乙酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨等。
增稠劑包括例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽等。
螯合劑包括例如依地酸鈉、檸檬酸鈉、縮合磷酸鈉等。
當本發明的藥物組合物用作眼用軟膏時，純淨羊毛脂、凡士林、塑料基質(plastibase)、液體石蠟、聚乙二醇等適合作眼用軟膏的基料。
此外，本發明的藥物組合物也可以口服製劑的形式如片劑、膠囊劑、粒劑等或注射液的形式使用。
本發明的藥用組合物可用於治療哺乳動物如人、狗、貓、兔、馬、牛等的青光眼。
本發明藥物組合物的劑量取決於給藥途徑、症狀、病人的年齡和體重等，例如當患青光眼的成人以眼溶液形式給藥時，眼溶液有活性成分哌唑嗪或其藥物上容許的酸加成鹽的濃度範圍一般為約0.001～3.0w/v％，優選為約0.01～1.0w/v％，根據病情的嚴重程度，施用劑量為每天1至6次，每次1至數滴。
當本發明的藥物組合物以眼用軟膏的形式使用時，眼用軟膏含有的活性成分哌唑嗪或其藥物上所容許的酸加成鹽的濃度範圍一般為約0.001～10w/w％，優選為0.01～1.0w/w％，根據病情程度，最好以每天一次或大約4次的劑量施用。
本發明的藥物組合物可以含有一種或幾種其它的青光眼治療藥物，條件是不能和本發明的目的有牴觸。
本發明的藥物組合物可以含有其它不同功效的藥物，條件是不能和本發明的目的有牴觸。
下面的實施例和試驗例將進一步詳細說明本發明並明確本發明的效果，但不能理解為對本發明範圍的限制。
實施例實施例1眼溶液眼溶液是按下面的配方通過常規的方法製備哌唑嗪鹽酸鹽二水合物0.12g(當按哌唑嗪計算時為0.1g)濃甘油 2.6g
乙酸鈉 0.1g氯苄烷銨 0.005g稀鹽酸 適量(PH6.0)將無菌淨化水加入上述配方中至最終體積為100ml。
實施例2眼溶液按下面配方通過常規方法製備眼溶液哌唑嗪鹽酸鹽二水合物 0.036g(當按哌唑嗪計算時為0.03g)氯化鈉 0.9g乙酸鈉 0.1g聚乙烯基吡咯烷酮 0.5g氯苄烷銨 0.01g稀鹽酸 適量(PH4.0)將無菌淨化水加入上述配方中至最終體積為100ml。
實施例3眼用溶液按下面的配方通過常規的方法製備眼溶液哌唑嗪鹽酸鹽二水合物0.36g(當按哌唑嗪計算時為0.3g)氯化鈉 0.9g磷酸氫二鈉 0.1g依地酸鈉0.05g氯苄烷銨0.01g氫氧化鈉適量(PH7.0)將無菌淨化水加入上述成分中至最終體積為100ml。
實施例4眼用溶液按照下面的配方通過常規方法配製眼溶液
哌唑嗪鹽酸鹽二水合物0.36g(當按哌唑嗪計算時為0.3g)濃甘油 2.6g乙酸鈉 0.1g氯苄烷銨0.005g稀鹽酸 適量(PH6.0)將無菌淨化水加入上述成分中至最終體積為100ml。
實施例5眼用軟膏按下面的配方通過常規的方法配製眼用軟膏哌唑嗪鹽酸鹽二水合物3.6g(當按哌唑嗪計算時為3.0g)液體石蠟1.0g白凡士林適量總量100g試驗例1哌唑嗪鹽酸鹽二水合物注入具有正常眼內壓的各個色素沉著兔子的一隻眼睛後的降眼內壓作用及對另一隻配對(未處理)眼睛眼內壓的影響選用60隻體重約2kg並且證實無眼睛異常的雄性色素沉著兔子(Dutch belted兔)，然後將其在溫度保持24.4±4℃及溼度為55±15％的飼養室中飼養。每個兔子每天餵以100g固體食物(LaboRG-RO，NihonNohsan Koggo K.K.生產)並讓其可隨意獲得自來水作飲用水。
試驗的藥物為下列的水溶液含哌唑嗪濃度為0.003w/v％、0.01w/v％、0.03w/v％、0.1w/v％和0.3w/v％的哌唑嗪鹽酸鹽二水合物的水溶液(分別稱為0.003％哌唑嗪鹽酸鹽水溶液、0.01％哌唑嗪鹽酸鹽水溶液、0.03％哌唑嗪鹽酸鹽水溶液、0.1％哌唑嗪鹽酸鹽水溶液、和0.3％哌唑嗪鹽酸鹽水溶液)。生理鹽水用作對照。
