聚甲酚磺醛陰道片製法及質量控制方法

2023-06-06 23:37:26

專利名稱：：聚甲酚磺醛陰道片製法及質量控制方法
技術領域：
：本發明涉及一種婦科用抗菌消炎的新藥聚甲酚磺醛陰道片製法及質量控制方法。技術背景目前，滴蟲、細菌、黴菌及其他細菌感染性婦科疾病嚴重威脅婦女健康。儘管婦科用藥品種頗多，但使用及治療均存在一定的問題:另外，目前已有聚甲酚磺醛栓和溶液上市，存在栓劑熔融流失，汙染衣物，溶液使用不便的問題。本發明的目的是克服現有品種的不足，提供一種光譜、髙效、速效、穩定、患者順應性好的新型製劑並提供質量控制方法。
發明內容本發明是一種主要用於婦科感染的新藥物，陰道片較之栓劑、洗液、陰道泡騰片使用便利、直接、迅速，藥物與病灶局部接觸後，微量生理性分泌物使陰道片潤溼崩解，瀰漫分布，直接與病灶致病微生物接觸，充分發揮治療作用。聚甲酚磺醛的作用機制是通過強酸和蛋白凝固作用殺滅細菌、真菌和滴蟲。選擇性地引起壞死或病變組織及柱狀上皮蛋白變性。引起血管收縮和血漿蛋白凝固而止血。聚甲酚磺醛具有廣譜的抗菌作用，包括常見的革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌和某些病毒，其中厭氧菌滴蟲和念珠菌對之尤為敏感。但陰道乳酸桿菌菌叢卻基本不受影響。使用方便，乾淨，不影響日常工作學習。本發明優點在於腔道局部用藥，避免或減少全身用藥可能的不良反應，病變部位藥物有效濃度髙，有利於發揮治療作用，有效維護陰道生理環境，提供陰道有益菌群適宜的生存條件，促進疾病康復。本發明是這樣實現的(1)(1000個製劑單位)聚甲酚磺醛45~180g、填充劑乳糖30~180g、澱粉60~500g、白陶土50500g、粘合劑羥丙甲纖維素210g，助流劑二氧化矽6~50g、崩解劑微晶纖維素30~300g、交聯聚維酮20200g，潤滑劑硬脂酸鎂l10g製成。本品的處方中輔料主耍選自但不僅限於由填充劑澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、轉化糖、磷酸氫鈣、白陶土、蒙脫石，崩解劑羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素、羥丙基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鎢銨，助流潤滑劑二氧化矽、硬脂酸及其鹽、精製氫化植物油、輕質液體石蠟、聚乙二醇4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸鹽和視情況加入的表面活性劑如吐溫-80、司盤-60、溴化十六烷基鉀銨製成的陰道片。聚甲酚磺醛陰道片優化處方為聚甲酚磺醛90g、乳糖80g、澱粉180.0g、白陶土120g、羥丙甲纖維素3.0g、二氧化矽20.0g、微晶纖維素60.0g、交聯聚維酮60g(外加20g)、硬脂酸鎂4.Og製成1000片本品主要製備步驟A預處理除聚甲酚磺醛外，將輔料分別過7號篩。B聚甲酚磺醛陰道片顆粒製備稱取處方景的聚甲酚磺醛和填充劑、部分崩解劑，選用適宜的黏合劑(可將表面活性劑加入其中)制粒，16S制粒，6070TC乾燥，16目篩整弟丄再加入處方量的助流潤滑劑和剩餘崩解劑，混勻。測顆粒含藥量，計算標準片重。C壓片選擇適宜大小的梭形沖壓片，片劑硬度控制在3~9kg。上述製備"L藝不限制本專業人員作出不違背本發明技術實質的改變或改進，同樣屬於本發明範疇。(2)本品的質景標準主要包括①融變時限取本品3片，依法檢査(中國藥典2005年版二部附錄XB),均應在30分鐘內全部融化，開孔金屬圓盤可殘留部分無固體硬心的軟性團塊。②含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附彔VD)色^^件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠或氨基鍵合矽膠為填充劑以甲醇_1%醋酸銨水溶液(40:60)為流動相，檢測波長為285咖。