一種治療心腦血管疾病的口服藥物及其製法的製作方法

2023-10-11 01:34:34 2

專利名稱：一種治療心腦血管疾病的口服藥物及其製法的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種中成藥，更具體地說，涉及一種以丹參、紅花兩種中草藥為原料的治療心腦血管疾病的口服藥物及其製備方法，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
心腦血管疾病是常見病、多發病，發病率高、致殘率高、死亡率高，因而是一種嚴重危害人類健康和生命的疾病，對家庭和社會生活造成了一定的影響。國內外不少學者都在探索心腦血管疾病的治療和預防。祖國醫藥學由於療效確切、毒副作用小，在治療和預防心腦血管疾病方面發揮了積極的作用。由丹參、紅花兩種中草藥為原料製成的「丹紅注射液」、「丹紅滴注液」在急性心腦血管疾病搶救方面起效迅速、療效確切，臨床上應用廣泛，被收載於國家藥品監督管理局《國家中成藥標準彙編》(中成藥地方標準上升國家標準部分-內科心系分冊)中。但由於心腦血管疾病是慢性病，需要長期用藥治療，因而注射給藥的用藥不便尤其是心腦血管疾病患者不能自己注射用藥使注射劑的使用受到了一定的限制。臨床上迫切需要質量穩定、療效確切、服用量小、服用方便的治療心腦血管疾病的口服藥物製劑。目前尚無丹紅口服製劑的研製報導。

發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的不足，提供一種以丹參、紅花兩種中草藥為原料的治療心腦血管疾病的口服藥物製劑，該口服藥物服用量小、服用方便，並且起效快、療效確切、幾乎無毒副作用。
本發明的另一目的在於提供上述以丹參、紅花兩種中草藥為原料的治療心腦血管疾病的口服藥物製劑的製備方法。
本發明提供的治療心腦血管疾病的口服藥物製劑，是由下述組成和重量配比的原料製成的的藥劑丹參12～30、紅花4～12。
本發明提供的治療心腦血管疾病的口服藥物製劑，較好的原料組成和重量配比為丹參14～24、紅花6～9。
本發明所述的治療心腦血管疾病的口服藥物製劑，最佳的原料組成和重量配比為丹參21、紅花7。
本發明所述的治療心腦血管疾病的口服藥物，可以製成藥劑學上所說的多種劑型，如膠囊劑、片劑、顆粒劑、軟膠囊、滴丸、合劑、糖漿劑等。
上述治療心腦血管疾病口服藥物製劑的製備方法，包括以下步驟(1)取丹參藥材，淨制，粉碎成粗顆粒，用藥材10～40倍重量的20％～60％乙醇滲漉提取，收集滲漉液，減壓回收乙醇，靜置、濾過，濾液減壓濃縮至濃縮至相對密度1.05～1.23，加乙醇使含醇量達60％～85％，靜置，濾過，減壓回收乙醇並濃縮，乾燥，得丹參提取物；(2)取紅花葯材，淨制，用藥材6～30倍重量的水浸漬提取1～4次，每次1～12小時，濾過，合併濾液，減壓濃縮至相對密度1.05～1.28，加乙醇使含醇量達50％～85％，靜置，濾過，減壓回收乙醇並濃縮，乾燥，得紅花提取物；(3)取上述丹參提取物、紅花提取物，加入藥用輔料，按藥劑常規工藝製成膠囊劑、片劑、顆粒劑、軟膠囊、滴丸、合劑、糖漿劑，即得。
