脯氨醯內肽酶抑制劑的製作方法
2023-06-16 01:11:26
專利名稱：脯氨醯內肽酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的通式(I)化合物，含有它們的藥物組合物，及製備這些化合物的方法。本發明的進一步的方面是新的通式(I)化合物通過抑制本文下面描述的一些酶來治療CNS疾病的用途。
由於伴隨記憶缺失，痴呆和識別及智力功能的逐漸下降，例如早老性痴呆，愛滋病痴呆，各種起源的老年痴呆(缺氧，缺血)的中樞神經系統疾病的發病率和社會原因，急需新的藥物治療和預防上述疾病。
脯氨醯內肽酶(prolyl endopeptides)PE或PEP是後脯氨酸裂解酶(PPCE)。其廣泛分布於各種哺乳動物中並且可在身體的各種器官中發現。這種酶在腦，睪丸和骨骼的肌肉中水平最高(Yoshimoto T.，Ogita K.，Walter，R.，Koida M.，and Tsuru D.Biochem.Biophys.Acta，569，(1979)，184-192)。
PEP在記憶過程起重要作用是基於其底物是生物活性的神經肽(物質P，促甲狀腺素-釋放激素，Arg8-加壓素)的事實。這些神經肽對中樞神經系統顯示有特徵性藥理作用它們能夠改變動物和人的學習和記憶方面的行為(Toide K.，Iwamoto Z.，Fujiwara T.，and Abe H.《藥理實驗與治療雜誌》(J.Pharm.Therapeutics)，274，(1995)，1370-1380；Riedel W.and Jolles《藥物與衰老雜誌》(J.，Drugs Aging)，8，(1996)，245-274)。神經肽物質P抑制β-澱粉樣蛋白誘發大腦皮層中的神經元損失和Alz-50蛋白的表達(Kowall N.，Beal M.F.，Busciglio J.，and Duffy L.K.Proc.Natl.Acad.Sci.，88，(1991)7247-7251)。在早老性痴呆患者的大腦中，已知大腦ACh含量降低並且大腦功能遭受嚴重損傷(O′Leary R.andO′Connor B.《神經化學雜誌》(J.Neurochem.)，65，(1995)953-963)。PEP抑制劑通過增加TRH水平能夠誘發ACh在大腦中的釋放，其結果導致更好的識別能力。可以預期高效PEP抑制劑將被證明對治療神經變性疾病中的中樞神經疾病是有用的。
作為新藥的新PEP抑制劑應當是
1.具有提高記憶力和抗痴呆作用的促智(nootropic)藥，並且可用於治療與年齡相關的識別下降；2.用於治療以下疾病的神經保護劑a.，急性發病(缺血/缺氧)b.，漸進神經變性疾病-早老性痴呆(Alz heimer′s disease)-愛滋病痴呆-亨廷頓舞蹈病。
對於人口老年化，老年痴呆和早老性痴呆症成為嚴重和快速增長的問題，因此PEP抑制劑可用於上述嚴重疾病的一般治療。
我們的任務是製備顯示優異特性並作為新藥活性成分的新的PEP抑制劑。我們要求其具有強的PEP抑制劑效果，有選擇性，容易通過血腦屏障，長半衰期，利於口服吸收，好的化學和生物穩定性及優越治療性能，包括低毒和儘可能低的副作用。
在合成和生物鑑定大量新的化合物過程中，我們發現新的通式(I)化合物，其中A表示單或多取代的或未取代的含第一個游離價的一個氮原子並且任意含有一個或多個選自氮原子，硫原子或氧原子的其它雜原子的有機環狀基團，特別是具有下列通式的基團(1)，(1a)，(2)，(2a)，(3)，(3a)，(4)，(5)，(6)，(7)，(8)，(9)，(10)，(11a)，(11b)，(12)，(12a)，(12b)，(13)，(13a)，(14)，(15)，(16)，(17)，(18)，(19)，(19a)，(20)，(20a)，(21)，(22)，(23)，(23a)，(23b)，(24)，(25)，(25a)，(26)，(27)，(28)，(28a)，(28b)，(29)，(29a)，(30)，(31)，(32)，(32a)，(33)，(34)，(35)，(36)-其中R代表氫原子，1-4個碳原子的烷基或6-12個碳原子的芳基或芳烷基；R1，R2，R3和R4各自獨立地代表氫原子，滷原子，羥基，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基或炔基或烷氧基或烯氧基或炔氧基，硝基，氨基，1-12個碳原子單烷氨基或單醯氨基，2-24個碳原子的二烷氨基或二醯氨基，一其中醯