理論板數按間甲鼢-6-磺酸二聚體計算不低於3000。測定法取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當於間甲鼢-6-磺酸二聚體恥mg)，置50ml量瓶中，加流動相使溶解並稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液2ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，取20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取間甲酚-6-磺酸二聚體對照品適量，加水製成每lml中約含70wg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算供試品中間甲酚-6-磺酸二聚體的含量，含量應在標示量的90.0~110.0%的限度範圍內。具體實施方式實施例處方(1)聚甲酚磺醛90g、乳糖80g、澱粉180.0g、白陶土120g、羥丙甲纖維素3.0g、二氧化矽20.0g、微晶纖維素60.0g、交聯聚維酮60g(外加20g)、硬脂酸鎂4.Og製成1000片(2)製法A預處理除聚甲酚磺醛外，將乳糖、澱粉、白陶土、二氧化矽、交聯聚維酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過7號篩。B聚甲酚磺醛陰道片顆粒製備稱取處方量的聚甲酚磺醛和乳糖、澱粉、白陶土、交聯聚維酮40g、微晶纖維素，用2%羥丙甲纖維素水溶液為黏合劑，16目制粒，607(TC乾燥，16目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂、二氧化矽和外加的交聯聚維酮20g,混勻。測顆粒含藥量，計算標準片重。C壓片選擇適宜大小的梭形衝壓片，片劑硬度控制在56kg。穩定性試驗1、主要試驗儀器髙效液相色譜儀SPD-10ATVP島津LC-10ATVP分析天平AY120島津紫外可見分光光度計FWZ800-D犯島津UV-24502、藥品供試樣品聚甲酚磺醛陰道片自製批號為070501070502070503對照品自製間甲酚-6-磺酸二聚體，批號0703013、加速穩定性試驗方法將聚甲酚磺醛陰道片(070501070502070503)雙鋁包裝(擬上市售包裝)，在溫度40土21C,相對溼度75%±5%(飽和食鹽水)的條件下放置6個月，分別於O個月、l個月末、2個月末、3個月末、6個月取樣一次，按穩定性重點考察項目(性狀、融變時限、含量)檢測。4、長期穩定性試驗方法將聚甲酚磺醛陰道片(070501070502070503)雙鋁包裝(擬市售包裝)在溫度25±2",相對溼度60%±10%的條件下放置。分別於O個月、3個月末、6個月末，按穩定性重點考察項目(性狀、融變時限、含量)進行檢測。5、穩定性試驗結果聚甲酚磺醛陰道片加速試驗(相對溼度75%±5%,溫度401C士2"C)下試驗，長期試驗(相對溼度60%±10%,溫度25TC土2TC)分別連續觀察6個月，其對性狀、融變時限、含量等項目進行了檢測，並在O月、6月末對微生物限度進行了考察，均無明顯變化，符合質量標準的規定，聚甲酚磺醛陰道片質量穩定，長期穩定性試驗仍在進行中，已完成的12個月表明質量穩定。包裝材料對質量無影響，有效期暫定24個月.，6、影響因素試驗根據中國藥典2005年版附錄WXC"藥物穩定性試驗指導原則"規定，採用中試產品的一批樣品(批號070501)進行試驗，試驗條件分別為髙溫60t:、高溼9(m(25TC)、強光(4500Lx土500Lx),分別於5、IO天取樣進行測定，與O天測定結果相比較。(1)高溫試驗取本品適量置於培養皿中，置60"C恆溫箱中放置10天，分別於第5、IO天取樣測定，與O天測定結果相比較。