本發明中所述的藥用輔料為藥劑學上的常用藥用輔料，如製備片劑和膠囊劑常用的填充劑如澱粉、糊精、糖粉、乳糖、碳酸鈣等，崩解劑如乾燥澱粉、羧甲基澱粉鈉、交聯PVP等，潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇4000或6000等；製備顆粒劑常用的輔料如糖粉、甘露醇、乳糖、可溶性澱粉、糊精等；製備軟膠囊的輔料如植物油、蜂蠟、尼泊金酯類、吐溫80、液體聚乙二醇、磷脂等的一種或幾種；製備滴丸劑的輔料如聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇12000等聚乙二醇系列、PVPk30、硬脂酸等一種或幾種；合劑和糖漿劑的輔料如矯味劑白砂糖、甜菊素、甜蜜素、阿司巴甜、香精、糊精等，穩定劑如異Vc鈉、亞硫酸氫鈉、EDTA等；本發明所使用的丹參和紅花原料，要求分別符合《中國藥典》2000年版一部各中藥項下有關的各項規定。
本發明的有益效果1、本發明將「丹紅注射液」改為口服製劑，服用方便，易於攜帶運輸和貯存，適合心腦血管等慢性疾病患者長期用藥的需要。
2、穩定性好本發明將「丹紅注射液」改為固體口服製劑和液體口服製劑，提高了有效成分的穩定性。丹參中的有效成分丹參總酚酸和紅花中的有效成分紅花總黃酮在水溶液狀態下，穩定性較差。本發明在液體口服製劑中加入了穩定劑如異Vc鈉、亞硫酸氫鈉、EDTA鈉等，可防止有效成分的氧化分解。經穩定性試驗表明，本發明的液體和固體口服製劑的有效期均在2.8年以上，而丹紅注射液的有效期為1.9年，大大提高了丹紅製劑的穩定性。
3、本發明有效成分提取率高。本發明的原料之一丹參，主要有效成分為水溶性的酚酸類化和物，此類成分在水溶液中尤其是在長時間受熱的情況下，穩定性差，易發生分解，導致有效成分含量降低，藥效下降。而在本發明的提取工藝中，對丹參採用低濃度的乙醇滲漉提取、低溫減壓回收濃縮、減壓乾燥或噴霧乾燥的製備方法，有效的提取和保留了丹參中的酚酸類成分，與原丹紅注射液的水煎煮提取工藝相比，經用高效液相色譜法[遊永基等，中國藥學雜誌，2003，38(12)950]]檢測，結果見下表
血常規應用日本K-21血球計數儀檢測。
肝腎功能及免疫球蛋白通過日本7600-010全自動生化分析儀進行檢測。
免疫功能檢測小鼠眼球摘除取血，1∶25肝素抗凝，取A、B兩管，分別在A管中加入CD3、CD8單抗各20ul，B管中加入CD4單抗20ul，然後兩管分別加入100ul細胞懸液，混勻後暗處室溫中孵育30分鐘，後加入紅細胞溶解液2ml混勻靜置10分鐘，1500/s離心5分鐘，棄上清液，PBS清洗2次上機。利用CELLQuest功能軟體進行參數獲取和數據分析，激發光488nm，波長576nm，X軸為前向散射光，Y軸為側向散射光，確定淋巴細胞群，計數窗內細胞10000個在FL1-H的直方圖上以FITC標記對照單抗，調整確定電壓及放大倍數，並在此基礎上測定淋巴細胞群的陽性表達率。
分離瘤塊，稱重，計算瘤重抑制率。計算公式為瘤重抑制率(％)＝(對照組平均瘤重-治療組平均瘤重)/對照組平均瘤重×100％。
結果表明(1)單純應用CTX組小鼠瘤重抑制率為30.86％，聯合大、中、小劑量生脈注射液後其瘤重抑制率分別為49.31％、49.38％、51.02％，與CTX組比較差異顯著，P＜0.05，但未出現劑量-效應關係。表1是生脈注射液對瘤重抑制率的影響。
表1

vs對照組*P＜0.05；vs CTX組#P＜0.05.
