含有內醯胺或苯磺醯胺化合物的藥物的製作方法
2023-06-11 15:50:21
專利名稱：含有內醯胺或苯磺醯胺化合物的藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有β-澱粉狀蛋白(以下，Αβ)產生抑制作用、且可用作由Αβ的產生、分泌和/或沉積所誘發的疾病的治療劑的化合物。
背景技術：
據報導阿爾茨海默氏症2008年時的患者數在世界上為約660萬人以上，認為患者數在今後也將伴隨著老齡化而確實地持續增加。現在阿爾茨海默氏症的治療是以對症療法為中心，尚未實現根本性的治療，更為有效的藥品的開發受到期待。被認為是上述阿爾茨海默氏症的主要病因的Αβ是澱粉狀蛋白前體蛋白(APP)的代謝產物，根據APP的切斷位置而產生Aβ 40、Aβ 42等數種片段。正常的個體中，主要的 Aβ被認為是Αβ 40與Αβ 42這兩者，優勢的是Αβ 40。但是，家族性阿爾茨海默氏症的患者中，Αβ 42與正常相比顯著增加，另外在阿爾茨海默氏症的病變區域所觀察到的神經炎斑中，與Αβ40相比，Αβ42以非常高的比例存在。此外，據報導Aβ 42會在軟組織斑中迅速且優先蓄積，而A β 40則與澱粉狀蛋白斑的早期沉積沒有關係。因此，認為A β 42對於家族性阿爾茨海默氏病患者的澱粉狀蛋白斑沉積起主要作用。如此，A β、尤其是A β 42與阿爾茨海默氏症的發病及其發展密切相關，抑制A β 42 的生成的化合物被認為可成為阿爾茨海默氏症的有效的預防或治療藥。為了減少Αβ產生，研究了數種機制的藥物，但β分泌酶抑制劑會使Αβ片段的總量減少。此外，Y分泌酶抑制劑除了會使Αβ總量減少這一點之外，還會抑制Y分泌酶自身的酶活性，因而可能會有副作用。另一方面，Y分泌酶調控劑不抑制自身酶活性、且選擇性抑制Aβ 42的產生，對Αβ總量基本沒有影響，因而可作為副作用更少的安全藥物。作為具有Y分泌酶抑制作用或調控作用的化合物，已知例如下述專利文獻1 8 中記載的化合物，但這些化合物與本發明所述化合物的結構不同。此外，與本發明所述化合物結構類似的化合物雖然在專利文獻9 觀和非專利文獻1 6中有記載，但均與本發明所述化合物的活性不同。現有技術文獻專利文獻
專利文獻1 國際公開第2009/020579號小冊子專利文獻2 國際公開第2008/097538號小冊子專利文獻3 國際公開第2009/0521 號小冊子專利文獻4 國際公開第2009/075874號小冊子專利文獻5 國際公開第2009/076337號小冊子專利文獻6 國際公開第2005/115990號小冊子專利文獻7 國際公開第2008/137102號小冊子專利文獻8 國際公開第2007/135969號小冊子專利文獻9 國際公開第2007/088895號小冊子專利文獻10 國際公開第2003/087071號小冊子專利文獻11 國際公開第99/3M75號小冊子專利文獻12 日本公表專利11-5046M號公報專利文獻13 國際公開第2003/062241號小冊子專利文獻14 國際公開第2002/067939號小冊子專利文獻15 國際公開第2002/0M702號小冊子專利文獻16 美國專利申請第2004/0077606號小冊子專利文獻17 美國專利申請第2003/0114420號小冊子專利文獻18 國際公開第2008/103636號小冊子專利文獻19 國際公開第2006/122806號小冊子專利文獻20 國際公開第2007/123853號小冊子專利文獻21 國際公開第2007/089857號小冊子專利文獻22 美國專利第7199149號小冊子專利文獻23 國際公開第2009/133861號小冊子專利文獻M 國際公開第2008/086188號小冊子專利文獻25 國際公開第2007/007588號小冊子專利文獻沈國際公開第2006/069946號小冊子專利文獻27 國際公開第2005/044192號小冊子專利文獻28 德國專利第1016717號小冊子非專利文獻
非專利文獻 1 :Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007), 17(10)， 2817-2822
非專利文獻 2 :Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(1)， 230-233
非專利文獻 3 Journal of the Indian Chemical Society (1994)，71(11)，693-5 非專利文 M 4 =Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(6)， 1910-1915
非專利文獻 5 :Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1992)，2(5)，461-6 非專利文獻 6 :Bulletin of the Faculty of Pharmacy (1995), 33 (Spec. Issue), 25-8。
發明內容
發明要解決的技術問題
提供具有澱粉狀蛋白產生抑制作用、特別是Y分泌酶調控作用，且可用作由Αβ 的產生、分泌或沉積所誘發的疾病、例如阿爾茨海默氏型痴呆症的治療劑的化合物。用於解決技術問題的方法本發明提供
1) β-澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其含有式(I)所示的化合物、或其可藥用鹽或它們的溶劑合物[化1]
權利要求
1. β-澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其含有式(I)所示的化合物、或其可藥用鹽或它們的溶劑合物 [化1]
2.權利要求1所述的澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其中R2為氫以外的基團。
3.權利要求1或2所述的澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其中X-為以下式所示的基團 [化5]
4.權利要求1 3中任一項所述的β-澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其中X-為以下式所示的基團[化6]
5.權利要求1 4中任一項所述的β-澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其中X-為以下式所示的基團[化7]
6.權利要求1或2所述的澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其中X-為 Y-Ak1-SO2N(R5)-Ak2-；Y為取代苯基、或取代或非取代的萘基； Ak1為單鍵或取代或非取代的亞甲基； Ak2為單鍵； A為苯環或吡啶環；R2為滷素、羥基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的碳環氧基、取代或非取代的雜環氧基、取代或非取代的烷氧基羰基、 取代或非取代的碳環氧基羰基、取代或非取代的雜環氧基羰基、取代或非取代的醯基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲醯基、取代或非取代的碳環基團或取代或非取代的雜環基團；R3和R4各自獨立地為氫、滷素、羥基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的碳環氧基、取代或非取代的雜環氧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的碳環氧基羰基、取代或非取代的雜環氧基羰基、取代或非取代的醯基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲醯基、取代或非取代的碳環基團或取代或非取代的雜環基團；C為取代或非取代的咪唑基、取代或非取代的噁唑基、取代或非取代的異噁唑基、取代或非取代的噻唑基或取代或非取代的異噻唑基；和A中，Y-Ak1-SO2N(R5)-Ak2-所示的基團與C的取代位置是對位的關係。
7.權利要求1 6中任一項所述的β-澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其中C為取代或非取代的咪唑-1-基。
