一種頭孢呋辛酯片及其製備方法
2023-06-08 21:53:41 1
專利名稱：一種頭孢呋辛酯片及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥製劑技術領域，具體而言，涉及一種能在體內外快速溶出的頭孢呋辛酯片及其製備方法。
背景技術：
頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil)是半合成的第二代頭孢菌素,抗菌譜廣,對革蘭氏陽性和陰性菌均有較強的抗菌活性。頭孢呋辛酯片的活性成份為頭孢呋辛，其口服經胃腸道吸收進入體內，在酯酶作用下迅速水解為頭孢呋辛，通過與一個或多個青黴素結合蛋白(PBPs)相結合，抑制細菌分裂細胞的細胞壁合成，從而發揮抗菌作用。頭孢呋辛酯是親 酯性藥物，在溼、熱環境中不穩定，且味苦，水溶性差，難於吸收，生物利用度低，溶出速率是藥物吸收的限制因素。為了提高頭孢呋辛酯片的溶出速率，現有技術報導了大量的處方和工藝研究試驗和技術。CN101874791A公開了一種提高頭孢呋辛酯片，它以頭孢呋辛酯為有效活性成分，以微晶纖維素為填充劑，羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮兩者合用為崩解劑，碳酸鈣為穩定劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，白炭黑為助流劑，十二烷基硫酸鈉為助溶劑，聚乙烯吡咯烷酮為粘合劑，採用溼法制粒進行製備，其中溶出度為90% (15min)以上、95% (45min)以上。該技術採用的崩解劑及表面活性及較多，生產成本較高，同時溼法制粒過程中容易出現原料藥變色及有關物質增加的風險。CN101606914A公開了一種適用於直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片，該片劑主要是通過增加輔料的流動性，達到該製劑的粉末直接壓片效果，但是要求的輔料的堆密度大，流動性好，其中崩解劑的堆密度大於0. 35g/cm3，填充劑的堆密度大於0. 38g/cm3，這個對輔料要求太高，增加了輔料成本，同時本品需要在IOmin內才能分散完畢，未能達到藥典中片劑要求。CN101703448A公開了一種頭孢呋辛酯片的直接壓片工藝，由頭孢呋辛酯、硬脂酸、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽和十二烷基硫酸鈉過40目篩，然後於混合桶中混合30分鐘，混合後的粉料用高速旋轉壓片機直接壓片而成。該工藝製備的頭孢呋辛酯分散片的溶出度在15分鐘時低於65%。當前，我國的片劑生產仍以普通制粒壓片法最為廣泛，全粉末直接壓片法應用較少。全粉末直接壓片法不同於普通制粒壓片法，其要求用於壓片的物料都是粉末狀的細粉，物料可壓性和流動性的好壞，將決定最終產品的質量。由於大多數藥物粉末的流動性和可壓性都不能滿足全粉末直接壓片的工藝技術要求，而且大多數生產企業的壓片機沒有良好的飼粉裝置、除塵裝置和預壓裝置，難以保證全粉末直接壓片過程的順利進行，因此全粉末直接壓片法的工業化生產應用受到許多限制。與普通制粒壓片法相比，全粉末直接壓片法具有明顯的技術優勢和成本優勢。首先，全粉末直接壓片法避免了加熱和水分對片劑和工藝的影響。在實際生產中，經常會遇到某些化學性質不穩定的藥物，如易水解的酯類、醯胺類藥物，易氧化的酚羥基類藥物、維生素C等，這些藥物在普通溼法制粒壓片法中往往會發生水解反應，或在顆粒乾燥過程中受熱被破壞，或由於工藝複雜造成藥物見光分解等。對於這些問題，全粉末直接壓片法可以解決。全粉末直接壓片法無需制粒，無需乾燥，從而可有效地保護藥物的質量穩定性，避免其因為溼法制粒造成的各種不穩定因素，從而保證產品的質量。同時，全粉末直接壓片法的生產工藝簡單，縮短生產周期，提高生產效率，節能省時，從而可以降低產品的生產成本。綜上所述，通過研究開發一種溶出快、穩定性高、成本低的全粉末直接壓片法製備的頭孢呋辛酯片，這顯得尤為必要。
發明內容
鑑於現有技術的不足，本發明的目的在於通過對全粉末直接壓片法製備頭孢呋辛酯片的處方和工藝進行研究，提供一種溶出快、穩定性高、成本低的頭孢呋辛酯片及其製備方法。為了實現本發明的目的，發明人通過大量試驗研究，最終獲得了如下技術方案
一種頭孢呋辛酯片，由含頭孢呋辛酯的載藥小丸與填充劑、潤滑劑混合直接壓片而成；所述的載藥小丸按如下方法製備而得稱取頭孢呋辛酯和崩解劑溶解或分散於丙酮，將形成的溶液或混懸液在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣並乾燥得載藥小丸。優選地，所述的頭孢呋辛酯片，其中頭孢呋辛酯、崩解劑及乳糖小丸的重量比為1:
0.07-0. 12 :1-5。進一步優選地，所述的頭孢呋辛酯片，其中頭孢呋辛酯、崩解劑及乳糖小丸的重量比為1:0. 08-0. 10 :1. 5-2。所述的填充劑選自如下的一種或多種甘露醇、微晶纖維素、預膠化澱粉。所述的崩解劑選自如下的一種或幾種交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉。所述的潤滑劑選自如下的一種或幾種硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉。一種根據上述頭孢呋辛酯片的製備方法，包含如下步驟將頭孢呋辛酯和崩解劑溶解或分散於丙酮，將形成的溶液或混懸液在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣並乾燥得載藥小丸；將所得載藥小丸與填充劑、潤滑劑混合均勻，直接壓片而成。優選地，所述頭孢呋辛酯片的製備方法，其中通過研磨控制步驟(I)所述混懸液中的粒子粒度為D80 < 25微米。這裡所說的術語「D80」是指所述混懸液中粒徑小於25微米的顆粒佔80%。與現有技術相比，本發明將頭孢呋辛酯原料包衣在乳糖小丸外層，將藥物均勻分布在小丸表面，大大提高了藥物的比表面積，可以將原料迅速釋放，從而提高了藥物溶出度和生物利用度。通過試驗研究發現，本發明製備的頭孢呋辛酯片按照《中國藥典》2010年版頭孢呋辛酯片項下方法進行檢測溶出度，15分鐘藥物溶出度大於98%，在溫度為400C ±2°C，溼度為75% ±5%的條件下進行加速試驗，放置6個月後非常穩定，顯著優於現有技術。另外，本發明的頭孢呋辛酯片劑製備過程比較簡單，操作方便，生產成本低，適合工業化大生產。
圖1為實施例1製備的頭孢呋辛酯片的累積溶出率曲線圖。圖2為實施例2製備的頭孢呋辛酯片的累積溶出率曲線圖。
圖3為實施例3製備的頭孢呋辛酯片的累積溶出率曲線圖。圖4為對比實施例製備的頭孢呋辛酯片的累積溶出率曲線圖。
具體實施例方式以下通過實施例形式對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實施例，凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。實施例1
頭孢呋辛酯150. 4克
乳糖小丸225克
交聯聚維酮12克
甘露醇50克
硬脂酸鎂4. 0克製備工藝(I)將頭孢呋辛酯溶解於I升丙酮中，加入交聯聚維酮，攪拌，球磨機研磨，控制混懸液粒徑D80 < 25微米，將形成的混懸液在在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣得載藥小丸。(2)將步驟(I)所得載藥小丸與甘露醇和硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片，即得頭孢呋辛酯片。頭孢呋辛酯片的溶出度按照《中國藥典》2010年版頭孢呋辛酯片項下方法進行檢測，計算累積溶出百分率，以時間t為橫坐標，平均累積溶出百分率為縱坐標作圖，結果見圖1 (加速試驗前)。檢測結果顯示，本實例製備的頭孢呋辛酯片15分鐘的溶出度達到99. 5%，含量為99.8%，分散均勻度在I分鐘均已分散完畢。在溫度為40°C ±2°C，溼度為75% ±5%的條件下進行加速試驗，放置6個月，15分鐘的溶出度為98. 3%，含量為99. 4%，分散均勻度I分鐘30秒均已分散完畢。實施例2
頭孢呋辛酯150. 4克
乳糖小丸280克
交聯聚維酮15克
預膠化澱粉45克
硬脂酸鎂4. 5克製備工藝(I)將頭孢呋辛酯溶解於I升丙酮中，加入交聯聚維酮，攪拌，球磨機研磨，控制混懸液粒徑D80 < 25微米，將形成的混懸液在在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣得載藥小丸。(2)將步驟(I)所得載藥小丸與預膠化澱粉和硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片，即得頭孢呋辛酯片。頭孢呋辛酯片的溶出度按照《中國藥典》2010年版頭孢呋辛酯片項下方法進行檢測，計算累積溶出百分率，以時間t為橫坐標，平均累積溶出百分率為縱坐標作圖，結果見圖2 (加速試驗前)。檢測結果顯示，本實例製備的頭孢呋辛酯片15分鐘的溶出度達到98. 6%，含量為99. 9%，分散均勻度在I分鐘均已分散完畢。在溫度為40°C ±2°C，溼度為75% ±5%的條件下進行加速試驗，放置6個月，15分鐘的溶出度為98.1 %，含量為99. 2 %，分散均勻度I分鐘30秒均已分散完畢。實施例3