(2)H22荷瘤鼠在應用CTX後出現免疫功能下降，表現為CD3、CD4以及CD4/CD8比值降低，CD8升高，在聯合生脈注射液後CD3、CD4以及CD4/CD8比值明顯升高，CD8降低，說明生脈注射液可有效逆轉腫瘤以及化療後所導主要藥效學試驗結論1、對大鼠實驗性腦缺血的影響本發明對大鼠實驗性腦缺血具有明顯的保護作用，明顯改善腦缺血所致腦血管通透性及腦含水量增加等病理改變，大劑量組降低腦指數及腦含水量均強於複方丹參片大劑量組，大劑量組改善腦缺血的程度也強於複方丹參片組。
2、對麻醉犬腦血流量的影響本發明與複方丹參片均可顯著增加麻醉犬腦血流量，但大劑量組與複方丹參片大劑量組增加腦血流量的作用經過統計學處理，無顯著性差異。
3、大鼠動脈血栓的溶解作用過治療性給藥，觀察結果表明，本發明對血栓有明顯的溶解作用，大劑量組血栓的溶解程度強於複方丹參片大劑量組。
4、對大鼠動脈血栓形成的影響本發明具有延緩血栓形成時間的作用，大劑量組延緩血栓形成的作用強於複方丹參片大劑量組。
5、對ADP誘導大鼠血小板聚集的影響本發明可明顯降低血小板聚集，延長血小板聚集時間，大劑量組對於抑制ADP誘導大鼠血小板聚集的作用優於複方丹參片大劑量組。
6、對麻醉犬心臟外周阻力及冠脈流量的影響本發明可降低血管總外周阻力，增加心臟冠脈流量，從而使心內膜下供血得到改善。大劑量組增加心臟冠脈流量的作用強於複方丹參片大劑量組，大劑量組降低血管總外周阻力的作用明顯優於複方丹參片大劑量組。
7、對家兔急性心肌梗塞面積的影響本發明可顯著縮小家兔心肌梗塞面積，對急性心肌梗塞具有防治作用，大劑量組對於減少家兔急性心肌梗塞面積的作用強於複方丹參片大劑量組。
具體實施例方式
實施例1 片劑的製備(1)取丹參藥材1200g，淨制，粉碎成粗顆粒，用藥材30倍重量的30％乙醇滲漉提取，收集滲漉液，減壓回收乙醇，靜置、濾過，濾液減壓濃縮至相對密度1.18(55℃)，加乙醇使含醇量達60％，靜置，濾過，減壓回收乙醇並濃縮至相對密度1.14(55℃)，噴霧乾燥，得丹參提取物；(2)取紅花葯材400g，淨制，在攪拌下(120r/min)用水浸漬提取3次，每次用藥材10倍重量的水、浸漬2小時，濾過，合併濾液，減壓濃縮至相對密度1.15(60℃)，加乙醇使含醇量達50％，靜置，濾過，減壓回收乙醇並濃縮至相對密度1.16(55℃)，噴霧乾燥，得紅花提取物；(3)取上述丹參提取物、紅花提取物，加入澱粉50g，用80％乙醇制軟材，制粒，乾燥、整粒，加入15g微粉矽膠和10g的羧甲基澱粉鈉，混勻，壓片，包薄膜衣，即製得本發明片劑。
實施例2 膠囊劑的製備(1)取丹參藥材2600g，淨制，粉碎成粗顆粒，用藥材25倍重量的35％乙醇滲漉提取，收集滲漉液，減壓回收乙醇，離心濾過，濾液減壓濃縮至相對密度1.12(55℃)，加乙醇使含醇量達65％，靜置，濾過，減壓回收乙醇並濃縮至相對密度1.13(55℃)，噴霧乾燥，得丹參提取物；(2)取紅花葯材1200g，淨制，在攪拌下(100r/min)用水浸漬提取4次，每次用藥材6倍重量的水、浸漬10小時，濾過，合併濾液，減壓濃縮至相對密度1.16(60℃)，加乙醇使含醇量達60％，靜置，濾過，減壓回收乙醇並濃縮成稠膏，減壓乾燥，粉碎成細粉，得紅花提取物；(3)取上述丹參提取物、紅花提取物，加入澱粉50g，用85％乙醇制軟材，制粒，乾燥、整粒，加入10g硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊，即製得本發明膠囊劑。