8.權利要求7所述的澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其中C為被取代或非取代的烷基所取代的咪唑-ι-基。
9.權利要求1 8中任一項所述的β-澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其中Ak1 和Ak2均為單鍵。
10.權利要求1 9中任一項所述的β-澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其中A為苯環。
11.權利要求1 10中任一項所述的β-澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其中R2 為取代或非取代的烷氧基。
12.權利要求1 4和7 11中任一項所述的β-澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物， 其中Y為取代或非取代的苯基、取代或非取代的萘基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的喹啉基或取代或非取代的異喹啉基。
13.權利要求12所述的澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其中Y為取代或非取代的苯基、取代或非取代的萘基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的喹啉基或取代或非取代的異喹啉基，這裡，所有環的取代基為選自滷素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的氨基、氰基、硝基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苯氧基或取代或非取代的雜環基團中的1種以上的基團。
14.權利要求1 13中任一項所述的澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其是 β -澱粉狀蛋白42選擇性產生抑制用藥物組合物。
15.權利要求1 13中任一項所述的β-澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其是Y 分泌酶調控用藥物組合物。
16.式(II)所示的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物 [化9]
17.權利要求16所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物，其中X-為以下式所示的基團 [化 14]
18.權利要求16或17所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物，其中C為取代或非取代的咪唑基。
19.權利要求16 18中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物，其中 [化 16]
20.權利要求16 19中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物，其中m 和η各自獨立地為1。
21.式(III)所示的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物 [化 17]
22.權利要求21所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物，其中Z為CR15，R3和 R15各自獨立地為氫、商素、羥基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的醯基、取代或非取代的氨基或取代或非取代的氨基甲醯基。
23.權利要求21或22所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物，其中Ak3為單鍵，R5為氫。
24.權利要求21 23中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物，其中q 為1，R7為取代或非取代的烷基。
25.權利要求16 M中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物，其中A 為苯環。
26.權利要求16 25中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物，其中 Y為取代或非取代的苯基、取代或非取代的萘基、取代或非取代的喹啉基或取代或非取代的異喹啉基，這裡，所有環的取代基為選自滷素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的氨基、氰基、硝基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苯氧基或取代或非取代的雜環基團中的1種以上的基團。
27.權利要求16 沈中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物，其中R2 為取代或非取代的烷氧基。
28.藥物組合物，其含有權利要求16 27中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物。
29.β -澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其含有權利要求16 27中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物。
30.β -澱粉狀蛋白42選擇性產生抑制用藥物組合物，其含有權利要求16 27中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物。
31.Y分泌酶調控用藥物組合物，其含有權利要求16 27中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物。
32.抑制澱粉狀蛋白產生的方法，其特徵在於，給予權利要求16 27中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物。
33.選擇性抑制β-澱粉狀蛋白42的產生的方法，其特徵在於，給予權利要求16 27 中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物。
34.調控γ分泌酶的方法，其特徵在於，給予權利要求16 27中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物。
35.權利要求16 27中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物，其用於抑制澱粉狀蛋白產生。
36.權利要求16 27中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物，其用於選擇性抑制β -澱粉狀蛋白42的產生。
37.權利要求16 27中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑合物，其用於調控Y分泌酶。
全文摘要
作為由β-澱粉狀蛋白的產生、分泌或沉積所誘發的疾病的治療劑，例如提供以下的化合物。提供β-澱粉狀蛋白產生抑制用藥物組合物，其含有下式所示的化合物、或其可藥用鹽或它們的溶劑合物，式中，A為苯環、吡啶環或嘧啶環，X為磺內醯胺、內醯胺、磺醯胺等，C為取代或非取代的咪唑基、取代或非取代的噁唑基等，R2、R3和R4各自獨立地為氫、滷素、羥基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基等。
文檔編號A61K31/42GK102482228SQ20108004141
公開日2012年5月30日 申請日期2010年7月15日 優先權日2009年7月17日
發明者加藤一生, 鹿野一也 申請人:鹽野義製藥株式會社