用於治療軟組織損傷的外用製劑及其製備方法

2023-06-04 20:53:06

專利名稱：用於治療軟組織損傷的外用製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於治療骨傷科疾病類藥物技術領域，特別涉及用於治療人體軟組織損傷所致的局部腫脹、瘀血、疼痛、功能障礙等病證的中藥複方外用製劑。

背景技術：
軟組織損傷是骨傷科的常見病、多發病，屬於祖國醫學辯證中「傷筋」的範疇。多因跌僕、撞擊、墜落、閃挫、壓軋、扭打等外來暴力直接或間接作用於機體，導致機體皮膚、皮下組織、筋膜、肌肉、肌腱韌帶、骨膜、關節囊、滑膜囊等部位的損傷，發生一系列的病理變化。臨床表現為局部疼痛、壓痛、腫脹、青紫瘀斑、肢體活動功能障礙等。現代醫學對軟組織損傷的主要治療方法有包紮、局部封閉或理療，但這些方法療效欠佳，康復時間較長。
軟組織損傷在中醫骨傷科中屬於「筋傷」範疇，祖國醫學認為其病機為「氣滯與血瘀」並見。中醫治療軟組織損傷有著悠久的歷史，在長期的醫療實踐中形成了動靜結合、筋骨並重、內外兼治、分期用藥的綜合治療體系，尤其以中藥外治法獨具特色。治傷軟膏就是以中藥外治法治療軟組織損傷的代表性藥物，其主要藥理作用是控制和減緩炎症反應，吸收由炎症反應所致的滲出、充血和紅腫，修復由損傷所致的軟組織及血管壁、降低致痛物質的濃度、減輕對游離神經末梢的刺激，同時提高痛閾值，起到活血化瘀、消腫止痛的作用，從根本上消除「氣滯與血瘀」。
國家藥品監督管理局國家中成藥標準彙編，中成藥地方標準上升國家標準部分，骨傷科分冊標準治傷軟膏標準(WS-11421(ZD-1421)-2002)，公開了治傷軟膏的處方與製法，採用新生皂法，以硬脂酸和三乙醇胺在相接觸界面上發生中和反應生成的新生三乙醇胺皂為乳化劑，製成O/W型乳膏。據留樣考察，按該處方工藝生產的治傷軟膏黏稠度小，具流動性，不易粘附於患處；有效期內特別是經過炎熱夏季，膏體會破乳，出現油水分離、酸敗、變色等變質現象。因此發明者希望能提高其穩定性，生產出均勻、細膩、軟滑、稠度適宜，性穩定，有效期內貯藏不變質的更加滿足臨床要求的產品。
關於治療損傷的中藥複方製劑，本申請人的在先申請，公開號為CN1939480A，發明名稱為「一種治療損傷的中藥複方製劑」(
公開日為2007.04.04)，以原料藥為毛冬青、楤木、矩形葉鼠刺根、硃砂根、三葉赤楠根、黃毛耳草、地龍、馬尾松根、蛇葡萄根、花櫚木根、苦參、金燈藤、骨碎補、水楊梅根和穿破石，加入輔料硬脂酸、二甲亞碸、黃凡士林、羊毛脂、液狀石蠟、甘油和三乙醇胺，此方案抗炎作用和鎮痛作用明顯，尤其實施例3的組份和含量配比，相比骨傷科分冊標準治傷軟膏標準公開的技術，其軟膏給藥的腫脹率降低了10％，對二甲苯致小鼠耳殼炎症的抑制作用也有增強，對完整皮膚和破損皮膚的刺激性減小。但是其還存在如下不足 (1)其油相基質為黃凡士林、液體石蠟、羊毛脂。羊毛脂具有一股不適氣味，而且在使用時，往往出現過敏性，這可能是由於羊毛脂中含醇部分所引起，在局部應用的軟膏劑中，羊毛脂被列入二級過敏劑。
(2)無增稠劑，製得的產品粘稠度不夠，在軟管中擠出不能成條狀，使用時易成滴滴下汙染衣物，給患者使用帶來不便。
(3)穩定性較差，夏季會油水分離，產生破乳現象。
(4)滲透促進劑是二甲亞碸。二甲亞碸(DMSO)因為其全身性毒性及對皮膚的刺激性，美國FDA已經不允許銷售含有DMSO的製品。有報導稱局部應用DMSO可引起肝損傷，皮膚紅斑、水腫、騷癢、燒灼感，以及具有不快的臭味等。高濃度的DMSO應用時有組織胺釋放及局部組織損傷等副作用的報導；大面積應用可能影響視神經機能和導致溶血。二甲亞碸目前已經被列為慎用的基質。
(5)微生物的生存是離不開水的，因此水相中防腐劑的濃度是影響微生物生長的關鍵。CN1939480A的發明技術方案中防腐劑羥苯乙酯是油溶性的，在水相中溶解度較低。


發明內容
本發明目的是為了克服上述現有技術的缺陷，提供一種軟滑、稠度適宜，具有高穩定性能的治療軟組織損傷的中藥複方外用製劑及其製備工藝。
本發明解決其技術問題所採用的技術方案是 一種用於治療軟組織損傷的外用製劑，該製劑由原料藥的水或醇提取物以及藥學上可接受的載體組成，所述原料藥為毛冬青、楤木、矩形葉鼠刺根、硃砂根、三葉赤楠根、黃毛耳草、地龍、馬尾松根、蛇葡萄根、花櫚木根、苦參、金燈藤、骨碎補、水楊梅根和穿破石；所述藥學上可接受的載體包括油脂性基質、乳化劑和防腐劑，油脂性基質佔製劑總量的重量百分比為10％-21％，且該油性基質選自單硬脂酸甘油酯、十六-十八醇、凡士林和液體石蠟之一或它們的混合物； 所述乳化劑為佔製劑總重量0.5％-5％的聚氧乙烯脂肪醇醚非離子型乳化劑復配物； 所述防腐劑為佔製劑總重量0.05％-1.0％的傑馬BP。
