一種達格列淨片及其製備方法與流程
2023-06-07 07:11:11
本發明屬於藥物製劑
技術領域：
，具體而言，涉及一種藥物製劑，尤其涉及一種含有達格列淨的片劑及其製備方法。
背景技術：
：達格列淨（Dapagliflozin）是由Bristol-MyersSquibb/AstraZeneca開發的一種鈉-葡萄糖協同轉運體2(SGLT-2)抑制劑，用於改善Ⅱ型糖尿病成人患者的血糖控制，可以有效降低2型糖尿病患者血糖水平，且安全性較高。2010年12月，Bristol-MyersSquibb/AstraZeneca向EMA提交申請。2012年04月，歐洲人用藥物委員會推薦批准達格列淨用於治療II型糖尿病的申請。達格列淨選擇性抑制SGLT2可抑制大部分葡萄糖在體內的重吸收，促使葡萄糖大量從尿中排出達到控制血糖水平的目的。由於達格列淨的作用機制與胰島素無關，因此和其他任何的糖尿病治療方案(包括胰島素)聯合使用都能提供額外的降糖作用。既可以與其它口服降糖藥聯合用於現有治療方案下血糖控制不佳或胰島素抵抗問題患者，又可與胰島素聯合用於β細胞功能非常低而現有口服藥物無法作用的患者。達格列淨水溶性差，如何提高製劑的體外溶出度是影響其療效的關鍵所在。本發明人通過研究和實踐驚喜的發現：選擇適合的載體將達格列淨製備成為固體分散體，能很好的解決上述難題。技術實現要素：本發明的目的在於提供一種達格列淨片及其製備工藝，該片劑中原料無需微粉化處理，也無需加入表面活性劑，且能保證藥物的快速釋放。一種達格列淨藥物組合物，含有達格列淨、載體材料和藥學上可適宜的藥用輔料。所述載體材料選自聚維酮、聚乙二醇、羥丙基纖維素中的一種，優選為羥丙基纖維素。本發明中達格列淨與載體材料的重量比為1:4-6，優選為1:5。本發明中藥學上可接受的輔料為填充劑、崩解劑、潤滑劑，其中，填充劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、預膠化澱粉中的一種或幾種；崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮中的一種或幾種；潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉、二氧化矽中的一種或幾種。優選地填充劑為甘露醇和微晶纖維素，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮，潤滑劑為硬脂酸鎂。本發明藥物組合物各成分所佔重量比為：(a)達格列淨5％～20％；(b)羥丙基纖維素15％～60％；(c)甘露醇10％～30％；(d)微晶纖維素10％～30％；(e)交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮1％～10％；(f)硬脂酸鎂5％～15％。優選地，各成分所佔重量比為：(a)達格列淨5～15％；(b)羥丙基纖維素15％～50％；(c)甘露醇15％～25％；(d)微晶纖維素15％～25％；(e)交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮1％～10％；(f)硬脂酸鎂5％～15％。本發明的另一目的在於提供一種製備上述藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟：(1)將達格列淨和載體材料加入溶劑中，攪拌至完全溶解；(2)除去溶劑並乾燥，粉碎得固體分散體；(3)將(2)製備的固體分散體與其它藥學上可接受的輔料混合，壓片。其中，在步驟1中使用的溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷的一種或幾種，優選甲醇。作為活性成分的達格列淨和載體的重量和與有機溶劑的質量比為1∶5-1∶20，優選為1∶10-1∶15。在步驟2中除去有機溶劑的方法選自減壓蒸除、減壓乾燥、真空乾燥、冷凍乾燥、噴霧乾燥、流化床乾燥、加熱烘乾，優選減壓乾燥。本發明涉及的達格列淨片具有溶出迅速，製備工藝簡單的優點。具體實施方式下述實施例用於進一步解釋本發明，但並不表示本發明的範圍僅限於以下實施例。實施例1達格列淨5g羥丙基纖維素20g甘露醇10g微晶纖維素10g交聯羧甲基纖維素鈉4g硬脂酸鎂1g製成1000片，製備工藝：(1)將羥丙基纖維素加入400ml甲醇中，攪拌至完全溶解，加入達格列淨攪拌至溶解，備用；(2)將(1)製備的溶液，攪拌均勻，60℃乾燥去除溶劑，過60目篩，得達格列淨固體分散體；(3)將(2)製備的固體分散體與甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素混合均勻，過篩，再加入硬脂酸鎂混合均勻，Φ10mm淺弧衝壓片，控制硬度50～80N。實施例2達格列淨5g羥丙基纖維素25g甘露醇10g微晶纖維素7.5g交聯羧甲基纖維素鈉2g硬脂酸鎂0.5g製成1000片，製備方法同實施例1。實施例3達格列淨5g羥丙基纖維素30g甘露醇25g微晶纖維素25g交聯聚維酮10g硬脂酸鎂5g製成1000片，製備方法同實施例1。對比實施例1達格列淨5g羥丙基纖維素15g甘露醇5g微晶纖維素5g交聯羧甲基纖維素鈉4g硬脂酸鎂1g製備方法同實施例1。實驗例1達格列淨片的溶出度測定色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以0.02％磷酸鹽緩衝液(調pH6.5-乙腈(40：60)為流動相，流速1ml/min，檢測波長為254nm。取本品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版附錄XC第二法)，以pH6.8的磷酸鹽緩衝液(含0.5％十二烷基硫酸鈉)900ml為溶劑，轉速為每分鐘75轉，依法操作，分別於5、10、15、30、45min時，取溶液5ml，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取達格列淨對照品約5mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加少量乙醇超聲使溶解，用溶出液稀釋至刻度。搖勻，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液及對照品溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。測定結果見下表：達格列淨片溶出度測定結果(％)實施例5min10min15min30min45min實施例147.676.797.699.099.8實施例251.279.399.699.9100.0實施例348.781.297.899.799.9對比實施例123.161.279.384.692.5從上表可知，實施例1-3溶出快，15min接近完全溶出。對比實施例1在60min未能完全溶出。可見，通過將達格列淨與羥丙基纖維素的比例控制在一定的範圍內，將改善藥物的溶出。實驗例2將實施例1-3和對比實施例1在35℃/60%RH條件下1個月內有關物質的對比實施例1實施例2實施例3對比實施例10天0.250.230.210.2730天0.270.240.220.64從上表可知，本發明製備的藥物組合物在加速條件下的儲存過程中具有良好的化學穩定性。當前第1頁1 2 3