基是烷基，芳烷基，環烷基或芳基-，氰基，巰基，羧基，2-7個碳原子的酯化羧基，1-6個碳原子的羥基烷基，1-7個碳原子的醯基，1-7個碳原子的醯氧基，苯基或苄基，苯胺基，苯甲醯基，苯氧基，苄氧基，異氰酸根合，異硫氰酸根合，1-6個碳原子的烷硫基，磺氨基或氨磺醯，硫氰酸根合或氰酸根合；R5和R6各自獨立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R7代表1-6個碳原子的烷基；R8代表氫原子或1-6個碳原子的烷基或7-10個碳原子的芳烷基；虛線代表任意的化學鍵；n是0，1，2或3；X代表-CH2-基團，-NH-基團，碳原子，氫原子，氧原子或氨基；或A代表R-Y-N＝基團或R′-Y-NR9-其中R′代表1-6個碳原子的烷基，7-10個碳原子的芳烷基，二苯基甲基，烷氧基，7-10個碳原子的芳烷氧基，或任意被滷原子或1-4個碳原子的烷基或硝基取代的苯基或苯氧基或含7-10個碳原子的苯基烷基或含7-10個碳原子的苯基烷氧基；Y代表化學鍵或氧，磺醯基或亞磺醯基，R9代表氫原子或1-4個碳原子的烷基；條件是式(20)和(33)中X不代表-CH2-基團，-NH-基團，氧原子或硫原子，式(30)和(31)中X不代表-CH2-基團，氧原子或硫原子或氨基；B代表
其中m是1-21的整數；或
其中p是1-3的整數；或
其中R9，R10，R11，R12，R13和R14各自獨立地代表氫原子，1-6個碳原子烷基或烷氧基，滷素，任意被一個或兩個1-6個碳原子的烷基取代的氨基；或苯基，苯氧基，7-12個碳原子的芳基-烷基或7-12個碳原子的芳基-烷氧基，其中每個任意含有1，2或3個相同或不同的取代基R1，R2，R3或R4；或R9，R10，R11，R12，R13和R14中的兩個一起代表氧或環氧基或其它化學鍵，或其中4個一起代表兩個其它化學鍵，其餘的基團代表氫原子；或R9，R10，R11，R12，R13和R14與鏈碳原子一起代表飽和或不飽和的含有3-8個碳原子的碳環，或飽和或不飽和的含2-7個碳原子及氮或硫或氧原子的雜環，它們可與任意的6-10個碳原子的芳香環稠合；及w是0或1；C代表脯氨醯或式(37)，(38)，(39)，(40)或(41)之一，其中n是0或1或2，Hlg代表氟，氯，溴，或碘原子；R5和R6各自獨立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R16代表1-4個碳原子的烷氧基，或-NH-CH2-CN基團，或-NH-CH2-CO2R7基團，其中R7定義如上；或D或L代表結構單元；或式(42)或(43)或(43a)之一，其中虛線代表任意存在的化學鍵，s是1，2或3或式(44)基團，其中R15代表氫原子，1-6個碳原子的烷基，苯基或萘基；或式(45)基團，其中Z代表NH-基團，氧原子或硫原子；D代表共價化學鍵或脯氨醯或硫代脯氨醯，或式(37)或(38)，(39)，(40)或(41)基團之一；L代表任意被一個滷原子，通常被兩個滷原子取代的吡咯烷並基(pyrrolilino)或2-氰基吡咯烷並基，噻唑烷並基(thiazolidino)或2-氰基-噻唑烷並基或哌啶子基；或式(46)基團，其中R17代表氫原子或氰基，n是0，1或2；或式(47)或(48)或(49)基團；及及其＝所述通式化合物的光學，順-反，幾何異構體，差向異構體，互變異構體，鹽，前藥和它們的人和哺乳動物的代謝物，它們具有顯著的脯氨醯內肽酶抑制效果，並且它們顯示一種或多種上述優點。一組優選的通式(I)化合物是在權利要求3，8和9中定義的那些。
在A的定義中「單或多取代或未取代的含帶一個游離價的一個氮原子及任意一個或多個其它選自氮原子，硫原子或氧原子的雜原子的有機環狀基團」包括所有滿足上述定義的單環或多環基團。
對於多環，環可以是稠合的和/或可以是螺環。上述環的一些代表為下列通式(1)，(1a)，(2)，(2a)，(3)，(3a)，(4)，(5)，(6)，(7)，(8)，(9)，(10)，(11a)，(11b)，(12)，(12a)，(12b)，(13)，(13a)，(14)，(15)，(16)，(17)，(18)，(19)，(19a)，(20)，(20a)，(21)，(22)，(23)，(23a)，(23b)，(24)，(25)，(25a)，(26)，(27)，(28)，(28a)，(28b)，(29)，(29a)，(30)，(31)，(32)，(32a)，(33)，(34)，(35)，(36).