本發明外用製劑中所述藥學上可接受的載體還包括增稠劑和pH調節劑。
所述增稠劑為卡波姆，佔製劑總量的重量百分比為0.05％-1.5％。
本發明的外用製劑所述油脂性基質選自單硬脂酸甘油酯、十六-十八醇、凡士林和液體石蠟之一或它們的混合物。可以為重量百分比為0.5％-5％的單硬脂酸甘油酯。或者為重量百分比為0.5％-15％的十六-十八醇，或0.5％-8％的凡士林，或為2％-15％的液體石蠟。但並非限定為一種油性基質，其兩種或者兩種以上的混合互配也能起到較好的效果，如將黃凡士林和液體石蠟，並加入十六-十八醇，可有效改善軟膏的柔軟性和潤滑性。如果復配的話以下方式混合最好 佔製劑總量的重量百分比為0.5％-5％的單硬脂酸甘油酯； 佔製劑總量的重量百分比為0.5％-15％的十六-十八醇； 佔製劑總量的重量百分比為0.5％-8％的凡士林； 佔製劑總量的重量百分比為2％-15％的液體石蠟。
所述調節稠度用的PH調節劑，選自三乙醇胺、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
本發明外用製劑優選的藥用載體以下組分的重量百分比組成，其中重量百分比是指佔製劑總重量的百分比分數為 卡波姆0.3％ 聚氧乙烯脂肪醇醚 2.0％ 十六-十八醇 8.0％ 單硬脂酸甘油脂2.0％ 液體石蠟 8.0％ 黃凡士林 3.0％ 三乙醇胺 0.5％～1.2％ 傑馬BP0.3％ 所述原藥藥材按以下重量百分比組成30-125重量份毛冬青；30-125重量份楤木；19-75重量份矩形葉鼠刺根；37-150重量份硃砂根；13-50重量份三葉赤楠根；13-50重量份地龍；25-100重量份黃毛耳草；30-125重量份馬尾松根；64-150重量份蛇葡萄根；50-200重量份花櫚木根；44-175重量份苦參；25-100重量份金燈藤；19-75重量份骨碎補；19-75重量份水楊梅根；25-100重量份穿破石。
更優選的是，所述原藥藥材按以下重量百分比組成::62.5重量份毛冬青；65.2重量份楤木；37.5重量份矩形葉鼠刺根；75重量份硃砂根；25重量份三葉赤楠根；25重量份地龍；50重量份黃毛耳草；62.5重量份馬尾松根；75重量份蛇葡萄根；100重量份花櫚木根；87.5重量份苦參；50重量份金燈藤；37.5重量份骨碎補；37.5重量份水楊梅根；50重量份穿破石。
本發明所述製劑粘稠度為10Pa·s-30Pa·s，優選為約10Pa·s-20Pa·s。
製劑pH值為4.0-8.0，優選為5.5-6.5。
本發明的外用製劑，所述劑型為軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、乳劑或貼膏劑。
本發明的另一目的在於提供所述外用製劑的製備方法，其特徵在於包括以下步驟 (1)按原料藥材配比製備藥物活性成分的水或醇提取物； (2)取增稠劑加水溶脹，備用； (3)取油性基質和聚氧乙烯脂肪醇醚，加熱至70～80℃，製成油相基質，備用； (4)乳化罐中加入適量純化水和增稠劑膠體，加熱至70～80℃；在攪拌條件下將油相基質由油相罐真空吸入乳化罐，加料結束混合20分鐘後，以2500rpm均質攪拌10分鐘後，改為慢速攪拌，攪拌下降溫至50℃-70℃； (5)將步驟(1)的提取液加熱至50～60℃後加入空白膏體中，混勻，以2500rpm均質攪拌10分鐘後，改為慢速攪拌； (6)降溫至50℃，再加入pH調節劑和防腐劑，攪勻，冷卻。
進一步，步驟(1)的提取方法為將所述處方量的十五味藥材，粉碎成粗粉，乙醇提取，提取液濃縮至相對密度為1.10～1.15(85℃)的清膏，濾過，濾液備用；藥渣加水煎煮二次，每次1～2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.10(85℃)的清膏，濾過； 乙醇濃度為45％～95％，所述乙醇提取為滲漉法、冷浸法或熱回流提取法之一。
本發明製備方法，包括步驟將製備好的軟膏膏體裝入藥用複合軟膏管，在灌裝前充入氮氣，灌裝入治傷軟膏膏體後再充一次氮氣，後立即封尾。
本發明外用製劑相比現有技術，有益效果體現於 (1)本發明棄去現有技術製劑羊毛脂，，消除了使用時易出現的過敏性和不適氣味。
(2)本發明採用聚氧乙烯脂肪醇醚作乳化劑，聚氧乙烯脂肪醇醚系不同摩爾數聚氧乙烯脂肪醇醚為主要成分的非離子型乳化劑復配物。乳化效果明顯提高，當採用單硬脂酸甘油酯作輔助乳化劑時，可增加油相粘度，防止液滴的合併，提高了乳膏的穩定性。
另外效果體現在製備時現有技術製劑在攪拌乳化時，皂化反應會產生大量的泡沫升到乳化罐的真空管口而被吸走，而本發明申請在攪拌乳化時產生泡沫少，不會發生跑料的情況。
(3)添加增稠劑，現有技術製得的產品粘稠度不夠，在軟管中擠出不能成條狀，使用時易成滴滴下汙染衣物，給患者使用帶來不便，本發明加入增稠劑，尤其增加0.05％～1.5％卡波姆時能顯著改善膏體粘稠度。