實施例3 片劑的製備(1)取丹參藥材1600g，淨制，粉碎成粗顆粒，用藥材35倍重量的25％乙醇滲漉提取，收集滲漉液，減壓回收乙醇，靜置、濾過，濾液於50℃左右減壓濃縮至相對密度1.15(60℃)，加乙醇使含醇量達65％，靜置，濾過，減壓回收乙醇並濃縮，減壓乾燥，粉碎成細粉，得丹參提取物；(2)取紅花葯材900g，淨制，用藥材21倍重量的水浸漬提取3次，每次7小時，濾過，合併濾液，減壓濃縮至相對密度1.08(65℃)，加乙醇使含醇量達75％，靜置，濾過，濾液於60℃下減壓回收乙醇並濃縮，噴霧乾燥，得紅花提取物；(3)取上述丹參提取物、紅花提取物，加入澱粉50g、乳糖50g，混勻，用80％乙醇制粒，乾燥、整粒，加入15g交聯PVP和8g的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包薄膜衣，即製得本發明片劑。
實施例4 顆粒劑的製備(1)取丹參藥材3000g，淨制，粉碎成粗顆粒，用藥材40倍重量的40％乙醇滲漉提取，收集滲漉液，減壓回收乙醇，靜置、濾過，濾液減壓濃縮至濃縮至相對密度1.13(65℃)，加乙醇使含醇量達60％，靜置，濾過，減壓回收乙醇並濃縮至相對密度1.38(65℃)，減壓乾燥，粉碎成細粉，得丹參提取物；(2)取紅花葯材1200g，淨制，在攪拌下(150r/min)用藥材15倍重量的水浸漬提取3次，每次4小時，濾過，合併濾液，減壓濃縮至相對密度1.18(60℃)，加乙醇使含醇量達85％，靜置，濾過，減壓回收乙醇並濃縮至相對密度1.34(65℃)，減壓乾燥，粉碎，得紅花提取物；(3)取上述丹參提取物、紅花提取物，加入甘露醇130g、可溶性糊精290g、倍他環糊精78g，混勻，用75％的乙醇制粒，乾燥，整粒，包裝，質檢，即得本發明顆粒劑。
實施例5 滴丸劑的製備(1)取丹參藥材750g，淨制，粉碎成粗顆粒，用藥材20倍重量的35％乙醇滲漉提取，收集滲漉液，減壓回收乙醇，靜置、離心濾過，濾液減壓濃縮至濃縮至相對密度1.12(65℃)，加乙醇使含醇量達75％，靜置，濾過，減壓回收乙醇並濃縮成稠膏，減壓乾燥，粉碎，得丹參提取物；(2)取紅花葯材250g，淨制，在攪拌下(100r/min)用水浸漬提取3次，每次用藥材10倍重量的水浸漬5小時，濾過，合併濾液，減壓濃縮至相對密度1.18(60℃)，加乙醇使含醇量達65％，靜置，濾過，減壓回收乙醇並濃縮，噴霧乾燥，得紅花提取物；(3)取上述丹參提取物、紅花提取物，加入PEG6000 500g、PEG4000 400g，混勻，在85℃下加熱熔融，保持溫度85℃滴制，滴管口與液面距離選擇在3-5cm之間，滴速控制在30-70滴/分之間，將藥液滴至二甲基矽油(15-17℃)中，除去冷卻劑，選丸，即製得本發明滴丸劑。
實施例6 軟膠囊劑的製備(1)取丹參藥材1500g、紅花葯材500g，按實施例5步驟(1)、(2)分別製備丹參提取物、紅花提取物；(2)取上述丹參提取物、紅花提取物，混勻，得丹紅提取物；(3)取蜂蠟10g，置350g大豆油中，加熱、攪拌至分散混勻，得混合液A；(4)取丹紅提取物，加入到混合液A中，充分混勻，過膠體磨磨勻，得內容物；(5)取明膠120g、山梨醇10g、甘油36g和水110g，置容器中加熱溶解，濾過，濾液加入泥泊金丙酯3g、薑黃色素1g，充分混勻，抽真空脫氣後，60℃保溫待用，得膠皮液；(6)取上述內容物和膠皮液，用軟膠囊生產設備壓製成型，乾燥，即製得本發明軟膠囊劑。