(2)高溼試驗取樣品適量置培養皿中，精密稱定重量，再露置於恆溼的容器中，在溫度25TC,相對溼度90%的條件下放置，於5、IO天取樣測定，與O天測定結果相比較。(3)強光照射取適量樣品攤於培養皿中，露置於4500士500Lx照度放置，並於5、IO天取樣測定，與0天測定結果相比較。結果依照藥典規定，將聚甲鼢磺醛陰道片在髙溫、髙溼、強光照射下裸露放置10天，並在第5天、IO天對性狀、片重、含量進行了考察，與O天結果相比較，除片重和高溼環境下的片吸溼增重外，含量無明顯變化，符合質量標準的規定。聚甲酚磺醛陰道片在離溫、髙溼、強光照射下質量穩定。安全性試驗1、聚甲酚磺醛陰道片黏膜刺激性試驗1.l試驗目的觀察聚甲酚磺醛陰道片多次置入兔陰道後，對家兔陰道黏膜產生的刺激反應情況，提示藥物臨床應用後黏膜可能出現的炎症、組織變性等不良反應。1.2試驗材料1.2.l受試藥物聚甲酚磺醛陰道片批號070501,陰性對照品除不含治療藥物外，其餘同聚甲酚磺醛陰道片.1.2.2實驗動物動物品種日本大耳白兔,提供單位河南省科學技術交流中心提供,許可證號scxk2005-0002,動膝級別普通級，體重、性別2.02.5kg，雌性、無孕。動物數12隻飼養條件普通級動物房，每籠l只，溫度20土31C;溼度50%_70%;光照時間12小時。自由飲食。在實驗室觀察3天，未見異常。1.3試驗方法將動物隨即分成2組，每組6隻，分別為用藥組和陰性對照組。用特製的工具，緩慢將聚甲酚磺醛陰道片置入家兔陰道深部，陰性對照組用相同方法給藥。每天給藥1次，連續給藥7天。末次給藥24小時、48小時分別處死半數動物，剖開陰道，溫水衝去殘留物，觀察給藥處黏膜變化情況並取材，置1諷的甲醛中固定後，進行病理組織學檢査。1.4試驗結果給藥期間，各組家兔全身狀況良好，動物活動自如，毛髮光澤，進食及大小便正常，陰道口處無異常分泌物，未見明顯異常反應；各組家兔陰道黏膜組織肉眼觀察未見充血、紅腫、破損及糜爛等現象，病理組織學檢査結果，用藥組及陰性對照組各例陰道黏膜組織結構完整，未見出血、炎症及壞死，結果見表l。表l聚甲酚磺醛陰道片局部給藥後對兔陰道黏膜組織肉眼及組織學檢查結果組別_肉眼觀察_病理學檢査陰性對照組未見陰道黏膜充血、紅腫、破損及糜爛黏膜結構完整，未見糜爛、炎等異常反應症及壞死聚甲酚磺醛陰道未見陰道黏膜充血、紅腫、破損及糜爛黏膜結構完整，未見糜爛、炎片等異常反應症及壞死1.5評價與結論在本試驗條件下，聚甲酚磺醛陰道片對受試動物陰道黏膜無刺激性作用。2聚甲酚磺醛陰道片皮膚過敏性試驗2.1試驗目的通過動物皮膚重複接觸受試物後，觀察機體免疫系統反應在皮膚上的表現。2.2試驗材料2.2.1受試藥物:聚甲酚磺醛陰道片批號070501:試驗用藥將聚甲酚磺醛陰道片研成粉末狀，用0.9%氯化鈉注射液調成糊狀(濃度約40%),用前配製:對照品0.9%氯化鈉注射液，06091344,河南竹林眾生製藥有限公司提供。2.2.2實驗動物動物品種健康Hartley豚鼠。提供單位河南省科學技術交流中心提供。體重、性別300350g,雌雄各半。動物數40隻飼養條件普通級動物房，每籠5隻，溫度20±3";溼度30%-70%;光照時間12小時，自由飲食。在實驗室觀察5天，未見異常。陽性致敏物2,4-二硝基氯代苯(DNCB),天津市光復精細化工研究所生產，批號20030217。致敏用70%乙醇配成1%溶液備用。激發將上液稀釋成0.1%備用。2.3試驗方法2.3.1試驗分組將豚鼠按體重性別隨機分成三組，第一組20隻，給受試物聚甲酷磺醛陰道片，第二組IO只，為空白對照(給生理鹽水)，第三組10隻，為陽性物對照組(給DNCB)。2.3.2試驗主耍步驟2.3.2.1.於給受試物前24小時將豚鼠背部兩側毛用電動剃刀去除，去毛範圍每側約4X6平方釐米。2.3.2.2.致敏接觸取聚甲酚磺醛陰道片糊狀物0.2ral均勻塗在動物左側脫毛區。