(4)現有技術的滲透促進劑二甲亞碸已經被列為慎用的基質。為此，申請人進行了加二甲亞碸的CN1939480A和本申請進行體外釋放和透皮滲透實驗，實驗委託浙江大學藥學院藥劑研究所完成，通過體外釋放及透皮滲透實驗研究，本發明申請產品與CN1939480A在體外釋放及透皮吸收方面情況基本一致，無顯著差異。由於本發明製劑為局部外用藥，在不影響透皮吸收的前提下，優選不加滲透促進劑，本發明申請刪去滲透促進劑二甲亞碸。
(5)當本發明申請防腐劑為傑馬BP，其為重氮咪唑烷基脲和IPBC(3-碘-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯)的混合物，具有廣譜抗菌活性，能抑制革蘭氏陰性菌、陽性菌、酵母菌及黴菌，IPBC的加入更增強其抑黴菌效果，其抑菌能力不受表面活性劑的影響。本發明申請的乳化劑為非離子表面活性劑，也加在油相，使得有更大的機會增溶防腐劑，被表面活性劑膠束增溶的羥苯乙酯對微生物將失去作用，因此本發明申請選擇合適的防腐劑，實驗證明其效果優異。



圖1為軟膏體外釋放曲線 圖1中-◆-治傷軟膏(現有技術樣，CN1939480A中公開技術製備的製劑) -■-治傷軟膏(本發明實施例1製備的製劑)。
圖2為軟膏體外經皮滲透曲線:: 圖2中-◆-治傷軟膏(現有技術樣，CN1939480A中公開技術製備的製劑) -■-治傷軟膏(本發明實施例1製備的製劑)。
圖3抗炎活性實驗中各實驗組的腫脹率 圖中I陽性對照II陰性對照III治傷軟膏(現有技術樣，CN1939480A中公開技術製備的製劑)IV治傷軟膏(本發明實施例1製備的製劑)。
圖4為組織病理學檢查單次給藥實驗的皮膚電子顯微鏡照片 其中a本發明治傷軟膏單次給藥組完整皮膚(×400，HE)b本發明治傷軟膏空白基質單次給藥組完整皮膚(×400，HE)c本發明治傷軟膏單次給藥組破損皮膚(×400，HE)d本發明治傷軟膏空白基質單次給藥組破損皮膚(×400，HE).圖5為組織病理學檢查實驗多次給藥的皮膚電子顯微鏡照片 其中a治傷軟膏多次給藥組完整皮膚(×400，HE)b治傷軟膏空白基質多次給藥組完整皮膚(×400，HE)c治傷軟膏多次給藥組破損皮膚(×400，HE)d治傷軟膏空白基質多次給藥組破損皮膚(×400，HE)。

具體實施例方式 下面結合具體實施例來對本發明進行進一步說明，但並不將本發明局限於這些具體實施方式
。本領域技術人員應該認識到，本發明涵蓋了權利要求書範圍內所可能包括的所有備選方案、改進方案和等效方案。
實施例1乳膏劑處方工藝I 原料藥材(以製成1000g軟膏計) 毛冬青62.5g楤木65.2g矩形葉鼠刺根37.5g 硃砂根75g 三葉赤楠根25g地龍25g 黃毛耳草50g馬尾松根62.5g蛇葡萄根75g 花櫚木根100g 苦參87.5g金燈藤50g 骨碎補37.5g水楊梅根37.5g穿破石50g 提取工藝 將十五味原料藥材，粉碎成粗粉，以75％的乙醇均勻溼潤，密閉放置2小時，再裝入滲漉器內，裝入時應近均勻，鬆緊一致，加入75％的乙醇浸漬2小時，然後開始滲漉，收集8倍藥材量的漉液，漉液濃縮至相對密度為1.10～1.15(85℃)的清膏，濾過，濾液備用；藥渣加6倍藥材量的水煎煮二次，每次1～2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.10(85℃)的清膏，濾過，濾液備用。
藥用載體(以製成1000g軟膏計) 卡波姆3g 聚氧乙烯脂肪醇醚(OLI-9022)20g 十六-十八醇80g單硬脂酸甘油脂20g 液體石蠟80g 黃凡士林30g 三乙醇胺適量 傑馬BP3g 製劑成型工藝 ①取卡波姆加水溶脹，備用。
②取單硬脂酸甘油脂、十六-十八醇、黃凡士林、液體石蠟、聚氧乙烯脂肪醇醚(OLI-9022)，加熱至70～80℃，製成油相基質，備用； ③乳化罐中加入適量純化水和卡波姆膠體，加熱至70～80℃； ④在攪拌條件下將油相基質由油相罐真空吸入乳化罐，加料結束混合20分鐘後，以2500rpm均質攪拌10分鐘後，改為慢速攪拌，攪拌下降溫至50～70℃； ⑤將原料藥材提取液加熱至50～60℃後加入空白膏體中，混勻，以2500rpm均質攪拌10分鐘後，改為慢速攪拌； ⑥降溫至50℃，加入適量三乙醇胺，調節pH至5.5～6.5； ⑦再加入傑馬BP，攪勻，冷卻，測得粘稠度為10Pa·s～20Pa·s； ⑧最後將膏體裝入藥用複合軟膏管，在灌裝前充入氮氣，在灌裝入膏體後再充入氮氣，立即封尾即得。
實施例2乳膏劑處方工藝II 原料藥材(以製成1000g軟膏計)同實施例1。