在通式(I)的定義中，「1-6個碳原子的烷基」代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊基和己基。「6-10個碳原子的芳基」代表例如苯基，甲苯基或萘基。
「6-10個碳原子的芳烷基」代表例如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，1-苯基丙基。1-6個碳原子的烯基代表直鏈或支鏈烯基，如乙烯基，烯丙基，甲基烯丙基(methaorlyl)，丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，4-戊烯基，2-己烯基，5-己烯基。「1-6個碳原子的炔基」代表直鏈或支鏈炔基，如乙炔基，炔丙基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，4-戊炔基，2-己炔基，5-己炔基，4-甲基己炔基。
「1-12個碳原子的醯基」的環烷基部分代表例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環辛基。
這些定義適用於烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，芳烷氧基，苯基烷氧基或烷氨基或醯氨基情況。
使用下列方法我們測定了PEP抑制活性和式(I)代表的化合物的生物穩定性。鼠腦提取物中的PEP活性測定除去小腦後，將雄性鼠(Sprague-Dawley，180-200g)整個腦在兩倍體積的0.1M Tris-HCl，1mM EDTA的緩衝液，pH＝5(PEP緩衝液)中均化。將均漿在4℃，40000g離心30分鐘並收集含有酶的上清液。將顆粒再懸浮於上述相同體積的緩衝液中並在相同條件下離心。合併兩次的上清液等分為1ml儲存在-70℃(至少3個月)。在測定活性之前融化上清液並用1∶15的PEP緩衝液稀釋。用J.R.Atack等人(《歐洲藥理學雜誌》(EurJ.Pharmacol.)，205，(1991)，157-163)所述螢光(flurometric)法測定酶活性。酶反應在室溫和作為高效合成PEP的底物的62.5μM Z-甘氨醯-脯氨醯-7-氨基-4-甲基-香豆素(Bachem Biochem.)存在下進行15分鐘。在相同條件下在100-0.001nM化合物存在下試驗化合物的抑制作用。用分光螢光法在激發波長370nm和發射波長440nm檢測7-氨基-4-甲基-香豆素的形成。用Hill-公式通過酶的％抑制對抑制劑濃度(M)的曲線擬合計算化合物的50％抑制濃度(IC50)。通式(I)化合物的IC50值的範圍為100nM-1pM。豬腦PEP活性測定純化的豬腦脯氨醯內肽酶是Laszlo Pogar(Enzymology Institute ofthe Hungarian Academy of Sciences)提供的。酶溶液用反應混合物稀釋400000倍。測定在體外鼠腦製劑測定相同的條件下進行。通式(I)化合物顯示對豬腦PEP活性也是活性的。體外代謝研究在小鼠，大鼠和人(匈牙利科學院化學研究中心的肝微粒體製劑(Central Chemistry Institute of The Hungarian Academy of Sciences)製備的)中研究脯氨醯內肽酶抑制劑的生物穩定性。將小鼠和大鼠的肝合併並在4倍體積含有1.15％KCl和1mM EDTA的Tris-HCl緩衝液(pH7.4)中均化。將均漿在10000g離心30分鐘，將上清液在105000g再超聲離心1小時。將顆粒再均化並重複超聲離心。將顆粒再均化並用緩衝液稀釋至最終體積為0.5g肝/ml。將樣品等分為2ml冷凍在-80℃。該製劑被表徵為細胞色素P450異構酶活性。
在下列條件下試驗新的通式(I)化合物反應混合物含有2mg肝微粒體蛋白，0.1M Tris-HCl緩衝液(pH＝7.4)，2mM NADP，20mM葡萄糖-6-磷酸酯二鈉鹽，10mM MgCl2，5U葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶和50μM PEP抑制劑，最終體積為1.5ml。在0，10，20，40分鐘溫育後，加入乙腈終止反應。將樣品在3000rpm離心1分鐘。用HPLC(Supelcosil C18)分析上清液。測定未變化的底物量並且計算化合物的半衰期。
一些通式(I)化合物在人肝微粒體中的半衰期超過7小時。這種良好的生物穩定性有利於體內維持長效並且優於其它已知生物不穩定的肽型PEP抑制劑。