頭孢呋辛酯150. 4克
乳糖小丸300克 交聯竣甲基纖維素鈉 11克 預膠化澱粉30克
硬脂酸鎂4. 0克製備工藝(I)將頭孢呋辛酯溶解於I升丙酮中，加入交聯羧甲基纖維素鈉，攪拌，球磨機研磨，控制混懸液粒徑D80 < 25微米，將形成的混懸液在在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣得載藥小丸。(2)將步驟(I)所得載藥小丸和預膠化澱粉、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片，即得頭孢呋辛酯片。頭孢呋辛酯片的溶出度按照《中國藥典》2010年版頭孢呋辛酯片項下方法進行檢測，計算累積溶出百分率，以時間t為橫坐標，平均累積溶出百分率為縱坐標作圖，結果見圖3 (加速試驗前)。檢測結果顯示，本實例製備的頭孢呋辛酯片15分鐘的溶出度達到99. 4%，含量為99. 7%，分散均勻度在I分鐘均已分散完畢。在溫度為40°C ±2°C，溼度為75% ±5%的條件下進行加速試驗，放置6個月，15分鐘的溶出度為98. 6%，含量為99. 5 %，分散均勻度I分鐘30秒均已分散完畢。對比實施例以頭孢呋辛酯規格為125mg計，生產1000片分散片的原料和輔料組成為
頭孢呋辛酯125克
微晶纖維素210克
交聯羧甲基纖維素鈉 28克 硬脂酸4克
十二焼基硫酸鈉2克
微粉矽膠2克製備工藝稱取上述處方量的原料和輔料，過40目篩，然後於混合桶中混合30分鐘，混合後的粉料用高速旋轉壓片機直接壓片。頭孢呋辛酯片的溶出度按照《中國藥典》2010年版頭孢呋辛酯片項下方法進行檢測，計算累積溶出百分率，以時間t為橫坐標，平均累積溶出百分率為縱坐標作圖，結果見圖4(加速試驗前)。檢測結果顯示，本實例製備的頭孢呋辛酯片15分鐘的溶出度達到62. 9%，含量為99. 6%，分散均勻度在2分鐘均不能分散完畢。在溫度為40V ±2°C，溼度為75% ±5%的條件下進行加速試驗，放置6個月，15分鐘的溶出度為54. 3%，含量為99 . 2%。
權利要求
1.一種頭孢呋辛酯片，其特徵在於由含頭孢呋辛酯的載藥小丸與填充劑、潤滑劑混合直接壓片而成；所述的載藥小丸按如下方法製備而得稱取頭孢呋辛酯和崩解劑溶解或分散於丙酮，將形成的溶液或混懸液在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣並乾燥得載藥小丸。
2.根據權利要求1所述的頭孢呋辛酯片，其特徵在於頭孢呋辛酯、崩解劑及乳糖小丸的重量比為1:0. 07-0. 12 :1-5。
3.根據權利要求2所述的頭孢呋辛酯片，其特徵在於頭孢呋辛酯、崩解劑及乳糖小丸的重量比為1:0. 08-0. 10 :1. 5-2。
4.根據權利要求1-3任一項所述的頭孢呋辛酯片，其特徵在於所述的填充劑選自如下的一種或多種甘露醇、微晶纖維素、預膠化澱粉。
5.根據權利要求1-3任一項所述的頭孢呋辛酯片，其特徵在於所述的崩解劑選自如下的一種或幾種交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉。
6.根據權利要求1-3任一項所述的頭孢呋辛酯片，其特徵在於所述的潤滑劑選自如下的一種或幾種硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉。
7.一種根據權利要求1所述頭孢呋辛酯片的製備方法，其特徵在於包含如下步驟將頭孢呋辛酯和崩解劑溶解或分散於丙酮，將形成的溶液或混懸液在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣並乾燥得載藥小丸；將所得載藥小丸與填充劑、潤滑劑混合均勻，直接壓片而成。
全文摘要
本發明公開了一種頭孢呋辛酯片，由含頭孢呋辛酯的載藥小丸與填充劑、潤滑劑混合直接壓片而成；所述的載藥小丸按如下方法製備而得稱取頭孢呋辛酯和崩解劑溶解或分散於丙酮，將形成的溶液或混懸液在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣並乾燥得載藥小丸。本發明將頭孢呋辛酯原料包衣在乳糖小丸外層，將藥物均勻分布在小丸表面，大大提高了藥物的比表面積，可以將原料迅速釋放，從而提高了藥物溶出度和生物利用度。
文檔編號A61K47/26GK103006604SQ20131001627
公開日2013年4月3日 申請日期2013年1月16日 優先權日2013年1月16日
發明者不公告發明人 申請人:南京正寬醫藥科技有限公司