提取工藝 將十五味原料藥材，切段，以10倍藥材量的60％的乙醇熱回流提取2小時，提取液濃縮至相對密度為1.10～1.15(85℃)的清膏，濾過，濾液備用；藥渣加6倍藥材量的水煎煮二次，每次1～2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.10(85℃)的清膏，濾過，濾液備用。
藥用載體(以製成1000g軟膏計) 卡波姆1g聚氧乙烯脂肪醇醚(OLI-9022)5g 單硬脂酸甘油脂50g 液體石蠟110g 黃凡士林5g 氫氧化鈉適量 傑馬BP3g 製劑成型工藝 ①取卡波姆加水溶脹，備用。
②取單硬脂酸甘油脂、黃凡士林、液體石蠟、聚氧乙烯脂肪醇醚(OLI-9022)，加熱至70～80℃，製成油相基質，備用； ③乳化罐中加入適量純化水和卡波姆膠體，加熱至70～80℃； ④在攪拌條件下將油相基質由油相罐真空吸入乳化罐，加料結束混合20分鐘後，以2500rpm均質攪拌10分鐘後，改為慢速攪拌，攪拌下降溫至50～70℃。
⑤將原料藥材提取液加熱至50～60℃後加入空白膏體中，混勻，以2500rpm均質攪拌10分鐘後，改為慢速攪拌。
⑥降溫至50℃，加入適量氫氧化鈉，調節pH至4.0。
⑦再加入傑馬BP，攪勻，冷卻，測得粘稠度為10Pa·s。
⑧最後將膏體裝入藥用複合軟膏管，在灌裝前充入氮氣，在灌裝入膏體後再充入氮氣，立即封尾即得。
實施例3乳膏劑處方工藝III 原料藥材(以製成1000g軟膏計) 毛冬青30g 楤木30g 矩形葉鼠刺根19g 硃砂根37g 三葉赤楠根13g地龍13g 黃毛耳草25g馬尾松根30g 蛇葡萄根150g 花櫚木根200g 苦參175g 金燈藤100g 骨碎補75g 水楊梅根75g 穿破石100g 提取工藝 將十五味原料藥材，粉碎成粗粉，加10倍藥材量95％的乙醇浸漬24小時，浸漬液濃縮至相對密度為1.10～1.15(85℃)的清膏，濾過，濾液備用；藥渣加6倍藥材量的水煎煮二次，每次1～2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.10(85℃)的清膏，濾過，濾液備用。
藥用載體(以製成1000g軟膏計) 卡波姆10g 聚氧乙烯脂肪醇醚(OLI-9022)50g 十六-十八醇150g單硬脂酸甘油脂50g 氫氧化鉀適量 傑馬BP0.5g 製劑成型工藝 ①取卡波姆加水溶脹，備用。
②取單硬脂酸甘油脂、十六-十八醇、聚氧乙烯脂肪醇醚(OLI-9022)，加熱至70～80℃，製成油相基質，備用； ③乳化罐中加入適量純化水和卡波姆膠體，加熱至70～80℃； ④在攪拌條件下將油相基質由油相罐真空吸入乳化罐，加料結束混合20分鐘後，以2500rpm均質攪拌10分鐘後，改為慢速攪拌，攪拌下降溫至50～70℃； ⑤將原料藥材提取液加熱至50～60℃後加入空白膏體中，混勻，以2500rpm均質攪拌10分鐘後，改為慢速攪拌； ⑥降溫至50℃，加入適量氫氧化鉀，調節pH至8； ⑦再加入傑馬BP，攪勻，冷卻，測得粘稠度為30Pa·s； ⑧最後將膏體裝入藥用複合軟膏管，封尾即得。
實施例4乳膏劑處方工藝IV 原料藥材(以製成1000g軟膏計) 毛冬青125g 楤木125g 矩形葉鼠刺根75g 硃砂根150 三葉赤楠根50g 地龍50g 黃毛耳草100g馬尾松根125g 蛇葡萄根64g 花櫚木根50g 苦參44g金燈藤25g 骨碎補19g 水楊梅根19g穿破石25g 提取工藝 將十五味原料藥材，粉碎成粗粉，以45％的乙醇均勻溼潤，密閉放置2小時，再裝入滲漉器內，裝入時應近均勻，鬆緊一致，加入75％的乙醇浸漬2小時，然後開始滲漉，收集8倍藥材量的漉液，漉液濃縮至相對密度為1.10～1.15(85℃)的清膏，濾過，濾液備用。
藥用載體(以製成1000g軟膏計) 卡波姆3g 聚氧乙烯脂肪醇醚(OLI-9022)20g 單硬脂酸甘油脂50g液體石蠟150g 三乙醇胺適量 傑馬BP3g 製劑成型工藝 ①取卡波姆加水溶脹，備用。
②取單硬脂酸甘油脂、液體石蠟、聚氧乙烯脂肪醇醚(OLI-9022)，加熱至70～80℃，製成油相基質，備用； ③乳化罐中加入適量純化水和卡波姆膠體，加熱至70～80℃； ④在攪拌條件下將油相基質由油相罐真空吸入乳化罐，加料結束混合20分鐘後，以2500rpm均質攪拌10分鐘後，改為慢速攪拌，攪拌下降溫至50～70℃ ⑤將原料藥材提取液加熱至50～60℃後加入空白膏體中，混勻，以2500rpm均質攪拌10分鐘後，改為慢速攪拌； ⑥降溫至50℃，加入適量三乙醇胺，調節pH至5.5～6.5； ⑦再加入傑馬BP，攪勻，冷卻，測得粘稠度為10Pa·s～20Pa·s； ⑧最後將膏體裝入藥用複合軟膏管，在灌裝前充入氮氣，在灌裝入膏體後再充入氮氣，立即封尾即得。