實施例7 合劑的製備(1)取丹參藥材1400g、紅花葯材600g，按實施例4步驟(1)、(2)分別製備丹參提取物、紅花提取物；(2)取上述丹參提取物、紅花提取物，混勻，得丹紅提取物；(3)取丹紅提取物，用1700ml蒸餾水溶解後，加入異Vc鈉20g、EDTA鈉2克、甜蜜素3g、泥泊金6g，攪拌溶解後，濾過，濾液加水調整體積至2000ml，濾過，灌裝，滅菌，即製得本發明合劑。
實施例8 糖漿劑的製備(1)取丹參藥材1200g、紅花葯材400g，按實施例3步驟(1)、(2)分別製備丹參提取物、紅花提取物；(2)取上述丹參提取物、紅花提取物，混勻，得丹紅提取物；(3)取丹紅提取物，用1600ml蒸餾水溶解後，加入亞硫酸氫鈉30g、EDTA鈉2.3克、蔗糖500g、泥泊金8g，攪拌溶解後，濾過，濾液加水調整體積至2000ml，濾過，灌裝，滅菌，即製得本發明糖漿劑。
權利要求
1.一種治療心腦血管疾病的口服藥物，其特徵在於它是由下述組成和重量配比的原料製成的藥劑丹參12～30、紅花4～12。
2.根據權利要求1所述的治療心腦血管疾病的口服藥物，其特徵在於它是由下述組成和重量配比的原料製成的藥劑丹參14～24、紅花6～9。
3.根據權利要求2所述的治療心腦血管疾病的口服藥物，其特徵在於它是由下述組成和重量配比的原料製成的藥劑丹參21、紅花7。
4.根據權利要求1、2或3所述的治療心腦血管疾病的口服藥物，其特徵在於所述的藥劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、軟膠囊、滴丸、合劑、糖漿劑。
5.如權利要求4所述的治療心腦血管疾病的口服藥物的製備方法，其特徵在於包括以下步驟(1)取丹參藥材，淨制，粉碎成粗顆粒，用藥材10～40倍重量的20％～60％乙醇滲漉提取，收集滲漉液，減壓回收乙醇，靜置、濾過，濾液減壓濃縮至濃縮至相對密度1.05～1.23，加乙醇使含醇量達60％～85％，靜置，濾過，減壓回收乙醇並濃縮，乾燥，得丹參提取物；(2)取紅花葯材，淨制，用藥材6～30倍重量的水浸漬提取1～4次，每次1～12小時，濾過，合併濾液，減壓濃縮至相對密度1.05～1.28，加乙醇使含醇量達50％～85％，靜置，濾過，減壓回收乙醇並濃縮，乾燥，得紅花提取物；(3)取上述丹參提取物、紅花提取物，加入藥用輔料，按藥劑常規工藝製成膠囊劑、片劑、顆粒劑、軟膠囊、滴丸、合劑、糖漿劑，即得。
全文摘要
本發明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物，它是以丹參、紅花兩味中草藥為原料，分別採用低濃度乙醇滲漉法或水浸漬法工藝提取兩味中藥中的水溶性成分，再經配製而成的口服中藥製劑。本發明生產工藝簡單，生產的成藥經藥效學試驗證明，具有減輕腦血管通透性及腦含水量、明顯增加腦血流量、抑制血栓形成、抑制血小板聚集、縮小心肌梗塞面積、降低血管總外周阻力、增加心臟冠脈流量的藥理作用，表明對冠心病、中風等心腦血管疾病有較好的治療作用。
文檔編號A61K9/00GK1679831SQ20051004165
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月25日 優先權日2005年1月25日
發明者趙濤, 陳志成 申請人:鹹陽步長醫藥科技發展有限公司