公開的歐洲申請No0232849A2描述了許多PEP-抑制劑包括SUAM-1221(N-[N-(γ-苯基)丁醯基-L-脯氨醯]吡咯烷)。通式(I)化合物對脯氨醯內肽酶顯示了高的抑制活性並且在上述試驗系統測定其優於上述參考化合物SUAM-1221。
化合物 在鼠腦提取液中的IC50(M)實施例123 2,78×10-10實施例31 3,60×10-10實施例171 4,51×10-10SUAM-1221 3,12×10-8通式(I)化合物的製備可用文獻中的已知方法或用與肽類物質合成化學上明顯等價方法進行。
通式A-B-C-D-L(I)(其中A，B，C，D，和L定義如上)中的A和B單元與適當的酸酐或其它活性酸衍生物及胺偶合反應，產生通式(II)化合物，其中A和B定義如上。單元C和D也與適當活性酸衍生物例如酸酐和胺進行偶合。單元CD和L偶合產生通式(III)化合物(其中CD和L定義如上)是通過適當的混合酐和胺，相應的酯和金屬有機化合物反應進行的。
相應的單元A，B，C，D，和L的起始化合物為商品或用形成它們的已知方法或如《藥物化學通訊》(Chem Pharm.Bulletin)，41(9)p1583-1588(1993)所述方法容易製備。
通式(I)化合物通過通式(II)化合物的活性衍生物與通式(III)化合物在一般肽化學中的醯胺偶合條件下反應製備。通式(II)化合物的活性衍生物可以是，例如醯氯(可使用滷化劑(例如亞硫醯氯)合成)。活性酯可通過1-羥基-苯並三唑在N，N′-二環己基碳化二亞胺的存在下產生(Chem.Ber.103，788/1970)。混合酐可通過氯甲酸酯或戊醯氯產生(Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)Band XV/2Syntheses von Peptiden，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)。
偶合反應優選在有機溶劑(優選溫度在-25℃和反應混合物的沸點之間)中進行。使用酸結合劑例如有機胺有利於反應。
如果需要，通過常規純化技術可純化通式(I)化合物，如果需要，通過常規分離技術可分離其異構體，並且如果需要，將其與可藥用酸轉化為其加成鹽。
可藥用酸可是，例如鹽酸，硫酸，酒石酸，富馬酸，甲磺酸等。
本發明另一個目的是含有至少一種通式(I)化合物作為活性成分的或與可藥用酸形成的加成鹽之一或與一種或多種惰性，無毒賦形劑或載體結合的藥物組合物。
本發明藥物組合物可具體製成適於口服，非腸道或鼻內給藥，簡單或糖包衣片劑，舌下片劑，可注射組合物，滴注劑，包裝劑(packets)，明膠膠囊，栓劑，乳膏，軟膏，皮膚凝膠等。
劑量根據患者的年齡和體重，疾病的性質和嚴重程度和給藥途徑變化。
給藥途徑可以是口服，鼻內，腸道或非腸道。單位劑量通常在0.1-50mg/kg體重之間變化，每24小時治療1-3次。
本發明將通過下列表格式非限定性實施例和實施例4中描述的方法更詳細說明。根據本說明書或這裡公開的本發明實例，本發明其它實施方案對於本領域技術人員是顯而易見的。實施例實施例4(表1)中所列化合物的製備描述在-15℃和攪拌下，向由1.17g(5.0mM)4-鄰苯二甲醯亞氨基-丁酸和0.56g(5.5mM)三乙胺溶解在20ml氯仿中製備的溶液中滴加0.61g(5.0mM)戊醯氯。將反應混合物在上述溫度下攪拌1小時，向其中滴加由1.03g(5.0mM)L-脯氨醯-吡咯烷-鹽酸鹽溶解在5ml氯仿和1.5ml(1.1g，11.0mM)三乙胺的混合物製備的溶液。將反應混合物在室溫攪拌4小時，依次用水，30％cc.檸檬酸溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用煅燒的硫酸鎂乾燥然後蒸發。從5ml氯仿和10ml石油醚中結晶剩餘物，產生1.1g(53％)N-(4-鄰苯二甲醯亞氨基-丁醯基)-L-脯氨醯-吡咯烷，熔點148-149℃。通式(I)混合物通過上述方法由相應的通式(II)和(III)化合物為起始原料進行合成。
一些新的通式(I)化合物的結構和物理常數列在表1中。
表1
表4
表4
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表權利要求