實施例5乳膏劑處方工藝V 原料藥材(以製成1000g軟膏計) 毛冬青62.5g楤木65.2g 矩形葉鼠刺根37.5g 硃砂根75g 三葉赤楠根25g 地龍50g 黃毛耳草100g 馬尾松根125g 蛇葡萄根150g 花櫚木根200g 苦參44g金燈藤25g 骨碎補19g 水楊梅根19g穿破石25g 提取工藝 將十五味原料藥材，粉碎成粗粉，以60％的乙醇均勻溼潤，密閉放置2小時，再裝入滲漉器內，裝入時應近均勻，鬆緊一致，加入75％的乙醇浸漬2小時，然後開始滲漉，收集8倍藥材量的漉液，漉液濃縮至相對密度為1.10～1.15(85℃)的清膏，濾過，濾液備用。
藥用載體(以製成1000g軟膏計) 卡波姆0.5g 聚氧乙烯脂肪醇醚(OLI-9022)20g 十六-十八醇5.0g單硬脂酸甘油酯5.0g 液體石蠟20g黃凡士林80g 三乙醇胺適量 傑馬BP10g 製劑成型工藝 ①取卡波姆加水溶脹，備用。
②取單硬脂酸甘油脂、液體石蠟、十六-十八醇、黃凡士林、聚氧乙烯脂肪醇醚(OLI-9022)，加熱至70～80℃，製成油相基質，備用； ③乳化罐中加入適量純化水和卡波姆膠體，加熱至70～80℃； ④在攪拌條件下將油相基質由油相罐真空吸入乳化罐，加料結束混合20分鐘後，以2500rpm均質攪拌10分鐘後，改為慢速攪拌，攪拌下降溫至50～70℃； ⑤將原料藥材提取液加熱至50～60℃後加入空白膏體中，混勻，以2500rpm均質攪拌10分鐘後，改為慢速攪拌； ⑥降溫至50℃，加入適量三乙醇胺，調節pH至5.5～6.5； ⑦再加入傑馬BP，攪勻，冷卻，測得粘稠度為20Pa·s～30Pa·s； ⑧最後將膏體裝入藥用複合軟膏管，在灌裝前充入氮氣，在灌裝入膏體後再充入氮氣，立即封尾即得。
實施例6乳劑處方工藝 原料藥材(以製成1000ml乳劑計)同實施例1。
提取工藝同實施例1。
藥用載體(以製成1000g乳劑計) 液體石蠟100g 聚氧乙烯脂肪醇醚(OLI-9022)20g 傑馬BP3g 製劑成型工藝 ①取液體石蠟、聚氧乙烯脂肪醇醚(OLI-9022)，加熱至70～80℃，備用； ②乳化罐中加入適量純化水和原料藥材提取液，加熱至70～80℃； ③在攪拌條件下將油相基質由油相罐真空吸入乳化罐，加料結束混合20分鐘後，以2500rpm均質攪拌10分鐘； ④降溫至50℃，加入傑馬BP，再攪勻，冷卻； ⑤將乳液裝入塑料瓶中，密封即得。
實施例7凝膠劑處方工藝 原料藥材(以製成1000g凝膠計)同實施例1 提取工藝同實施例1 藥用載體(以製成1000g軟膏計) 卡波姆15g 三乙醇胺適量 傑馬BP3g 製劑成型工藝 ①取卡波姆加水溶脹，備用。
②將適量純化水、卡波姆膠體和原料藥材提取液，邊攪拌邊加熱至70～80℃； ③降溫至50℃，加入適量三乙醇胺，調節pH至5.5～6.5； ④再加入傑馬BP，攪勻，冷卻； ⑤最後將膏體裝入軟管，封尾即得。
試驗例 本發明經過穩定性實驗，結果如下 實施例1與採用離子型乳化劑的CN1939480A公開的現有技術對比進行穩定性，經過對比研究，本發明外用製劑，穩定性好。
當以卡波姆為增稠劑，卡波姆用量為0.3％，以三乙醇胺調節pH值為5.5～6.5時，膏體具有最適宜的稠度10Pa·s-20Pa·s。
本發明與採用羥苯乙酯、苯甲酸鈉作為防腐劑的現有技術軟膏相比，將製得的軟膏撕去封口膜後用塑蓋蓋回，置恆溫培養箱中，溫度27～30℃，相對溼度90％，持續30天，讓其自然長菌，檢查0時和30天後軟膏的細菌活菌總數和黴菌活菌總數變化情況，，結果0.3％的傑馬BP的防腐效果最好。
一、加速試驗 1、按CN1939480A公開實施例1工藝生產的產品樣，標號為C。
2、本發明實施例1製備得到的製劑，標號分別為I、II、III 3、離心試驗取樣品各擠出10g，置於帶刻度的離心管中，以轉速2500rpm，離心30min後觀察。研究結果見表1 表1 4、耐熱試驗每批取樣品10支於55℃培養箱恆溫6小時後觀察；耐寒試驗每批取樣品10支於-20℃冰箱中放置24h後考察。結果見下表2 表2 5、循環保存試驗每批取樣品10支置於40℃烘箱12小時後取出再放入0℃冰箱中12小時，循環保存10天後考察，結果見下表3。
表3 6、光照試驗取樣品30g，敞口放置，置於4500lx±500lx光照度下，照射10天，與未光照樣品進行比較，結果見下表4。
表4 另取膏體灌裝封口於10ml安瓿中的樣品10支，置於4500lx±500lx光照度下，照射10天，與未光照樣品進行比較，結果見下表5。
表5 7、結論通過離心試驗、耐熱耐寒試驗、循環保存試驗等加速試驗結果表明，本發明申請提供的外用製劑更穩定，光照試驗結果與現有技術基本一致，對光不敏感。