用薄膜覆蓋，外敷紗布，而後用膠布粘貼固定，持續6小時。第7天和第14天，以同樣方法重複一次。空白對照組給生理鹽本0.2ml;陽性對照組給r)6二硝基氯代苯0.2ml，方法同上。2.3.2.3激發接觸於末次給受試物致敏後14天，將聚甲酚磺醛陰道片糊狀物0.2ml塗於豚鼠背部右側脫毛區，空白對照組用生理鹽水0.2ml、陽性對照組用0.W二硝基氯代苯0.2ml，給藥方法同上。6小時後去掉受試物，即刻觀察，然後於24、48、72小時再次觀察皮膚過敏反應情況，按表1評分。表l皮膚過敏反應評分標準tableseeoriginaldocumentpage6中度紅斑2重度紅斑3水腫性紅斑4水腫形成無水腫0輕度水腫1中度水腫2重度水腫_^反應平均值=(紅斑形成總分+水腫形成總分)/合計動物數2.4、結果判斷與評價根據試驗組與對照組豚鼠皮膚反應的差別，按表l判斷聚甲酚磺醛陰道片對皮膚過敏反應性質。結果:首次致敏後6小時，除去覆蓋物後觀察，生理鹽水對照組、用藥組動物皮膚無明顯變化，陽性對照組有6隻出現輕度紅斑，72小時後逐漸消退；第二次致敏後，生理鹽水對照組、用藥組動物皮膚無明顯變化，陽性對照組有5隻出現中度紅斑3隻出現輕度水腫；第三次致敏後，生理鹽水對照組、用藥組動物皮膚無明顯變化，陽性對照組有7隻出現中度紅斑4隻水腫。激發後不同時間觀察，生理鹽水對照組、用藥組動物皮膚無紅斑及水腫，無皮膚過敏反應；陽性組不同時間觀察結果見表2表2聚甲酚磺醛陰道片皮膚過敏試驗反應評價tableseeoriginaldocumentpage72.5結論各組動物按上述方法給藥後，用藥組、生理鹽水組均未有紅斑和水腫形成，聚甲酚磺醛陰道片皮膚過敏反應呈陰性。權利要求1聚甲酚磺醛陰道片製法及質量控制方法，其特徵在於處方(1000個製劑單位)聚甲酚磺醛45～180g、填充劑乳糖30～180g、澱粉60～500g、白陶土50～500g、粘合劑羥丙甲纖維素2～10g，助流劑二氧化矽6～50g、崩解劑微晶纖維素30～300g、交聯聚維酮20～200g，潤滑劑便脂酸鎂1～10g製成。輔料主要選自但不僅限於由填充劑澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、轉化糖、磷酸氫鈣、白陶土、蒙脫石，崩解劑羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素、羥丙基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鎢銨，助流潤滑劑二氧化矽、硬脂酸及其鹽、精製氫化植物油、輕質液體石蠟、聚乙二醇4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸鹽和視情況加入的表面活性劑如吐溫-80、司盤-60、溴化十六烷基鉀銨製成的陰道片。全文摘要本發明涉及一種婦科用抗菌消炎的新藥聚甲酚磺醛陰道片製法及質量控制方法，聚甲酚磺醛具有廣譜的抗菌作用，包括常見的革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌和某些病毒，其中厭氧菌滴蟲和念珠菌對之尤為敏感。但陰道乳酸桿菌菌叢卻基本不受影響，優點在於腔道局部用藥，避免或減少全身用藥可能的不良反應，病變部位藥物有效濃度高，有利於發揮治療作用，有效維護陰道生理環境，提供陰道有益菌群適宜的生存條件；其1000個製劑單位處方為聚甲酚磺醛45～180g、填充劑乳糖30～180g、澱粉60～500g、白陶土50～500g、粘合劑羥丙甲纖維素2～10g，助流劑二氧化矽6～50g、崩解劑微晶纖維素30～300g、交聯聚維酮20～200g，潤滑劑硬脂酸鎂1～10g製成。文檔編號A61K31/795GK101234091SQ20081004927公開日2008年8月6日申請日期2008年2月28日優先權日2008年2月28日發明者王世鋒申請人:王世鋒