將上述飼養的60隻兔子分成六組，每組10隻兔子。使每隻兔子的一隻眼睛滴)50μl一種試驗藥物或生理鹽水，另一隻眼睛則不進行處理。用呼吸掃描器(Alcon公司生產，本文中稱為「PTG」)測定每個兔子兩隻眼睛在滴入前和滴入後0.5、1、2、4、6、和8小時後的眼內壓。
各種試驗藥物和生理鹽水滴入後眼內壓隨時間的變化情況如圖1(處理過的眼睛)和圖2(未處理的眼睛)所示。
圖1所示結果清楚表明，局部施用0.3％哌唑嗪鹽酸鹽水溶液可以顯著降低眼內壓，在滴入藥物後的30分鐘至6小時內都可保持眼內壓降低，並且在滴入後1小時達到眼內壓下降峰值7.3mmHg。在滴入0.1％哌唑嗪鹽酸鹽水溶液後的30分鐘至4小時內也可觀察到眼內壓的顯著降低，並且在滴入後1小時達到眼內壓下降的最大值6.0mmHg。局部施用0.03％哌唑嗪鹽酸鹽水溶液，在滴入後30分鐘至2小時內可顯著降低眼內壓，滴入後1小時達到下降最大值5.9mmHg。滴入0.01％哌唑嗪鹽酸鹽水溶液1小時後眼內壓可以顯著下降，眼內壓下降最大值為4.1mmHg。滴入0.003％哌唑嗪鹽酸鹽水溶液後30分鐘發現眼內壓下降最大值為2.2mmHg，但是下降並不顯著。
圖2(未處理眼睛)顯示結果明顯表明，任何一組用試驗藥物處理過的動物的未處理眼睛，其眼內壓都沒有明顯的變化。所以，可以得出結論，哌唑嗪鹽酸鹽不會影響另一隻未處理的眼睛。
試驗例2滴入哌唑嗪鹽酸鹽二水合物對色素沉著兔子瞳孔直徑的影響對試驗例1中其一只眼睛施用了50μl的各種試驗藥物或生理鹽水(另一隻眼睛未處理)的60隻兔子的每一隻，分別在滴入前和局部施用各種試驗藥物或生理鹽水後的0.5、1、2、和4小時後，用千分尺測量兩隻眼睛的瞳孔直徑。
用各種試驗藥物和生理鹽水處理後眼睛瞳孔直徑的變化如圖3所示。圖3所示的結果表明，用各種試驗藥物處理的眼睛，其瞳孔直徑在正常的範圍內變化，未發現任何一組兔子其瞳孔直徑有明顯的改變。所以，可以得出結論，哌唑嗪鹽酸鹽對瞳孔直徑無影響。
試驗例3具有正常眼內壓的色素沉著兔子滴入哌唑嗪鹽酸鹽二水合物後所引起的眼內壓下降作用與用陽性對比藥物(0.5％噻嗎心安馬來酸鹽眼用溶液)後引起眼內壓下降作用的比較選用10隻按上面試驗例1所述的方法飼養的兔子，將每隻兔子的一隻眼睛施用作為陽性對比藥物的0.5％噻嗎心安馬來酸鹽眼用溶液(50μl)，另一隻眼睛則滴入生理鹽水(50μl)。在滴入前和局部施用各種溶液後的0.5、1、2、4、6和8小時時用PTG測量兩隻眼睛的眼內壓。結果如圖4所示。
圖4所示的結果清楚表明，滴入陽性對比藥物，0.5％噻嗎心安馬來酸鹽眼用溶液，在施用1小時後僅引起輕微的最大眼內壓下降(2.5mmHg)，同時與施用生理鹽水處理的眼睛相比，眼內壓無明顯的改變。
對具有正常眼內壓的色素沉著兔子局部施用各種試驗藥物或0.5％噻嗎心安馬來酸鹽眼溶液後所引起的眼內壓下降可以用時間從開始滴入至滴入後8小時的曲線下面積(AUC)來比較，局部施用前的眼內壓作為基線值。結果如圖5所示。
圖5所示的結果清楚表明，在0.003％至0.3％的濃度範圍內，哌唑嗪鹽酸鹽對具有正常眼內壓的色素沉著兔子可產生與濃度相關的、明顯的降眼內壓作用。0.1％濃度的降眼內壓活性顯然高於0.5％噻嗎心安馬來酸鹽眼溶液的降眼內壓活性。
試驗例4(1)哌唑嗪鹽酸鹽對小鼠、大鼠和狗的急性毒性試驗考察了哌唑嗪鹽酸鹽對ICR小鼠和Wistar大鼠經由口服、皮下和靜脈內途徑給藥後的急性毒性(以50％致死劑量值(LD50)表示)。也考察了小獵兔犬(beagle dogs)哌唑嗪鹽酸鹽的口服致死劑量。
小鼠和大鼠通過管飼法經口餵入哌唑嗪鹽酸鹽的黃蓍膠懸浮液。也可將哌唑嗪鹽酸鹽溶於生理鹽水，用注射器對小鼠和大鼠皮下注射或通過尾部靜脈靜注。此外，可以使狗口服包裹了哌唑嗪鹽酸鹽的明膠膠囊。