二、留樣考察試驗 1、依CN1939480A公開實施例3工藝生產的產品樣，標號分別為A、B、C 2、本發明按實施例1製備方法得到中試產品，標號分別為M1、M2、M3 3、加速穩定性試驗 在30℃±2℃、RH65％±5％的試驗條件下放置6個月。分別於0、1、2、3、6個月取樣，測定穩定性考察各項指標與0月樣品比較，結果見下表7和表8 表7治傷軟膏加速實驗結果 表8 4、長期穩定性試驗 將樣品放置留樣觀察室內(25℃±2℃，相對溼度60％±10％)，分別於0、3、6、9、12、18、24個月取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，結果見下表9和表10。
表9 表10 5、結論 (1)上述樣品經離心試驗、耐熱耐寒試驗、循環保存試驗、光照試驗，結果表明，本發明製劑更穩定。
(2)本發明製劑經30℃±2℃、RH65％±5％的試驗條件下加速實驗6個月，25℃±2℃，相對溼度60％±10％條件留樣考察24個月，結果表明各項指標無明顯變化，比CN1939480A公開技術生產的產品更穩定。
三、體外釋放試驗 1、檢測波長的選擇 取苦參鹼適量，用水配製成約20μg/ml的溶液，照分光光度法(中國藥典2000版附錄IVA)在200～400nm範圍內掃描，在202nm左右處均有最大吸收，再根據相關文獻報導並考慮末端吸收的影響，本實驗研究中，選擇λ＝220nm為檢測波長。
色譜條件的選擇 根據文獻報導，選擇色譜條件為Agilent ZORBAX Eclipse×DB-C18色譜柱(4.6mm×150mm，5μm)，柱溫25℃，流動相為乙腈∶水(用磷酸調節pH為2)＝3∶97，檢測波長220nm，流速1.0ml/min，進樣量20μl。進樣後測定峰面積，外標定量。皮膚組織的浸出組分在2min內已被洗脫出柱，不幹擾藥物測定。
標準曲線的建立 精密稱取乾燥至恆重的苦參鹼2mg至100ml量瓶中，用水溶解並稀釋至刻度。分別移取0.5、1.0、2.0、5.0、7.5ml至10ml量瓶中用水稀釋至刻度為標準溶液，按上述HPLC條件測定樣品，進樣20μl，以峰面積積分值(A)對濃度(C)進行回歸。苦參鹼的標準曲線為A＝12.089C+1.1628(r＝0.9996)，在1～20μg/ml的濃度範圍內，苦參鹼的峰面積與濃度有良好的線性關係。
2、實驗裝置 採用TK-12A型Franz擴散池，有效擴散面積為2.83cm2，接受室容量為6.8ml。
3、體外釋放實驗 (1)試驗方法 將水化24h的微孔濾膜固定在擴散池的供給池與接受池之間，排盡氣泡，循環水保持(37±0.5)℃。接受池以脫氣蒸餾水接受介質，加攪拌子以300r/min的速度攪拌。供應室加入足量軟膏樣品，分別於4、8、12、16、20h取出3.5ml接受液，並補充等量同溫的接受液。
(2)體外釋放樣品濃度測定 分別取樣品3ml，加氨水2ml，混勻。使用氯仿萃取，每次4ml，共3次。合併氯仿層，於80℃水浴上揮幹。用適量蒸餾水溶解殘渣，冰浴2h，0.45μm微孔濾膜過濾，HPLC測定濃度。
(3)體外釋放實驗結果 以累積釋放量對釋放時間作圖，如圖1所示。由圖可看出，通過繪製體外釋放曲線對比，現有技術與本發明申請的體外釋放基本一致，無顯著差異。
4、體外經皮滲透實驗 (1)試驗方法 取體重為200g左右的SD大鼠，麻醉後剪去腹部的毛，剝離皮膚，分離皮下組織，在生理鹽水中洗淨。剪取合適大小固定在擴散池上，循環水保持(37±0.5)℃，加攪拌子以300r/min的速度攪拌。繼續用生理鹽水衝洗皮膚上下表面，每30分鐘更換一次生理鹽水，清洗三次後，在接受室內加入脫氣生理鹽水作為接受介質，排盡氣泡。供應室加入足量軟膏樣品，分別於12、24、36、48h取出3.5ml接受液，並補充等量同溫的接受液。
(2)體外經皮滲透樣品濃度測定 分別取樣品3ml，加氨水2ml，混勻。使用氯仿萃取，每次4ml，共3次。合併氯仿層，於80℃水浴上揮幹。用適量蒸餾水溶解殘渣，冰浴2h，0.45μm微孔濾膜過濾，HPLC測定濃度。
(3)體外經皮滲透實驗結果 以累積釋放量對釋放時間作圖，如圖2所示。通過繪製體外經皮滲透釋放曲線對比，本發明申請技術生產的治傷軟膏較現有技術CN1939480A生產的治傷軟膏經皮滲透量稍大。
四、治傷軟膏抗炎活性實驗 1實驗動物 ICR小鼠40隻，雄性，體重18～20g，浙江大學動物實驗中心提供。
2實驗方法 將ICR小鼠均勻分成4組，每組10隻。分別為陽性對照組I，陰性對照組II，現有技術樣組III(按CN1939480A實施例3製備)，本發明申請技術樣組IV(按本發明實施例1製備)。各組給藥藥物、劑量及給藥方式如表11所示。連續給藥3天。最後一次給藥後1h用溫熱的生理鹽水擦掉藥物，在每隻小鼠的右耳正反面各塗二甲苯10μL。4h後頸椎脫臼處死小鼠，沿耳廓基線剪下兩耳，用7mm鋼銃銃下左右耳廓，稱重。計算腫脹率，進行組間t檢驗。耳腫脹率計算公式如下
表11各組給藥藥物、劑量及給藥方式