1.)通式(I)化合物，及其光學，順-反，幾何異構體，差向異構體，互變異構體，鹽，前藥及其人和哺乳動物的代謝產物，其中A表示單或多取代的或未取代的含帶一個游離價的一個氮原子並且任意含有一個或多個選自氮原子，硫原子或氧原子的其它雜原子的有機環狀基團，特別是具有下列通式的基團(1)，(1a)，(2)，(2a)，(3)，(3a)，(4)，(5)，(6)，(7)，(8)，(9)，(10)，(11a)，(11b)，(12)，(12a)，(12b)，(13)，(13a)，(14)，(15)，(16)，(17)，(18)，(19)，(19a)，(20)，(20a)，(21)，(22)，(23)，(23a)，(23b)，(24)，(25)，(25a)，(26)，(27)，(28)，(28a)，(28b)，(29)，(29a)，(30)，(31)，(32)，(32a)，(33)，(34)，(35)，(36)-其中R代表氫原子，1-4個碳原子的烷基或6-12個碳原子的芳基或芳烷基；R1，R2，R3和R4各自獨立地代表氫原子，滷原子，羥基，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基或炔基或烷氧基或烯氧基或炔氧基，硝基，氨基，1-12個碳原子單烷氨基或單醯氨基，2-24個碳原子的二烷氨基或二醯氨基，一其中醯基是烷基，芳烷基，環烷基或芳基型，氰基，巰基，羧基，2-7個碳原子的酯化羧基，1-6個碳原子的羥基烷基1-7個碳原子的醯基，1-7個碳原子的醯氧基，苯基或苄基，苯胺基，苯甲醯基，苯氧基，苄氧基，異氰酸根合異硫氰酸根合，1-6個碳原子烷的硫基，磺氨基或氨磺醯，硫氰酸根合或氰酸根合；R5和R6各自獨立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R7代表1-6個碳原子的烷基；R8代表氫原子或1-6個碳原子的烷基或7-10個碳原子的芳烷基；虛線代表任意的化學鍵；n是0，1，2或3；X代表-CH2-基團，-NH-基團，碳原子，氫原子，氧原子或氨基；或A代表R-Y-N＝基團或R′-Y-NR9-表4
C代表脯氨醯或式(37)，(38)，(39)，(40)或(41)之一，其中n是0或1或2，Hlg代表氟，氯，溴，或碘原子；R5和R6各自獨立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R16代表1-4個碳原子的烷氧基，或-NH-CH2-CN基團，或-NH-CH2-CO2R7基團，其中R7定義如上；或D或L代表結構單元；或式(42)或(43)或(43a)之一，其中虛線代表任意存在的化學鍵，s是1，2或3或式(44)基團，其中R15代表氫原子，1-6個碳原子的烷基，苯基或萘基；或式(45)基團，其中Z代表NH-基團，氧原子或硫原子；D代表共價化學鍵或脯氨醯或硫代脯氨醯，或式(37)或(38)，(39)，(40)或(41)基團之一；L代表任意被一個滷原子，通常被兩個滷原子取代的吡咯烷並基或2-氰基吡咯烷並基，噻唑烷並基或2-氰基-噻唑烷並基或哌啶子基；或式(46)基團，其中R17代表氫原子或氰基n是0，1或2；或式(47)或(48)或(49)基團。
2.)通式(I)化合物，及其光學，順-反，幾何異構體，差向異構體，互變異構體，鹽，前藥及其人和哺乳動物的代謝產物，其中A代表下列通式的基團(1)，(1a)，(2)，(2a)，(3)，(3a)，(4)，(5)，(6)，(7)，(8)，(9)，(10)，(11a)，(11b)，(12)，(12a)，(12b)，(13)，(13a)，(14)，(15)，(16)，(17)，(18)，(19)，(19a)，(20)，(20a)，(21)，(22)，(23)，(23a)，(23b)，(24)，(25)，(25a)，(26)，(27)，(28)，(28a)，(28b)，(29)，(29a)，(30)，(31)，(32)，(32a)，(33)，(34)，(35)，(36)-R代表氫原子，1-4個碳原子的烷基或6-12個碳原子的芳基或芳烷基；R1，R2，R3和R4各自獨立地代表氫原子，滷原子，羥基，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基或炔基或烷氧基或烯氧基或炔氧基，硝基，氨基，1-12個碳原子單烷氨基或單醯氨基，2-24個碳原子的二烷氨基或二醯氨基，一其中醯基是烷基，芳烷基，環烷基或芳基型，氰基，巰基，羧基，2-7個碳原子的酯化羧基，1-6個碳原子的羥基烷基，1-7個碳原子的醯基，1-7個碳原子的醯氧基，苯基或苄基，苯胺基，苯甲醯基，苯氧基，苄氧基，異氰酸根合，異硫氰酸根合，1-6個碳原子的烷硫基，磺氨基或氨磺醯，硫氰酸根合或氰酸根合；R