結果如表1所示表1
(2)對兔子連續28天局部施用0.03％、0.1％和0.3％哌唑嗪鹽酸鹽眼溶液的眼局部毒性試驗這個試驗選用24隻雄性日本白兔(每組六隻兔子)。試驗藥物為0.03％哌唑嗪鹽酸鹽眼溶液、0.1％哌唑嗪鹽酸鹽眼溶液和0.3％哌唑嗪鹽酸鹽眼溶液。以生理鹽水作為對照。將各種試驗藥物或生理鹽水滴入兔子的右眼，劑量為每天4次，間隔為3小時，每次1滴(0.05ml)，連續28天。用下述的項目評估眼部毒性。每隻兔子的左眼都未處理。
對下面(1)至(6)各項進行觀察(1)死亡和全身狀況；每天觀察所有動物的死亡和全身狀況。
(2)測量體重和食量；每周對動物稱重並確定其食量。
(3)肉眼觀察前眼節(anterior ocular segment)在改進Draize法的基礎上，每周肉眼觀察前眼節。
(4)角膜試驗每周用浸漬了螢光素的試紙觀察角膜。
(5)用掃描電鏡檢查角膜上皮；在滴入各種試驗藥物後，用掃描電鏡觀察角膜上皮形態。
(6)用光學顯微鏡檢查角膜、結膜和視網膜；在滴入各種試驗藥物後，用光學顯微鏡微觀檢查角膜、結膜和視網膜。
結果如下(1)無動物死亡，全身狀況無異常，(2)任何一組用0.03％、0.1％和0.3％哌唑嗪鹽酸鹽眼溶液處理的動物在用藥期間均未見有體重和食量的異常。(3)肉眼觀察前眼節表明，除了某些試驗動物處理過的眼睛結膜觀察到有極輕微的變紅(屬正常範圍)外。未見與任何試驗藥物有關的異常現象。此外，(4)角膜試驗、(5)角膜上皮的掃描電鏡檢查和(6)角膜、結膜和視網膜的光學顯微鏡觀察也未見與任何試驗藥物有關的異常現象。
上述各種試驗結果證明，本發明含有哌唑嗪鹽酸鹽的藥物組合物對另一隻配對眼睛(即未處理眼睛)或瞳孔直徑無影響，幾乎沒有副作用(毒性)以及在低濃度下有優異的降眼內壓活性。所以，本發明的藥物組合物是一種臨床上非常安全的藥物。
如上所述，本發明的藥物組合物由於低濃度下有優異的降眼內壓活性，而且毒性低，所以可以適用於臺療各種類型青光眼。
權利要求
1.一種治療青光眼的藥物組合物，該組合物包括如下式所示的(±)-4-氨基-2-[4-(四氫-2-糠醯)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉 或其藥物容許的酸加成鹽，以及藥物上容許的載體。
2.根據權利要求1的藥物組合物，它是一種眼用溶液。
3.根據權利要求1的藥物組合物，它是一種眼用軟膏。
4.一種生產根據權利要求1的藥物組合物的方法，它包括將(±)-4-氨基-2-[4-(四氫-2-糠醯)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉或其藥物上容許的鹽與藥物容許的載體混合。
5.一種治療哺乳動物的青光眼的方法，包括對這些哺乳動物給以有效量的(±)-4-氨基-2-[4-(四氫-2-糠醯)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉或其藥物上容許的鹽。
6.(±)-4-氨基-2-[4-(四氫-2-糠醯)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉或其藥物上容許的鹽在製備治療青光眼的藥物組合物中的應用。
全文摘要
一種治療青光眼的藥物組合物，該組合物含有(±)-4-氨基-2-[4-(四氫化-2-糠醯)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉或其藥物上容許的酸加成鹽和藥物上容許的載體。
文檔編號A61K9/06GK1148810SQ95193130
公開日1997年4月30日 申請日期1995年5月15日 優先權日1994年5月18日
發明者小河貴裕, 出口敬章, 稻田勝弘 申請人:千壽製藥株式會社