3抗炎活性實驗結果 各組腫脹率如圖3所示。陽性對照腫脹率小於陰性對照組(P＜0.05)；治傷軟膏現有技術樣組和發明技術樣組與陰性對照組相比均有顯著性差異(P＜0.05)，而治傷軟膏現有技術樣組與治傷軟膏本發明申請樣組兩組之間則無顯著性差異(P＞0.05)。
4結論 結果表明，現有技術樣與本發明申請技術樣對二甲苯致小鼠耳殼的炎症都有顯著的抑制作用，兩組之間比較以本發明申請技術樣略強。
五、治傷軟膏刺激性試驗 1.受試物 治傷軟膏本發明技術樣與空白基質。
2.試驗動物 家兔16隻，紐西蘭品系，體重1.8～2.4kg，♀

各半，由浙江省農業科學院畜牧獸醫研究所繁殖飼養，許可證號SCXK(浙)2006-0025。質量檢測單位浙江省動物中心。
3.試驗方法 (1)單次皮膚給藥的刺激性試驗 家兔8隻，於試驗前24小時在脊柱兩側脫毛，脫毛範圍約150cm2/只(約相當於體表面積的10％)。其中破損皮膚組家兔脫毛後再用砂皮磨擦皮膚，以輕度滲血為度。按皮膚完整和破損，隨機分成2組，每組4隻，♀

各半。分別在背部左側脫毛區皮膚(完整或破損)塗敷治傷軟膏1.0g/kg(按生藥量計，為人用臨床劑量的25倍)，右側塗空白基質1.0g/kg，塗藥後用無刺激性不吸水的稱量紙及紗布覆蓋並固定，每隻家兔均分籠飼養。24小時後用溫水除去藥物和空白基質，觀察1h、24h、48h、72h塗抹部位反應。
(2)多次皮膚給藥的刺激性試驗 家兔8隻，動物預處理、分組、給藥方法均同上，連續給藥14天，觀察皮膚紅斑、水腫、膚色、出血點、皮膚光潔度和菲薄等情況，連續7天。
4.試驗結果 每隻動物試驗結果按表12評分刺激反應，計算平均分值。按表13評價刺激強度。刺激強度評價以其最高刺激強度為準。結果顯示，單次給藥完整和破損組家兔的皮膚無紅斑、水腫現象，毛髮、外觀、活動、進食量、眼睛也均無異常；多次給藥完整和破損組家兔停藥後也均無皮膚紅斑、水腫、色素沉著、出血點、粗糙和菲薄變化現象，故認為治傷軟膏對皮膚無刺激性。
組織病理學檢查 經組織病理學檢查，上述兩種給藥方案的家兔皮膚組織未見組織炎症、變性、壞死等明顯刺激性反應(見圖4a 4b 4c 4d，圖5a5b 5c 5d)。
5.結論 治傷軟膏本發明技術樣經家兔皮膚單次給藥及多次給藥，對完整皮膚和破損皮膚均無刺激性。
表12皮膚刺激性反應分值標準
表13皮膚刺激性強度評價標準

(2)多次皮膚給藥的刺激性試驗 家兔8隻，動物預處理、分組、給藥方法均同上，連續給藥14天，觀察皮膚紅斑、水腫、膚色、出血點、皮膚光潔度和菲薄等情況，連續7天。
4.試驗結果 每隻動物試驗結果按表12評分刺激反應，計算平均分值。按表13評價刺激強度。刺激強度評價以其最高刺激強度為準。結果顯示，單次給藥完整和破損組家兔的皮膚無紅斑、水腫現象，毛髮、外觀、活動、進食量、眼睛也均無異常；多次給藥完整和破損組家兔停藥後也均無皮膚紅斑、水腫、色素沉著、出血點、粗糙和菲薄變化現象，故認為治傷軟膏對皮膚無刺激性。
組織病理學檢查 經組織病理學檢查，上述兩種給藥方案的家兔皮膚組織未見組織炎症、變性、壞死等明顯刺激性反應(見圖4a 4b 4c 4d，圖5a5b 5c 5d)。
5.結論 治傷軟膏本發明技術樣經家兔皮膚單次給藥及多次給藥，對完整皮膚和破損皮膚均無刺激性。
表12皮膚刺激性反應分值標準
表13皮膚刺激性強度評價標準

權利要求
1.一種用於治療軟組織損傷的外用製劑，其特徵在於該製劑由原料藥的水或醇提取物以及藥學上可接受的載體組成，所述原料藥為毛冬青、楤木、矩形葉鼠刺根、硃砂根、三葉赤楠根、黃毛耳草、地龍、馬尾松根、蛇葡萄根、花櫚木根、苦參、金燈藤、骨碎補、水楊梅根和穿破石；所述藥學上可接受的載體包括油脂性基質、乳化劑和防腐劑，油脂性基質佔製劑總量的重量百分比為10％-21％，且該油性基質選自單硬脂酸甘油酯、十六-十八醇、凡士林和液體石蠟之一或它們的混合物；
所述乳化劑為佔製劑總重量0.5％-5％的聚氧乙烯脂肪醇醚非離子型乳化劑復配物；
所述防腐劑為佔製劑總重量0.05％-1.0％的傑馬BP。
2.根據權利要求1的治療軟組織損傷的外用製劑，其中藥學上可接受的載體還包括增稠劑和pH調節劑。
3.根據權利要求2所述的治療軟組織損傷的外用製劑，其特徵在於所述增稠劑為卡波姆，佔製劑總量的重量百分比為0.05％-1.5％。
4.根據權利要求1至3任意之一的治療軟組織損傷的外用製劑，其特徵在於油脂性基質為以下物質構成
佔製劑總量的重量百分比為0.5％-5％的單硬脂酸甘油酯；
佔製劑總量的重量百分比為0.5％-15％的十六-十八醇；
佔製劑總量的重量百分比為0.5％-8％的黃凡士林；
佔製劑總量的重量百分比為2％-15％的液體石蠟。