5和R6各自獨立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個碳原子的烷基或R5和R6一起代表氧基；R7代表1-6個碳原子的烷基；R8代表氫原子或1-6個碳原子的烷基或7-10個碳原子的芳烷基；虛線代表任意的化學鍵；n是0，1，2或3；X代表-CH2-基團，-NH-基團，碳原子，氫原子，氧原子或氨基；或A代表R-Y-N＝基團或R′-Y-NR9-其中R′代表1-6個碳原子的烷基，7-10個碳原子的芳烷基，二苯基甲基，烷氧基，7-10個碳原子的芳烷氧基，或任意被滷原子或1-4個碳原子的烷基或硝基取代的苯基或苯氧基或含7-10個碳原子的苯基烷基或含7-10個碳原子的苯基烷氧基；Y代表化學鍵或氧，磺醯基或亞磺醯基，R9代表氫原子或1-4個碳原子的烷基；條件是式(20)和(33)中X不代表-CH2-基團，-NH-基團，氧原子或硫原子，式(30)和(31)X中不代表-CH2-基團，氧原子或硫原子或氨基；B代表
其中m是1-21的整數；或
其中p是1-3的整數；或
其中R9，R10，R11，R12，R13和R14各自獨立地代表氫原子，1-6個碳原子烷基或烷氧基，滷素，任意被一個或兩個1-6個碳原子的烷基取代的氨基；或苯基，苯氧基，7-12個碳原子的芳基-烷基或7-12個碳原子的芳基-烷氧基，其中每個任意含有1，2或3個相同或不同的取代基R1，R2，R3或R4；或R9，R10，R11，R12，R13和R14中的兩個一起代表氧或環氧基或其它化學鍵，或其中4個一起兩個代表其它化學鍵，其餘的基團代表氫原子；或R9，R10，R11，R12，R13和R14與鏈碳原子一起代表飽和或不飽和的含有3-8個碳原子的碳環或飽和或不飽和的含2-7個碳原子及氮或硫或氧原子的雜環，它們可與任意的6-10個碳原子的芳香環稠合；及w是0或1；C代表脯氨醯或式(37)，(38)，(39)，(40)或(41)之一，其中n是0或1或2，Hlg代表氟，氯，溴，或碘原子；R5和R6各自獨立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R16代表1-4個碳原子的烷氧基，或-NH-CH2-CN基團，或-NH-CH2-CO2R7基團，其中R7定義如上；或D或L代表結構單元；或式(42)或(43)或(43a)之一，其中虛線代表任意存在的化學鍵，s是1，2或3或式(44)基團，其中R15代表氫原子，1-6個碳原子的烷基，苯基或萘基；或式(45)基團，其中Z代表NH-基團，氧原子或硫原子；D代表共價化學鍵或脯氨醯或硫代脯氨醯，或式(37)或(38)，(39)，(40)或(41)基團之一；L代表任意被一個滷原子，通常被兩個滷原子取代的吡咯烷並基或2-氰基吡咯烷並基，噻唑烷並基或2-氰基-噻唑烷並基或哌啶子基；或式(46)基團，其中R17代表氫原子或氰基，n是0，1或2；或式(47)或(48)或(49)基團。
3.)根據權利要求2的化合物及其光學，順-反，幾何異構體，差向異構體，互變異構體，鹽，前藥及其人和哺乳動物的代謝產物，其中A代表通式(20a)或(23a)的基團，其中R代表氫原子，1-4個碳原子的烷基或6-12個碳原子的芳基或芳烷基；R1，R2，R3和R4各自獨立地代表氫原子，滷原子，羥基，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基或炔基或烷氧基或烯氧基或炔氧基，硝基，氨基，1-12個碳原子單烷氨基或單醯氨基，2-24個碳原子的二烷氨基或二醯氨基，一其中醯基是烷基，芳烷基，環烷基或芳基型，氰基，巰基，羧基，2-7個碳原子的酯化羧基，1-6個碳原子的羥基烷基，1-7個碳原子的醯基，1-7個碳原子的醯氧基，苯基或苄基，苯胺基，苯甲醯基，苯氧基，苄氧基，異氰酸根合異硫氰酸根合基，1-6個碳原子的烷硫基，磺氨基或氨磺醯，硫氰酸根合或氰酸根合；R5和R6各自獨立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R7代表1-6個碳原子的烷基；R8代表氫原子或1-6個碳原子的烷基或7-10個碳原子的芳烷基；虛線代表任意的化學鍵；X代表-CH2-基團，-NH-基團，碳原子，氫原子，氧原子或氨基；B代表
其中m是是2或3；C代表脯氨醯或式(38)或(41)基團，其中n是1或2；D代表共價化學鍵；L代表吡咯烷並基或噻唑烷並基。