5.根據權利要求2的治療軟組織損傷的外用製劑，其特徵在於所述pH調節劑選自三乙醇胺、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.根據權利要求1所述的治療軟組織損傷的外用製劑，其特徵在於所述藥學上可接受的載體為由以下佔製劑總重量百分比的組分組成
卡波姆 0.3％
聚氧乙烯脂肪醇醚2.0％
十六-十八醇8.0％
單硬脂酸甘油脂 2.0％
液體石蠟 8.0％
黃凡士林 3.0％
三乙醇胺 0.5％～1.2％
傑馬BP 0.3％。
7.根據權利要求1、2、3、5、6任意之一的治療軟組織損傷的外用製劑，其特徵在於所述原料藥的組成為30-125重量份 毛冬青；30-125重量份 楤木；19-75重量份 矩形葉鼠刺根；37-150重量份 硃砂根；13-50重量份 三葉赤楠根；13-50重量份 地龍；25-100重量份黃毛耳草；30-125重量份 馬尾松根；64-150重量份 蛇葡萄根；50-200重量份花 櫚木根；44-175重量份 苦參；25-100重量份 金燈藤；19-75重量份 骨碎補；19-75重量份 水楊梅根；25-100重量份 穿破石。
8.根據權利要求7所述的治療軟組織損傷的外用製劑，其特徵在於所述原藥的組成為62.5重量份 毛冬青；65.2重量份 楤木；37.5重量份 矩形葉鼠刺根；75重量份 硃砂根；25重量份 三葉赤楠根；25重量份 地龍；50重量份 黃毛耳草；62.5重量份 馬尾松根；75重量份 蛇葡萄根；100重量份 花櫚木根；87.5重量份 苦參；50重量份 金燈藤；37.5重量份 骨碎補；37.5重量份 水楊梅根；50重量份 穿破石。
9.根據權利要求7所述治療軟組織損傷的外用製劑，其特徵在於所述製劑粘稠度為10Pa·s-30Pa·s。
10.根據權利要求9所述的治療軟組織損傷的外用製劑，其特徵在於所述製劑粘稠度為10Pa·s-20Pa·s。
11.根據權利要求7所述的治療軟組織損傷的外用製劑，其特徵在於該製劑的pH值為4.0-8.0。
12.根據權利要求11所述的治療軟組織損傷的外用製劑，其特徵在於pH值為5.5-6.5。
13.根據權利要求7所述的治療軟組織損傷的外用製劑，其特徵在於該製劑為軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或乳劑。
14.製備權利要求1-6任意之一所述的治療軟組織損傷的外用製劑的方法，其特徵在於該方法包括以下步驟
(1)按原料藥材配比製備藥物活性成分的水或醇提取物；
(2)取增稠劑加水溶脹，備用；
(3)取油性基質和聚氧乙烯脂肪醇醚，加熱至70～80℃，製成油相基質，備用；
(4)乳化罐中加入適量純化水和增稠劑膠體，加熱至70～80℃；在攪拌條件下將油相基質由油相罐真空吸入乳化罐，加料結束混合20分鐘後，以2500rpm均質攪拌10分鐘後，改為慢速攪拌，攪拌下降溫至50℃-70℃；
(5)將步驟(1)的提取液加熱至50～60℃後加入空白膏體中，混勻，以2500rpm均質攪拌10分鐘後，改為慢速攪拌；
(6)降溫至50℃，再加入PH調節劑和防腐劑，攪勻，冷卻。
15.根據權利要求14的外用製劑的製備方法，其特徵在於步驟(1)的提取方法為將所述處方量的十五味藥材，粉碎成粗粉，乙醇提取，提取液濃縮至相對密度為1.10～1.15(85℃)的清膏，濾過，濾液備用；藥渣加水煎煮二次，每次1～2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.10(85℃)的清膏，濾過；
乙醇濃度為45％～95％，所述乙醇提取為滲漉法、冷浸法或熱回流提取法之一。
16.根據權利要求15的外用製劑的製備方法，其特徵在於該方法進一步包括將製備好的軟膏膏體裝入藥用複合軟膏管，在灌裝前充入氮氣，灌裝入治傷軟膏膏體後再充一次氮氣，後立即封尾。
全文摘要
一種用於治療軟組織損傷的外用製劑，屬於治療骨傷科疾病類藥物技術領域，由原料藥的水或醇提取物以及藥學上可接受載體組成，原料藥為毛冬青、楤木、矩形葉鼠刺根、硃砂根、三葉赤楠根、黃毛耳草、地龍、馬尾松根、蛇葡萄根、花櫚木根、苦參、金燈藤、骨碎補、水楊梅根和穿破石；載體包括油脂性基質、乳化劑和防腐劑，油脂性基質重量百分比為10％-21％，且該油性基質選自單硬脂酸甘油酯、十六-十八醇、凡士林和液體石蠟之一或混合，乳化劑重量百分比為0.5％-5％，為聚氧乙烯脂肪醇醚非離子型乳化劑復配物；防腐劑為佔製劑總重量0.05％-1.0％的傑馬BP。本發明消除現有技術製劑的過敏性和不適氣味，顯著改善膏體粘稠度和提高了乳膏的穩定性。
文檔編號A61P29/00GK101693069SQ200910101748
公開日2010年4月14日 申請日期2009年8月6日 優先權日2009年8月6日
發明者葛萌芽, 葛永進, 王漢波, 吳葉鋒 申請人:浙江普洛康裕天然藥物有限公司