4.)藥物組合物，其單獨含有一種或多種通式(I)化合物，其中A，B，C，D，和L如權利要求1和2定義，和/或及其光學，順-反，幾何異構體，差向異構體，互變異構體，鹽，前藥及其人和哺乳動物的代謝產物，或還含有製藥工業中通常使用的載體和/或輔助材料。
5.)製備通式(I)，其中A，B，C，D，和L如權利要求1和20定義，和/或及其光學，順-反，幾何異構體，差向異構體，互變異構體，鹽，前藥及其人和哺乳動物的代謝產物的化合物的方法，其特徵在於將通式(II)的外消旋或光活性羧酸，其中A和B如權利要求1和2定義，轉化成醯滷，或活性酯，或轉化成混合酸酐或碳化二亞胺，得到的化合物與通式(III)的外消旋或光活性化合物或它們的鹽，其中C，D和L如權利要求1定義，反應，將得到的通式(I)化合物，其中A，B，C，D，和L如權利要求1和2定義，選擇性地分離成通式(I)化合物的光學，順-反，幾何異構體，差向異構體，互變異構體，鹽，或從其鹽釋放出通式(I)的化合物。
6.)權利要求1和2定義的通式(I)化合物在抑制哺乳動物包括人的脯氨醯-內肽酶中的用途。
7.)通式(I)化合物，及其光學，順-反，幾何異構體，差向異構體，互變異構體，鹽，前藥及其人和哺乳動物的代謝產物，其中A是具有下列通式的基團(1)，(2)，(2a)，(3)，(3a)，(4)，(5)，(6)，(7)，(8)，(9)，(10)，(11a)，(11b)，(12)，(12a)，(13)，(13a)，(14)，(15)，(16)，(17)，(18)，(19)，(20)，(21)，(22)，(23)，(24)，(25)，(25a)，(26)，(27)，(28)，(28a)，(29)，(30)，(3 1)，(32)，(32a)，(33)，(34)，(35)，(36)-R代表氫原子，1-4個碳原子的烷基或6-10個碳原子的芳基或芳烷基；R1，R2，R3和R4各自獨立地代表氫原子，滷原子，羥基，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基或燒基或烷氧基或烯氧基或炔氧基，硝基，氨基，1-12個碳原子單烷氨基或單醯氨基，2-24個碳原子的二烷氨基或二醯氨基，一其中醯基是烷基，芳烷基，環烷基或芳基型，氰基，巰基，羧基，2-7個碳原子的酯化羧基，1-6個碳原子的羥基烷基，1-7個碳原子的醯基，1-7個碳原子的醯氧基，苯基或苄基，苯胺基，苯甲醯基，苯氧基，苄氧基，異氰酸根合，異硫氰酸根合，1-6個碳原子的烷硫基，磺氨基或氨磺醯，硫氰酸根合或氰酸根合；R5和R6各自獨立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R7代表1-6個碳原子的烷基；R8代表氫原子或1-6個碳原子的烷基或7-10個碳原子的芳烷基；虛線代表任意的化學鍵；n是0，1，2或3；X代表-CH2-基團，-NH-基團，碳原子，氫原子，氧原子或氨基；或A代表R-Y-N＝基團或R′-Y-NR9-表4
C代表脯氨醯或式(37)，(38)，(39)，(40)或(41)之一，其中n是0或1或2，Hlg代表氟，氯，溴，或碘原子；R5和R6各自獨立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R16代表1-4個碳原子的烷氧基，或-NH-CH2-CN基團，或-NH-CH2-CO2R7基團，其中R7定義如上；或D或L代表結構單元或式(42)或(43)或(43a)之一，其中虛線代表任意存在的化學鍵，或式(44)基團，其中R15代表氫原子，1-6個碳原子的烷基，苯基或萘基；或式(45)基團，其中Z代表NH-基團，氧原子或硫原子；D代表共價化學鍵或脯氨醯或硫代脯氨醯，或式(37)或(38)，(39)，(40)或(41)基團之一；L代表任意被一個滷原子，通常被兩個滷原子取代的吡咯烷並基或2-氰基吡咯烷並基，噻唑烷並基或2-氰基-噻唑烷並基或哌啶子基；或式(46)基團，其中R17代表氫原子或氰基，n是0，1或2；或式(47)或(48)基團。(優先權1995年8月17日)
8.)根據權利要求7的化合物及其光學，順-反，幾何異構體，差向異構體，互變異構體，鹽，前藥及其人和哺乳動物的代謝產物，其中A代表通式(I)或(9)或(11a)或(11b)或(13)或(22)的基團，其中R代表氫原子，1-4個碳原子的烷基或6-10個碳原子的芳基或芳烷基；R1，R2，R3和R4各自獨立地代表氫原子，滷原子，羥基，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基或炔基或烷氧基或烯氧基或炔氧基，硝基，氨基，1-12個碳原子單烷氨基或單醯氨基，2-24個碳原子的二烷氨基或二醯氨基，一其中醯基是烷基，芳烷基，環烷基或芳基，氰基，巰基，羧基，2-7個碳原子的酯化羧基，1-6個碳原子的羥基烷基，1-7個碳原子的醯基，1-7個碳原子的醯氧基，苯基或苄基，苯胺基，苯甲醯基，苯氧基，苄氧基，異氰酸根合，異硫氰酸根合，1-6個碳原子的烷硫基，磺氨基或氨磺醯，硫氰酸根合或氰酸根合；R5和R6各自獨立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R7代表1-6個碳原子的烷基；R8代表氫原子或1-6個碳原子的烷基或7-10個碳原子的芳烷基；虛線代表任意的化學鍵；n是0，1，2或3；X代表-CH2-基團，-NH-基團，碳原子，氫原子，氧原子或氨基；B代表
其中m是是2或3；C代表脯氨醯或式(38)或(41)基團，其中n是0，1或2；D代表共價化學鍵；L代表吡咯烷基。(優先權1995年8月17日)
9.)根據權利要求7的化合物及其光學，順-反，幾何異構體，差向異構體，互變異構體，鹽，前藥及其人和哺乳動物的代謝產物，其中A代表式(1)或(4)或(9)或(11a)或(11b)的基團，其中R代表氫原子，1-4個碳原子的烷基或6-10個碳原子的芳基或芳烷基；R1，R2，R3和R4各自獨立地代表氫原子，滷原子，羥基，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基或炔基或烷氧基或烯氧基或炔氧基硝基，氨基，1-12個碳原子單烷氨基或單醯氨基，2-24個碳原子的二烷氨基或二醯氨基，一其中醯基是烷基，芳烷基，環烷基或芳基，氰基，巰基，羧基，2-7個碳原子的酯化羧基，1-6個碳原子的羥基烷基，1-7個碳原子的醯基，1-7個碳原子的醯氧基，苯基或苄基，苯胺基，苯甲醯基，苯氧基，苄氧基，異氰酸根合，異硫氰酸根合，1-6個碳原子的烷硫基，磺氨基或氨磺醯，硫氰酸根合或氰酸根合；R5和R6各自獨立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R7代表1-6個碳原子的烷基；R8代表氫原子或1-6個碳原子的烷基或7-10個碳原子的芳烷基；虛線代表任意的化學鍵；n代表0，1，2或3；X代表-CH2-基團，-NH-基團，碳原子，氫原子，氧原子或氨基；B代表
其中m是2或3；C代表脯氨醯或式(38)或(41)基團，其中n是0，1或2；D代表共價化學鍵；L代表吡咯烷並基或噻唑烷並基。(優先權1995年8月17日)
10.)藥物組合物，其單獨含有一種或多種通式(I)化合物，其中A，B，C，D，和L如權利要求7定義，和/或及其光學，順-反，幾何異構體，差向異構體，互變異構體，鹽，前藥及其人和哺乳動物的代謝產物，或還含有製藥工業中通常使用的載體和/或輔助材料。
11.)製備通式(I)化合物，其中A，B，C，D，和L如權利要求7定義，和/或及其光學，順-反，幾何異構體，差向異構體，互變異構體，鹽，前藥及其人和哺乳動物的代謝產物的方法，其特徵在於將通式(II)的外消旋或光活性羧酸，其中A和B如權利要求7定義，轉化成醯滷，或活性酯，或轉化成混合酸酐或碳化二亞胺，得到的化合物與通式(III)的外消旋或光活性化合物或它們的鹽，其中C，D和L如權利要求7定義，反應，將得到的通式(I)，其中A，B，C，D，和L如權利要求7定義，選擇性地分離成通式(I)化合物的光學，順-反，幾何異構體，差向異構體，互變異構體，鹽，或從其鹽釋放出通式(I)的化合物。
12.)根據權利要求11的方法，其特徵在於使用通式(III)化合物的酸加成鹽。
13.)根據權利要求11的方法，其特徵在於活性混合酐是由起始原料通式(II)化合物和戊醯氯形成的。
14.)根據權利要求11的方法，其特徵在於該反應在有機溶劑中進行。
15.)根據權利要求11的方法，其特徵在於該反應在-25℃至反應混合物的沸點之間的溫度下進行。
16.)根據權利要求11的方法，其特徵在於該反應在酸結合劑存在下進行。
17.)權利要求6定義的通式(I)化合物在抑制哺乳動物包括人的脯氨醯-內肽酶中的用途。
18.)基本上如前述權利要求1或權利要求7要求的化合物。
全文摘要
本發明涉及新的通式(Ⅰ)的脯氨醯內肽酶抑制劑。
文檔編號C07D471/04GK1196728SQ96197030
公開日1998年10月21日 申請日期1996年7月26日 優先權日1995年8月17日
發明者K·卡奈, S·厄多, A·薩普帕諾斯, J·苯斯, I·赫邁茨, G·茨沃伯達, S·巴託裡, G·赫加 申請人:奇諾英藥物化學工廠有限公司